1、基底細胞樣型乳腺癌基底細胞樣型乳腺癌(Basal-like breast cancer) 預(yù)后更差預(yù)后更差?山東大學(xué)第二醫(yī)院乳腺外科山東大學(xué)第二醫(yī)院乳腺外科余之剛余之剛w分子生物學(xué)技術(shù)與臨床結(jié)合的日趨緊密分子生物學(xué)技術(shù)與臨床結(jié)合的日趨緊密,人們對乳腺癌有了進一步的了解人們對乳腺癌有了進一步的了解w生物學(xué)指標(biāo)的作用愈發(fā)突出：生物學(xué)指標(biāo)的作用愈發(fā)突出： 更詳細地了解腫瘤生物學(xué)行為更詳細地了解腫瘤生物學(xué)行為 幫助判斷預(yù)后幫助判斷預(yù)后 提供治療敏感性指標(biāo)提供治療敏感性指標(biāo)個體化治療的前提個體化治療的前提病例介紹w女，26歲，因左乳包塊3個月就診，行保乳手術(shù)+腋淋巴結(jié)清掃術(shù) 病理：浸潤性導(dǎo)管癌伴鱗狀上皮

2、化生，15 18cm，組織學(xué)分級級，腋窩淋巴結(jié)2/16轉(zhuǎn)移 免疫組化：ER(-)，PR (-)，CerbB2 (-)，CK5 (+)，CK14 (+) 乳腺癌生物學(xué)特性分型乳腺癌生物學(xué)特性分型根據(jù)對乳腺癌基因組測定和臨床資料的回顧性分析根據(jù)對乳腺癌基因組測定和臨床資料的回顧性分析w1. 腔型A-luminal A (ER+ and/or PR+, HER2- ）w2. 腔型B-luminal B (ER+ and/or PR+, HER2+) w3. HER2過表達型- (ER-, PR-, HER2+)w4. 正常乳腺樣型-normal breast-likew5. 基底細胞樣型-basal

3、-like (ER-, PR-, HER2-, CK 5/6+) Nielsen TO,et al.Clin Cancer Res, 2004 ,10(16):5367-5374.應(yīng)用基因芯片檢測乳腺癌的基因應(yīng)用基因芯片檢測乳腺癌的基因表達情況：表達情況：Luminal A Luminal A ，Luminal Luminal B B， HER2 HER2 過度表達，過度表達， Basal-Basal-likelike和正常乳腺組織和正常乳腺組織IHCIHC檢測到的檢測到的“三陰性三陰性”結(jié)果與結(jié)果與Basal-like breast cancerBasal-like breast cance

4、r相一相一致致 (Nielsen, T. O. et al. Clin Cancer Res 2004;10:5367-5374) T T、N N狀態(tài)狀態(tài)/ /基底膜情況基底膜情況/ /管腔變化管腔變化細胞角蛋白表達？細胞角蛋白表達？Sorlie, Therese et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 10869-10874乳腺癌分子病理學(xué)亞型乳腺癌分子病理學(xué)亞型wER陽性乳腺癌至少分為兩型： 腔型A ： 預(yù)后好 腔型B ： 預(yù)后差Her-2(cerbB2)+w基本特征：Her2+、ER-/PR- Basal-like Breast Canc

5、erw基底細胞樣型乳腺癌：占乳腺浸潤性癌15% w基本特征：細胞角蛋白5/6（ cytokeratins, CK5/6）+w臨床上： 表現(xiàn)為 ER-/PR-/CerB2- wBRCA1 攜帶者 ，“三陰性” （ tripple negative， ER-, PR-, HER2- ） 乳腺癌basal-like BC，預(yù)后差，病人大多數(shù)在4年左右死亡w乳腺癌分子分型是以基因芯片技術(shù)為依托w臨床上習(xí)慣以ER、PR、CerbB2、CK5/6免疫組化檢測代替基因芯片技術(shù)來定義Basal-like乳腺癌w敏感性低（76%），但特異性高達100% Nielsen TO,et al.Clin Cancer

6、Res， 2004 ,10(16):5367-5374各亞型乳腺癌比例各亞型乳腺癌比例 免疫組化免疫組化法法wHer2+型 8% wbasal-like 12%wNormal 14% non-basalwluminal-like 66% Conforti R, et al. Ann Oncol. 2007; Epub ahead of print Basal-like乳腺癌臨床病理特征乳腺癌臨床病理特征wBasal-like乳腺癌多見于絕經(jīng)前美國婦女,約占40%，多數(shù) 40 歲w該類型乳腺癌組織學(xué)分級較差,且多數(shù)伴有p53突變,有絲分裂指數(shù)高、核多形性多見w從組織學(xué)上看，大多數(shù)Basal-li

7、ke腫瘤為浸潤性導(dǎo)管癌Carey LA, et al. JAMA. 2006,295(21):2492-502Foulkes, et al.Cancer Res,2004,64(3):830-835w與ER+型比,Basal-like型和HER-2+型腫瘤體積較大wBasal-like型乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較HER-2型的低wBasal-like型內(nèi)臟轉(zhuǎn)移多見，治療效果與預(yù)后都較差Kim MJ, et al. Hum Pathol,2006,37(9):1217-1226Rodriguez-Pinilla SM,Clin Cancer Res. 2006;12(5):1533-9w有報道，91

8、%化生型型乳腺癌為basal-like型wBasal-like型腫瘤病人生存期較短，復(fù)發(fā)率高、無瘤生存率和總生存率都較低w65例化生性乳腺癌The Royal Marsden Hospital, London, UKThe Norwegian Radium Hospital, Montebello, NorwayInstitute of Molecular Pathology and Immunology, University of Porto, Porto PortugalLaboratrio Salomo & Zoppi, So Paulo, Brazil同源性：鱗狀上皮樣，19/65，

9、292%；梭形細胞樣，21/65 ，323% ，其他，7/65 ，107%異源性：骨樣、軟骨樣、脂肪樣w免疫組化方法檢測：ER、PR、HER2、EGFR、CK5/6、 CK14、 p63判定標(biāo)準(zhǔn)： ER-、PR-、HER2-、EGFR+和/或CK5/6+結(jié)結(jié) 果果陽性陰性HER2（2+，3+）263ER164PR461EGFR （2+，3+）3728CK5/6569CK145312p635213結(jié)果w59/65例為basal-like breast cancerw加染另外2種基底膜標(biāo)記物CK14、p63后，又發(fā)現(xiàn)2例basal-like breast cancer，最后確定為61例（938%）

10、結(jié)論w絕大部分化生性乳腺癌（938%）為basal-like breast cancerw化生類型與basal-like breast cancer的診斷無關(guān)wbasal-like breast cancer可能會在接受EGFR抑制劑的治療中得到益處Basal-like型乳腺癌的治療w術(shù)后輔助w新輔助w保乳手術(shù)術(shù)后輔助治療w以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的方案化療能否改變預(yù)后？w大劑量化療、劑量密度化療何者更好？ 病例選擇w282例，組織學(xué)分級級，19932000年在the Royal Marsden Hospital治療的原發(fā)性乳腺癌（化療方案含蒽環(huán)類藥物）wCK5/6、CK14、CK17（免疫組化），三者

11、有一個指標(biāo)為陽性basal-like breast cancer：共49例（174%）w配對原則： 年齡（差別在10歲以內(nèi)）、淋巴結(jié)狀態(tài)（陰性、14個+、5個+）、組織學(xué)分級為級 符合上述兩個條件的病人，然后參考病人確診的日期，時間最接近的即為配對對象結(jié)論w與對照組相比， basal-like breast cancer即使接受了含蒽環(huán)類藥物的化療方案，其無病生存率和總生存率也較低w對此類病人進行充分、深入地研究，開發(fā)出新的治療方案是必要的The WSG AM-01 trial （the West German Study Group） w236例高危乳腺癌病人（淋巴結(jié)+9個）wHDCT組：

12、2 cycles EC（90:600mg/m2） 在自體外周血干細胞移植支持下，EC + thiotepa （90:3000:400mg/m2）wDDCT組： 2 cycles EC（90:600mg/m2） 在GFS支持下， 4 cycles CMF（600:40:600mg/m2），2周為一個周期Luminal A: 27%Luminal B: 12%HER-2: 21%basal-like: 13%MMN（multiple marker negative）: 27%結(jié) 論 HER-2和basal-like亞型接受大劑量化療（HDCT）后的生存率明顯優(yōu)于接受劑量密度化療（DDCT）者新輔助

13、治療 含蒽環(huán)類和紫杉類藥物的新輔助化療能否起到人們所期盼的作用嗎？研究方案w70例病人，先進行空芯針活檢，接受2個周期TAC方案（T：75mg/m2 ，A：50mg/m2 ，C：500mg/m2 ， 3周方案）新輔助化療w2個周期后評價療效，若腫瘤縮小50%以上，則繼續(xù)進行46個周期TAC方案；否則，換用NX方案w可評價病例50例結(jié)果w8例病人（16%）達到PCRwER-更容易達到PCR（ER- 12%，ER+ 4%，P=0013）各分子亞型達到PCR的比率normal likebasal likeERB2+ luminalPCR010%45.5%9.1%結(jié)論 乳腺癌分子亞型的建立，可以幫助判

14、斷病人的預(yù)后，預(yù)測相關(guān)治療策略的可行性ERB+可能在接受TAC方案新輔助化療中更容易達到PCR，但這一結(jié)果并沒有在basal-like中得到證實研究方案w107例接受AC-P方案的新輔助化療（A:60mg/m2，C：600mg/m2，P：175mg/m2）w資料來自the University of North Carolina, Linegerger Comprehensive Cancer Center Neoadjuvant Database, 1998.6-2003.10 結(jié)論wHER2+和basal-like亞型乳腺癌比其他分子亞型的乳腺癌更容易從含蒽環(huán)類和紫杉類的新輔助化療中得到益

15、處w無論分子分型如何，能夠從新輔助化療中達到PCR的病人都會有較好的預(yù)后w未達到PCR的HER2+和basal-like亞型的病人預(yù)后依然非常差，可能與殘存腫瘤的惡性程度更高有關(guān)wbasal-like和HER2+亞型與luminal型比較 DDFS (distant disease-free survival)差 (P = 0.04) OS (overall survival) 差 (P = 0.02) wbasal-like和HER-2+兩亞型預(yù)后差的原因可能與化療后腫瘤未達到pCR，殘留病灶的復(fù)發(fā)有關(guān) (P = 0.003)Carey LA, Clin Cancer Res.2007 Ap

16、r 15;13(8):2329-34Basal-like型與CerbB2+型在許多臨床病理方面有相似之處w由于近幾年針對CerbB2分子靶向治療藥物Herceptin的問世，大大降低了CerbB2+型病人的死亡風(fēng)險w對于Basal-like型來說，由于內(nèi)分泌治療與分子靶向治療都不適合，相對來說還是預(yù)后最差的一類乳腺癌w有必要探索新的治療方法w由于Basal-like乳腺癌伴有HER1表達率（表皮生長因子受體EGFR）高達50%70%w是否可以從抗EGFR藥物治療中獲益，值得進一步研究Reis-Filho JS,Histopathology,2006,49(1):10-21. 保乳手術(shù)basal

17、-like型乳腺癌進行保乳手術(shù)是否安全？Basal-like型乳腺癌與保乳手術(shù)型乳腺癌與保乳手術(shù) Bruce G. Haffty , Qifeng Yang, Michael Reiss, Thomas Kearney, Susan A Higgins, Willam Hait2, Deborah Toppmeyer Department of Radiation Oncology, Medical Oncology, Surgery , Department of Radiation Oncology, Medical Oncology, Surgery , Robert Wood John

18、son Medical School-UMDNJ, 195 Little Albany Robert Wood Johnson Medical School-UMDNJ, 195 Little Albany St., New Brunswick, NJ 08901; St., New Brunswick, NJ 08901; Department of Therapeutic Radiology, Yale University School of Department of Therapeutic Radiology, Yale University School of MedicineMe

19、dicinew19802003年，442例接受保乳手術(shù)的乳腺癌病人w手術(shù)結(jié)束后接受放射治療w中位隨訪時間：7年結(jié)論w“三陰性三陰性”乳腺癌具有較高的遠處轉(zhuǎn)移率、淋乳腺癌具有較高的遠處轉(zhuǎn)移率、淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率以及較低的無病生存率巴結(jié)復(fù)發(fā)率以及較低的無病生存率w“三陰性三陰性”乳腺癌病人進行保乳手術(shù)未發(fā)現(xiàn)更乳腺癌病人進行保乳手術(shù)未發(fā)現(xiàn)更高的局部復(fù)發(fā)率高的局部復(fù)發(fā)率w“三陰性三陰性”乳腺癌通常情況下會伴有乳腺癌通常情況下會伴有 BRCA1 BRCA1 基因突變，基因突變，BRCA2BRCA2基因突變并不常見基因突變并不常見東方人群的資料w1993.11998.12，776例乳腺癌病人w平均年齡：47.4

20、歲（2488）w根據(jù)檢查結(jié)果分為5組：1、basal-like2、HR expressing3、Her2/neu over expressing4、HR and Her2/neu over expressing5、null subtypes negative for all markers例數(shù)（%）basal-like114（14.7%）HR expressing345（44.5%）Her2/neu over expressing133（17.1%）HR and Her2/neu over expressing61（7.8%）null123（15.9%）w在Basal-like乳腺癌中 浸潤性

21、癌占浸潤性癌占86%86%（98/11498/114） 高級別組織類型占絕大多數(shù)：高級別組織類型占絕大多數(shù)：級為級為0 0，級為級為19.3% 19.3% （22/11422/114），），級為級為80.7%80.7%（92/11492/114） 化生性癌占絕大多數(shù)化生性癌占絕大多數(shù)75%75%（6/86/8）wBasal-like型和Her2/neu過度表達型乳腺癌的腫瘤體積均大于HR（+）型 3.6 vs 2.8 p=0.0013.6 vs 2.8 p=0.001 3.3 vs 2.8 p=0.036 3.3 vs 2.8 p=0.036w遠處轉(zhuǎn)移率： Her2/neuHer2/neu過度

22、表達型（過度表達型（33.8% 33.8% ）明顯高于）明顯高于Basal-likeBasal-like型（型（12.3%12.3%）結(jié)結(jié) 論論wBasal-like乳腺癌會出現(xiàn)高級別的組織學(xué)分級wBasal-like乳腺癌與其它類型相比較，沒有表現(xiàn)出生存率上的差異（ Her2/neu過度表達型除外）wHer2/neu過度表達型依然是預(yù)后最差的乳腺癌Basal-likeCerbB2+ER+/PR+P值年齡 50歲 1410110.05 50歲112426腫瘤大小 3cm1624140.05 3cm91023組織學(xué)分級 、1128310.01 1466淋巴結(jié) （+）1023250.05 （-）1

23、51112轉(zhuǎn)移部位 內(nèi)臟10153 0.05 軟組織與骨15611我們的臨床病理資料w2006年9月2007年4月，可評價乳腺癌96例（其中晚期病例21例）wBasal-like乳腺癌占15.7% CerbB2+型 18.6%， ER+型 44.7% wBasal-like乳腺癌病人年齡相對較大 50歲的病人 56.0% CerbB2+型 29.4% ER+型 35.1% （P 0.05）w與ER+型比， Basal-like與CerbB2+型乳腺癌體積相對較大w乳腺癌組織學(xué)分級（級比例）級比例） Basal-like 56.0% CerbB2+ 17.6% ER+ 16.2%w腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面差別 CerbB2+ 64.7%、 ER+ 64.9%， Basal-like 40.0%wBasal-like型和CerbB2+型內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率較高，ER+型多為局部淋巴