1、    倍他樂克在兒科心臟病中的應用        摘要：本文介紹了-受體阻滯劑倍他樂克在心臟病中的臨床應用，著重介紹了其臨床作用機制、適應征、劑量、用法及不良反應等?？偨Y了其對充血性心力衰竭（CHF）的臨床作用中所取得可喜的成績，尤其是明顯改善了CHF的心功能、存活率和生命質量，并能夠預防和治療左室在心衰之前的心肌細胞重構，減輕心肌重量，使心臟幾何形狀趨向正常，給心衰病人帶來了希望。關鍵詞：倍他樂克；充血性心力衰竭；心律失常中分類號：R972+.4;R725.4文獻標識碼：

2、A文章編號：1004-3934（2000）04-0224-03 Betaloc Therapy in Heart Disease in ChildrenXIA Li-qin,JIN Zhong-he(Department of Pediatrics,Second Teaching Hospital of West China University of Medical Sciences,Sichuan Chengdu610041）LIU Jin-hui（The Central Hospital of Gezhouba Combine,Hubei Yichang443002)倍他樂克系高度親脂性

3、受體阻滯劑，經過十幾年多方面嚴格對照研究，在國際范圍內肯定了其對心律失常的療效。因其對心肌有負性肌力作用，長期以來在CHF的治療中被視為禁忌。但心力衰竭長期交感神經興奮并有較差的預后，以及-受體阻滯劑具有改變循環中去甲腎上腺素和神經激素作用，為倍他樂克的應用提供了基礎。近年在國外14個國家的近4 000例病人的最新大樣本的倍他樂克治療心力衰竭的隨機干預臨床試驗（The Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Heart Failure;MERIT-HF）及倍索洛爾治療心功能不全的臨床研究（The Cardial Insufficien

4、cy Bisoprolol Study;CIBIS）提供的證據顯示，倍他樂克用于CHF的治療，可明顯的降低死亡率，提高存活率，改善生活質量1-5。這些結果都強調了倍他樂克在CHF治療中有效的作用，患者對其有較好的耐受性，副作用少，但在兒科應用還甚少6。下面對其作一綜述。1倍他樂克在治療心臟病中的作用機制慢性心力衰竭病人猝死可能為心臟及非心臟原因所致1，2。倍他樂克為親脂性受體阻滯劑，可以透過血腦屏障進入腦內發揮作用，阻斷因腦內活動引起室顫激發因子之間聯系，具抗室顫作用，從而降低心臟病猝死發生率1。目前認為倍他樂克在心臟病治療中作用機制還有以下幾方面。1.1抑制過高的交感神經系統（SNS）活性，

5、降低血漿兒茶酚胺（CA）濃度7，8：CHF時代償性交感神經激活，使患兒血漿去甲腎上腺素（NE）增高，并高于正常23倍。過高的CA可促使心肌細胞膜慢鈣通道開放，Ca2+內流增加，心肌細胞內Ca2+超負荷，鈣依賴的三磷酸腺苷（ATP）酶過度反應，能量貯存耗竭，線粒體損傷。大量CA還可使心肌微血管痙攣，導致心肌細胞缺血壞死。Santostasi等8用倍他樂克治療CHF一月后，血漿去甲腎上腺素水平下降了27.57±18.03%（p0.05)，臨床癥狀改善，結果提示倍他樂克通過直接抑制交感神經，降低血清NE濃度，表明倍他樂克可對抗上述病理生理變化，使心肌細胞免受損傷。1.2抑制腎素-血管緊張素

6、系統（RAS）2，8：CHF時心臟收縮力下降，心排出量降低，SNS興奮，血漿CA水平高以及腎血流灌注減少，均可興奮腎小球旁裝置的1受體，引起腎素釋放，激活RAS，通過血管緊張素（Ang）引起外周血管阻力增加，引起水鈉潴留。SNS與RAS相互作用，可加重心臟損害。受體阻滯劑可直接或間接抑制RAS擴張周圍血管，減輕水鈉潴留，降低心臟前后負荷，減少Ang對心臟的損害，有利于心衰的糾正和逆轉。1.3使-受體密度上調（upregulating -receptor density）7，9，10：CHF時高CA水平伴隨著1受體密度下調，增加了心肌膠質抑制劑（GI），該物質可抑制腺苷酸環化酶的活性，降低心肌對

7、CA的敏感性。-受體阻滯劑倍他樂克能夠使1受體密度上調，而降低GI濃度，導致心肌對CA敏感性升高，提高心臟功能，使射血分數升高。1.4保護心肌、降低心肌耗氧量7，11：CHF時心率增快是心肌耗氧量增加的主要原因，倍他樂克可減慢心率，使舒張期相對延長，降低射血阻力，減輕心臟后負荷，從而降低心肌耗氧量，節約能量。1.5抗心律失常作用10，12，13：倍他樂克抗心律失常作用可通過：（1）阻滯-受體，防止過高水平CA對心肌纖維0相上升速率傳導加快及有效不應期縮短，所產生的觸發電活動和折返現象；（2）減輕心肌細胞缺血壞死，有利于其他抗心律失常藥物發揮作用；（3）提高室顫閾值；（4）降低竇房結律性，延長房

8、室結不應期，抑制房室結傳導能力。1.6預防和治療左室在心衰之前的心肌細胞重構4，14：特發性擴張型心肌病慢性心力衰竭時心臟重量增加及幾何形狀出現改變，而倍他樂克可減輕心臟重量，使心臟幾何形狀趨向正常1，15。Marijianocowski等14報道，定量檢查19例原發性擴張型心肌病移植及尸檢的心臟，發現其總的膠原纖維和型/型膠原纖維比值明顯增高。電子顯微鏡顯示膠原纖維在肌內膜彌漫性增加，在肌束膜顯示不均勻的增加。型與心肌硬度有關，型與心肌彈性有關。心肌內的這些變化，使心肌硬度增加，順應性降低14。倍他樂克可通過減慢心率，使舒張期相對延長，改善心臟的順應性，預防和逆轉心臟肥厚，心臟擴大，減輕心臟

9、重量。此外，倍他樂克還可減低血管內皮細胞切變變力；減少低密度脂蛋白在血管壁沉積，預防動脈粥樣硬化，減少血栓形成7。2倍他樂克治療CHF的臨床應用及血流動力學改變1，6，11，16倍他樂克是一種無內在擬交感神經活性的選擇性1受體阻滯劑。自1975年Waagxtin首次報道采用倍他樂克，對于非缺血性心力衰竭，可產生有益的血液動力學和臨床效應以來，國外眾多學者實驗和臨床研究已證實其在慢性心衰中的治療作用。Shaddy6用倍他樂克治療兒童嚴重心力衰竭6月至1年，結果表明倍他樂克可以明顯提高左室射血分數（從19.8%±11%升高達40.8%±21%）和改善臨床癥狀。Fowler16報

10、道倍他樂克可改善心力衰竭的疾病進展，提高生命質量，減少住院的心臟移植的人數，改善癥狀。MERIT-HF對CHF病人在常規抗心衰治療基礎上加用倍他樂克進行隨機干預臨床試驗證明可以減少CHF死亡率34%1，2，4，5。2.1用藥適應癥1，2，4，5：（1）原發性心肌?。òǚ屎裥?、擴張型），各種慢性心力衰竭等在常規強心、利尿、擴張血管治療的基礎上心衰無改善者。（2）血漿CA濃度較高的慢性心衰患者。（3）慢性心衰、心率較快、收縮壓在正常低限以上者。2.2劑量與療程：不同患者對倍他樂克的耐受量存在個體差異和不同敏感性，為了保證治療的安全和有效，采取適當的劑量和個體化調整是最重要的。臨床上在常規強心、利

11、尿、擴血管治療基礎上待心衰基本控制后（12周）復查心電、胸片，加用倍他樂克，從小劑量開始，逐步遞增至最大耐受量，按MERIT-HF1，2，4成人用藥劑量為開始劑量每天12.5mg或25mg，共2周，逐漸加大至50mg/d共2周，以后100mg/d再2周，最后增至200mg/d。兒童劑量參照成人用法，結合我們治療經驗推薦為初始劑量0.20.5mg/(kg。d），分2次服，每57天遞增1次，4周內達最大耐受量2mg/(kg。d），療程26月或更長。2.3血流動力學改變和臨床效應1，2，4-6，17，18：靜脈用倍他樂克后其急性作用迅速產生，而在長期口服治療時，則出現具有特征性的按序發生的血流動力學

12、和臨床變化，一般認為需用藥2個月以上才出現心功能和運動耐量改善。Waagstein等17提出了擴張型心肌病患者倍他樂克治療后臨床出現的順序變化：（1）急性期：血壓和心率下降，不伴有射血分數，左心室舒張，容量和充盈壓的變化。（2）24W：第3心音減弱，心尖心動快速充盈波下降，運動后呼吸困難緩解。（3）3個月：心臟射血分數及用有創性方法檢測到的血流動力學指標的改善。（4）612月：心臟射血分數得以最大地改善和運動耐量的改善。近期Kuking等18研究了倍他樂克治療慢性心衰的血液動力學效應：即刻（用藥2小時）無明顯變化，長期治療其臨床及血液動力學參數均改善。3倍他樂克在心律失常中的應用3.1用藥適應

13、征10，13：倍他樂克為類抗心律失常藥，適于治療與交感神經興奮有關的各種心律失常。（1）甲亢及-受體功能亢進等引起的竇性心動過速；（2）室上性心律失常：包括心房顫動、撲動及陣發性室上性心動過速；（3）室性心律失常：治療經驗不多，可能對缺血性心臟病和由運動、情緒變動所引發的室性心律失常效果良好。3.2劑量與療程12，13：倍他樂克對1受體選擇是普萘洛爾的1020倍，口服每日1.55mg/kg，分23次。靜注成人每次215mg，平均9.5mg，兒童每次0.050.1mg/kg，稀釋后緩注，510分鐘后可重復用藥，總量1.5mg/kg。療程取決于原發病能否根治及早搏癥狀，體征有無緩解。4倍他樂克在應

14、用中的不良反應13，19，204.1負性肌力作用：心力衰竭早期，主要靠交感神經活動以維持心輸出量，因此在左心室功能不足時，須首先用洋地黃及利尿藥、擴血管藥減輕呼吸困難后才可加用小劑量倍他樂克，否則其負性肌力作用可加重心衰。4.2誘發哮喘：倍他樂克1選擇是相對的，即當濃度增加到10-6M左右時，可產生顯著的2受體阻滯作用19。劑量大時，或在個別敏感病人，選擇性隨之降低，故仍有誘發哮喘的可能。正在發作和近期發作的哮喘病人禁用。4.3心動過緩：Amsterdam等13用倍他樂克治療室上速后，患者心室率減慢2660次/分。低血壓發生較常見，但易于處理，恢復快，也可發生房室傳導阻滯，尤其與其它抗心律失常

15、藥物聯用（如丙吡胺）20。4.4停藥反應：長期應用-受體阻滯劑可增加受體數量，驟然停藥，效應升高。因此，心衰患者長期服用，必須逐漸減量，否則可加重心衰。減藥過程以2周適宜，在1周內全部停藥者，常不能避免停藥反應21。4.5其它：如雷諾氏現象、抑郁癥、干眼癥及腹瀉、腹脹等表現也可發生。5在CHF應用中注意事項5.1臨床上應選好適應癥，低心排出量綜合征，急性左心衰和緩慢心率型CHF不宜選用。5.2遵循劑量調整原則：宜從小劑量開始，密切觀察心率、血壓、心衰癥狀，無創性心功能監測，若心衰加重或有心動過緩立即停用，反之，逐步遞增至最大耐受量，療程中定期隨訪。5.3停藥時宜逐步遞減以防反跳。近年有人比較倍

16、他樂克與第三代受體阻滯劑在慢性心衰應用中的療效，認為二者無顯著差異22。堅持長期倍他樂克治療可防止心力衰竭的進一步惡化，達到改善患兒的血流動力學、運動耐量、生活質量、減少心臟移植率，預后大可改觀。夏禮勤（華西醫科大學附二院兒科，四川成都610041）劉金輝（葛洲壩集團中心醫院，湖北宜昌443002）金仲和（華西醫科大學附二院兒科，四川成都610041） 參 考 文 獻 1MERIT-HF Study Group.Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure:Metoprolol CR/XL Randomised Intervention

17、 Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF)J.Lancet,1999,353:2001-20072The International Steering Committee.Rational design and organization of Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trail in Heart Failure(MERIT-HF)J.Am J Cardiol,1997,80(9B):54J-58J3CIBIS Investigators and Committee.The cardiac

18、insufficiency bisoprololstudy (CIBIS )J.Lancet,1999,353:9-134Goldstein S.Clinical studies on beta blockers and heart failure preceding the MERIT-HF Trial,Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Heart FailureJ.Am J Cardiol,1997,80:50J-53J5Di-Lenarda A,De-Maria R,Gavazzi A,et al.Long-term su

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