1、姜黃素衍生物與抗腫瘤活性關系研究1 研究工作對浙江經濟、社會和科技發展的意義1.1 項目研究意義 腫瘤已經成為危害人類身體健康的首敵，全世界對其治療均極為關注，目前臨床常用化學藥物治療，但化學藥有很大的副作用，特別在癌癥治療方面。中藥因其特殊優勢越來越受到關注，利用傳統中藥尋找、研究、開發抗腫瘤中藥有重大的經濟和社會效益。由于腫瘤是一種慢性病變，服藥期長，以中藥的有效成分為基礎，利用科學先進的實驗方法，研究和開發作用機理明確、療效穩定，劑量小，毒性低而適合長期服用的藥物。已經成為醫藥工作者的緊迫任務。姜黃素(curcumin,CUR)是姜黃中的主要活性成分，眾多細胞實驗和動物實驗表明了姜黃素的

2、抑瘤活性，其抗癌譜較廣，不良反應小，很早以前就被世界各國關注。但姜黃素因其口 服吸收、水溶性、穩定性等差和生物半衰期短等問題，至今尚未有臨床應用，為解決這些問題，目前研究者主要從藥劑學角度，如提高溶解度，增加穩定性等，來探討和解決存在問題。 本項目擬從中藥化學和藥物化學角度著手，通過分離姜黃素的兩個天然衍生物和對姜黃素結構進行修飾，得到姜黃素的多個衍生物，分別進行藥效學觀察比較，來尋找結構上更適配、生物利用度更高的化合物。在姜黃中，有姜黃素的二個天然衍生物，一脫甲氧基、二脫甲氧基姜黃素，已發現有多方面優于姜黃素，如抑制血管生成和內皮細胞增殖方面作用強于姜黃素1；可取代姜黃素抗腫瘤作用，它的結構

3、經水解修飾后衍生物，抑制大腸癌細胞株SW480，作用明顯強于姜黃素，通過臨床前應用基礎研究，有望成為腫瘤治療中的一線用藥，可產生不小的社會效益、經濟效益，市場前景廣闊。1.2與浙江省科技、經濟和社會可持續發展的關聯點 我省是醫藥大省，藥材的種植和藥品的生產是我省致富的一個支點，本課題的完成，能為發展我省醫藥產業做出貢獻。2 本項目研究目標及與申請者研究工作長期目標的關系2.1研究目標 本項目依據姜黃素有抗腫瘤活性，從藥物化學角度出發，探明以姜黃素為母核的這類天然物和經結構修飾后的衍生物的抗腫瘤活性和它們間的作用強弱，論證它們的構效關系，以確定療效最佳結構化合物。為研究新的姜黃素類抗腫瘤藥物提供

4、信息。 初步掌握藥代動力學中多項參數，為臨床用藥劑量、維持血藥濃度等提供參考數據。初步了解各衍生物的急性毒性；探明對光、熱等穩定性能。綜合評價各姜黃素衍生物的藥用價值，為開發療效確切、機理明確，毒性低、劑量小、便于長期服用的新型姜黃素類抗腫瘤藥物奠定基礎。在國內外刊物上發表論文46篇。2.2與申請者研究工作長期目標的關系 *申請者在浙江中醫藥大學工作的20多年中，主要從事中藥化學、中藥制劑、中藥藥理、毒理學方面研究，同時參與生物化學、免疫學、細胞生物學等多項科研工作。主要參與負責有獼猴桃根多糖部位的藥理與臨床研究課題中“消星障滴眼液”和姜黃醇提取物調脂作用的研究兩項二類新藥開發研究。在后一項已

5、轉讓，獲轉讓金260萬的課題中，作為第二負責人，主要負責姜黃醇提取物調脂二類新藥藥學方面的研究，包括姜黃醇提物提取工藝的研究、提取物的成分分析、穩定性試驗、鑒別方法與含量測定方法的研究及降血脂藥效學的觀察。申請者2005年完成的的浙江省自然科學基金項目（202015）課題解析姜黃色素不同結構化合物與調血脂的關系，主要做了（1）姜黃醇提物中姜黃素天然衍生物等成分的分離；（2）制備了姜黃素甲氧基醚解、酚羥基酯化的衍生物。分別觀察了各衍生物對不同條件促VSMC增殖的干預作用和膜LDL-R表達；對食餌性高脂大、小鼠血清TC、TG、HDL-C和MDA，肝臟TC和TG水平，肝素化后血漿PHLA、LPL、H

6、L活性等指標影響。本申請項目在申請者長期從事中藥開發研究，尤其是對姜黃的藥用價值研究，姜黃素衍生物藥效學研究基礎上的一個延伸。3 項目研究內容，研究方案和進度安排（包括有關方法、技術路線、實驗手段、關鍵技術等說明，年度研究計劃）3.1與研究內容相關的理論依據 因為藥物同機體的效應部位相互作用，引發生物活性，是藥物分子與受體大分子的物化性質和化學結構間相互適配和作用的結果。藥物分子結構的改變（甚至微小的變化），會引起活性強度的變化(即量變)，也可能改變活性的類型（即質變）2。 姜黃素、一脫甲氧基和二脫甲氧基姜黃素，三個天然的同系物，其結構為： R1 R2 姜黃素 OCH3 OCH3 一脫甲氧基姜

7、黃素 OCH3 H二脫甲氧基姜黃素 H H 剖析上面的結構，可見（1）姜黃素同系物均有二個如肉桂醛的苯丙烯酰基骨架和-雙酮及其烯醇式結構，別差只在苯丙烯酰基的苯環上所取代的基團中的-OCH3；（2）姜黃素又可看作是二分子阿魏酸的阿魏酰基（3-甲氧基-4羥基苯丙烯酰基）縮合物。若姜黃素的苯丙烯酰基確為有效的基本骨架，則苯環上所取代的基團與療效就會有密切關聯。根據姜黃素、一脫甲氧基姜黃素和二脫甲氧基姜黃素在一些抗炎、抗腫瘤、抗氧化、降血脂等藥效學研究中，觀察到它們的療效有差異，結果證實-雙酮或烯醇式結構不是主要的，作用與苯丙烯酰基的取代基有關。一些合成的姜黃素衍生物之間的不同點也在苯環上。根據構效

8、關系理論，一般認為羥基對生物活性的影響較大，酚羥基被醚化或酯化會使活性降低。如酪氨酸蛋白激酶的抑制劑芐叉丙二腈類化合物的抑制活性與苯環上的酚羥基數目密切相關，兩個或多個酚羥基比只有1個或無酚羥基的化合物活性強數十倍至數百倍，當酚羥基被甲醚化，活性降低2。3.2具體研究內容 根據以上藥物化學基本原理和實際情況，研究內容的重點為姜黃素二個天然衍生物的提取與分離、姜黃素母核的結構修飾、姜黃素衍生物的藥效學、藥代動力學、毒理學和其他藥學六個方面的研究。姜黃素天然衍生物的提取、分離 一脫甲氧基姜黃素和二脫甲氧基姜黃素，與姜黃素在姜黃中共存，可從姜黃中提取、分離獲得。姜黃素的結構修飾 姜黃素苯環上取代基團

9、的不同修飾產物（主要為：方法1，去甲醚基中CH3基團，使其含四個酚羥基；方法2，酚羥基酯化，使其含二個甲醚基和二個酯化基團或二個酚羥基和二個酯化基團）姜黃素衍生物的藥效學觀察。主要觀察誘導腫瘤細胞凋亡；抑制腫瘤細胞的生長和增殖；逆轉腫瘤多藥耐藥性等方面作用比較；姜黃素衍生物的藥代動力學。根據藥效學結果，對有明顯療效的衍生物作口服后的吸收速率、分布情況、排泄速率等。毒理學試驗根據藥效學結果，對有明顯療效的衍生物做急性毒性或最大耐受量試驗。其他藥學方面的研究。如穩定性等。3.3技術路線 .化學部分姜黃 姜黃色素粗提物一脫和二脫甲氧基姜黃素兩個天然衍生物分離到95%以上純度的姜黃素姜黃素母核官能團修

10、飾后衍生物結構鑒定與含量測定藥理學與其他 姜黃素天然和結構修飾衍生物藥效學、作用機理研究藥代動力學、穩定性和急毒研究綜合評價結題 3.4研究方法 姜黃色素的提取 取四川省產姜黃，適當粉碎后，用乙醇提取，回收乙醇，殘留物用石油醚脫脂。得姜黃色素粗提物。 姜黃色素粗提物的分離 姜黃色素粗提物，用丙酮溶解，加100200目硅膠H攪拌后揮干，置已用硅膠H 100120目濕法裝柱的柱上端，氯仿:乙醇（100:0）（100:5）梯度洗脫，分別收集姜黃素、一脫甲氧基姜黃素和二脫甲氧基姜黃素三個已知物，回收溶劑，減壓真空干燥。 含量測定：樣品置五氧化二磷干燥器中，恒重后，精確稱取樣品，以中國藥品生物制品鑒定所

11、提供的姜黃素對照品。高效液相（HPLC）測定姜黃素、一脫甲氧基姜黃素和二脫甲氧基姜黃素的含量1.： 條件為 色譜柱：YWG-C18(10m 4150mm)；流動相：四氫呋喃:水:冰醋酸=36:58:6；檢測波長：254nm；流速：1.5ml/min.；柱溫：25。進樣量：5g/5l。測定峰面積，計算樣品含量。要求姜黃素、一脫甲氧基姜黃素和二脫甲氧基姜黃素的含量分別在95%、90%、90%以上，如達不到要求再用色譜法精制。 苯環取代基團的修飾取分離到純度大于98%的姜黃素：（1）用溶解于吡啶，加鹽酸，以三氯化鋁為催化劑，加熱回流后，制成四酚羥基化合物，柱色譜分離得到姜黃素母核的水解產物，（2）酚

12、羥基用丁二酸酐酯化，制成含二個甲醚基和二個酯化基團或二個酚羥基和二個酯化基團的姜黃素衍生物。用硅膠色譜柱分離制備所得的產物，用不顯色和加硼酸顯色后測定最大吸收波長，用薄層色譜法或HPLC檢測極性變化，分析衍生物的結構，同時測定純度和含量（本項工作已有基礎）；修飾后物質的鑒定理化性質鑒定，姜黃素最大吸收波長為426nm，衍生物應在此附近。姜黃素母核有-二酮基，可與硼酸在無水酸性條件下顯色，最大吸收波長為527nm，衍生物也應在此附近；極性較姜黃素應明顯增大。必要時用波譜法進行結構鑒定。3.5 藥效學觀察與作用機理分析部分：誘導腫瘤細胞凋亡以人胃癌、肝癌、白血病細胞或小鼠黑色素瘤等為研究對象，加入

13、不同藥物后培養一定時間，通過用（1）生物化學法測定DNA核小體的梯度片斷；（2）用形態學檢測方法觀察細胞大小、形態、細胞器、凋亡小體及核染色質結構等。使用臺盼藍、碘化丙啶(P1)、雙苯胼瞇唑(Ho)等染色試驗，并可通過流式細胞儀，將PI和Ho染色分開，從而定性和定量分析凋亡細胞和壞死細胞；（3）ELISA方法，先將抗組蛋白抗體包被 加入待檢上清液 加入酶交聯標記的抗DNA抗體加入過氧化物酶的底物如二氨基聯苯(DAB) 在酶標分析儀上405nm測定吸光度。與對照相比較可定量分析凋亡細胞。 抑制腫瘤細胞的生長和增殖觀察對培養大腸癌、胃癌、肝癌、白血病細胞或小鼠黑色素瘤等增殖的抑制率： 培養腫瘤細胞

14、分別加入不同待測樣品，繼續培養24小時，用MTT法測定細胞增殖率。 抑制血管生成 通過測定不同待測樣品對培養平滑肌細胞、內皮細胞生長的抑制率，了解對血管生成抑制作用。 逆轉腫瘤多藥耐藥性選用KB、KB200、K562/A02、K562/VIN等耐藥細胞株，采用長春新堿或阿霉素等單獨用藥及與不同待測樣品合用的方法，用MTT法檢測腫瘤細胞的多藥耐藥性的逆轉率，同時用免疫組化方法測定腫瘤細胞表面P-gP表達率，比較他們的增敏作用。 小鼠S180肉瘤或艾氏實體瘤的抑瘤率小鼠荷S180肉瘤或艾氏實體瘤后，以50mg/kg300mg/kg給藥，觀察各不同待測樣品對小鼠S180肉瘤、艾氏實體瘤的抑瘤率。對基

15、因表達和相關酶活性影響 對療效確切的衍生物，通過測定c-fos，c-Jun和c-myc等原癌基因mRNA的表達, 抑制AP-1，NF-KappaB的活性和磷酸化激酶、蛋白酪氨酸激酶、Ca2+磷脂依賴的蛋白激酶C、肌酸磷酸激酶等與腫瘤細胞生長、增殖相關的多種蛋白激酶的活性，分析作用機理。 .藥代動力學研究 對療效確切的衍生物，測定姜黃素衍生物的口服吸收速率、主要臟器的分布、代謝的途徑和生物半衰期。擬通過將組織和大便用勻漿器勻漿后，用乙酸乙酯萃取，小便和血直接萃取。因衍生物在乙酸乙酯中溶解度很大，在水中小，容易被完全轉移，或先用石油醚脫脂，衍生物在石油醚中溶解度很小，損失很少，然后再在樣品中用乙酸

16、乙酯萃取。用HPLC測定，以四氫呋喃:水（60:40）為流動相，在254nm測定吸收峰。其他藥學方面研究.1穩定性試驗 對姜黃素的二個天然衍生物和結構修飾衍生物，用一定亮度的光照，觀察對光的穩定性；在一定溫度和濕度下放置，觀察對熱的穩定性。.2 研究姜黃素的二個天然衍生物和結構修飾衍生物，在水中的溶解度和增加溶解度、提高口服利用度的方法，如用糊精的包合等制備工藝。.3毒性試驗主要觀察姜黃素的二個天然衍生物和結構修飾衍生物對小鼠的急性毒性或最大耐受量。3.6關鍵技術問題 藥物的純度 為了要確切、真實地觀察到各項指標，藥物的純度非常重要，以避免其他物質的存在而造成的假象。同時兼顧到分離、純化的難度

17、及得率，純度定為大于90%。 姜黃素母核的結構修飾物的制備方法。藥代動力學研究，主要解決姜黃素衍生物口服后如何檢測血液、組織、排泄物中的含量。如用HPLC測定，要研究出一種確切有效的提取方法和定量測定方法。綜合分析以上結果，明確（1）姜黃素、一脫甲氧基和二脫甲氧基姜黃素在抗腫瘤方面的活性差異。（2.）苯丙烯酰基上不同取代基與抗腫瘤活性的關系。3.7年度研究計劃 2007.12007.12完成姜黃藥材、提取分離需用的試劑和材料的采購；制備總姜黃素醇提物；柱色譜分離姜黃色素；姜黃素取代基的修飾與結構鑒定；各成分誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞的生長和增殖、抑制血管生成實驗研究。2008.12008.

18、12繼續用柱色譜分離姜黃色素，完成各成分對逆轉腫瘤多藥耐藥性、小鼠S180肉瘤或艾氏實體瘤的抑瘤率等細胞與動物實驗。探明各成分對抗腫瘤各環節的藥效和作用機理。探索藥代動力學的測定方法，作用機理。2009.12009.12在前面藥效學實驗基礎上，選擇有明顯生物活性的衍生物，完成藥代動力學和毒理學實驗，穩定性試驗，經綜合評定，分析結果。完成實驗掃尾工作、整理資料、結題。4項目創新之處4.1國內外研究現狀及分析 姜黃素是一種酚性色素，具有廣泛的藥理作用，如抗炎、抗氧化、抗凝血、降血脂、抗HIV及抗腫瘤等。抗腫瘤作用是姜黃素的主要藥理作用之一，眾多細胞實驗和動物實驗確證了姜黃素的抑瘤活性，其抗癌譜較廣

19、，不良反應小，很早就被世界各國關注。并對其進行了大量研究，認為姜黃素抗腫瘤機制可能有以下幾個方面：誘導腫瘤細胞凋亡3-4；抑制腫瘤細胞的生長和增殖5；抗氧化；抑制血管生成6；抑制腫瘤組織的侵襲和轉移；尤其是近年來發現，姜黃素有逆轉腫瘤多藥耐藥性作用7，腫瘤細胞的多藥耐藥性已成為癌癥化療中的一個難題。國內外學者圍繞這一問題進行了多方位研究，對其發生機制和尋找開發逆轉耐藥的藥物成為當前腫瘤化療研究中的重要課題之一。張慧珠8等研究姜黃素1.5612.5ug/ml與長春新堿合用對KB和KB200細胞均有增敏作用。而且姜黃素具有對正常組織毒性小,安全范圍大，本身具有一定的抗腫瘤作用等優點，是一種有開發前

20、景的天然抗癌新藥，美國國立腫瘤所已將其列為第3代癌化學預防藥9。但姜黃素因其口服吸收率低、水溶性小、穩定性差、生物半衰期短、血藥濃度低、生物利用度不高等問題，至今尚未有臨床應用。（姜黃素在體內的生物轉化包括還原，與葡萄糖醛酸結合10等。代謝產物中，未見有其苯環上甲氧基被醚解的產物，或申請者擬修飾的這類姜黃素衍生物）。為解決姜黃素存在的藥代動力學問題，目前正在進行一些有針對性的研究，其中包括尋找合適的載體，以增加姜黃素的水溶性和口服吸收率，延緩生物半衰期，如用聚乙二醇連接姜黃素聚乙二醇負載姜黃提取物抗腫瘤作用研究.浙江省自然科學基金（2004.12005.12）（M303722）；改變劑型和給藥

21、途徑，如將姜黃素制備成水包油乳劑，供注射給藥，（見山東省天然藥物工程技術研究中心宣傳資料）；用羥丙基-環糊精對姜黃素-3形成包合物，提高姜黃素-3在水中的溶解度11等。姜黃素主要來源于中藥姜黃（Curcuma longa L）。姜黃因具有破血行氣、通經止痛等功效而應用于臨床。其成分除姜黃素外，還有它的兩個衍生物，一脫甲氧基姜黃素和二脫甲氧基姜黃素。這兩個天然衍生物，結構上與姜黃素的差異是兩個苯環3、3位上是否有甲氧基取代。這三種姜黃色素的構效關系和抗腫瘤機理正在受到人們關注，已有文獻報道，在抑制血管生成和內皮細胞增殖方面，二脫甲氧基姜黃素作用強于姜黃素1；姜黃素、一脫甲氧基和二脫甲氧基姜黃素，

22、對逆轉腫瘤多藥耐藥性方面的機理也已有報道12；二脫甲氧基姜黃素能明顯抑制人肺腺癌細胞系549裸小鼠移植瘤的生長13。有抑制白血病、結腸癌、黑色素瘤、腎和胸腺癌細胞的作用14。我們在預實驗中也發現，二脫甲氧基姜黃素，對逆轉腫瘤多藥耐藥性和抗平滑肌增殖方面有強于姜黃素的趨勢。關于一脫甲氧基姜黃素和二脫甲氧基姜黃素這兩個天然衍生物的藥代動力學、生物利用度、穩定性等未見有相關報道。姜黃素衍生物，除一脫甲氧基和二脫甲氧基姜黃素外，國外報道有通過合成姜黃素的類似物，觀察他們的抗癌作用，如1,7-二（2-羥基苯）-七-1,6-二烯-3,5-羰基化合物bis-1,7-(2-hydroxyphenyl)-hep

23、ta-1,6-diene-3,5-dione，對二甲基乙內酰脲誘導的結腸癌模型有效15；又如 3,5-二(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基桂皮酰)-N-甲基哌啶酮 3,5-bis(4-hydroxy-3-methoxy-5-methylcinnamyl) N-methylpiperidone 和 3,5-二(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基桂皮酰)-N-已基哌啶酮3,5-bis(4-hydroxy-3-methoxy- 5-methylcinnamyl)-N-ethylpiperidone這兩個化合物有增強抗腫瘤活性作用16。在結構修飾方面，利用中藥有效成分，進行適當的結構修飾以降低毒性，提高療效

24、，像杜冷丁，經結構修飾后毒性明顯降低；青蒿素結構修飾后溶解度明顯增大，抗瘧疾作用大大提高等就是成功的典型例子。本課題組已用純度大于98%的姜黃素溶解于吡啶，加鹽酸，以三氯化鋁為催化劑，加熱回流后，柱色譜分離得到姜黃素母核的水解產物，用比色測定，純度為93.5。在抗血管平滑肌細胞增殖作用有較姜黃素好的趨勢。抑制大腸癌細胞株SW480，用MTT法測定，抑制率達50%，明顯強于姜黃素。4.2存在問題 綜上所述，目前在姜黃素及姜黃素衍生物抗腫瘤活性方面研究存在的主要問題可歸納為：姜黃素有抗癌譜較廣，不良反應小的優點，但因其口服吸收差、水溶性小、穩定性差和生物半衰期短等問題，至今尚未有臨床應用。在藥效學

25、方面：姜黃素有抗腫瘤活性，但姜黃素這個結構是否最強？現已發現姜黃素的兩個天然衍生物及多個合成類似物，在多個抗腫瘤環節中顯示活性，是否可替代姜黃素？如果以姜黃素為母核，將它的結構修飾，如醚解去甲氧基、酚羥基用丁二酸酐酯化等，效果又會怎樣？已發現有的衍生物作用明顯強于姜黃素。對于這方面的研究進展：兩個天然衍生物的藥效學國內外有少量報道；合成類似物在國外近幾年出現幾篇文章，國內未見到；申請者設想的姜黃素結構修飾物國內外均未見有關報道。生物利用度方面：姜黃素的生物利用度低，它的衍生物，尤其是兩個天然衍生物藥代動力學、穩定性等如何？它們的水溶性較姜黃素大，生物利用度是否比姜黃素要好?未見報道。姜黃素母核

26、的取代基作適當修飾后，是否可在不影響姜黃素的抗腫瘤活性的同時，明顯改善生物利用度？4.3擬解決的問題 針對以上存在的問題，申請者認為可從這些方面解決：從藥劑學角度出發，提高溶解度，增加吸收率；利用天然衍生物或合成更多衍生物，尋找結構上更適配的化合物；構建極性大于姜黃素的衍生物，這樣即使抗腫瘤活性與姜黃素沒有顯著差異，但從化學結構上可以解決姜黃素溶解度小的問題；尋找結構上更適配的姜黃素衍生物同時，了解生物利用度、穩定性毒性。4.4 項目創新之處 本項目的創新點是擬從中藥化學、藥物化學角度著手，即分離姜黃素的天然衍生物和對姜黃素母核進行結構修飾，通過細胞水平和動物整體水平的抑瘤活性、作用機理研究，

27、來尋找結構上更適配、穩定性更好、生物利用度高的化合物。 姜黃素有抗腫瘤活性，但存在問題（1）如何解決溶解度等問題；對這一點已有較多研究，本項目不作重點考慮。（2）這一結構化合物是否最強？為此，申請者采用（1）提取、分離中藥姜黃中姜黃素的兩個天然衍生物；（2）修飾姜黃素結構上的取代基；從這二點入手獲取姜黃素的衍生物，然后分別進行藥效學研究，比較他們的療效，以獲得最適配的化合物。從另一層面講，這些衍生物的療效與姜黃素比較沒有明顯差異，但這些衍生物的極性基團比姜黃素多，水溶性肯定較姜黃素好，即通過結構修飾來解決溶解度問題。從這一思維出發，來獲取姜黃素衍生物，在國內外未見報道。5工作基礎與工作條件申請

28、者和項目組多數主要成員均負責或參加過：浙江省自然科學基金解析姜黃色素不同成分與調血脂的關系課題，已積累了姜黃素天然衍生物的提取、分離和含量測定等一整套實驗手段；姜黃素的結構修飾，通過請教浙江工業大學專家，已完成多個批次的實驗研究，有實踐經驗。部分成員為姜黃素類化合物抗血管生成藥效學研究，（浙江省科技廳浙江省科技計劃項目）和聚乙二醇負載姜黃提取物抗腫瘤作用研究（浙江省自然科學基金項目）主要負責人，有多年從事抗腫瘤研究的工作經驗。在分析測試和化學合成方面，部分成員為化學、藥學專業骨干。工作條件本單位從學院領導、職能部門到系主任，都十分重視，關心和支持科研工作。申請者所在部門為國家中醫管理局三級實驗

29、室，中西醫結合基礎碩士點，建有一設備齊全、儀器先進的細胞培養實驗室、病理室和分子生物學實驗室，藥物提取、分離實驗室。具備研究所需要的常用儀器設備。學院有新建合格的動物實驗中心。課題組成員參加多項課題并獲獎（1）“姜黃醇提取物調脂作用的研究”國家中醫藥管理局課題，申請者為第二負責人，課題成果已轉讓河北神威藥業有限公司。獲98年浙江省科技進步三等獎；（2）“低密度脂蛋白和脂蛋白（a）代謝途徑的研究”和奧地利格拉茨大學合作課題，申請者為第三負責人，獲2000年浙江省科技進步二等獎。（3）“解析姜黃色素不同化合物與調血脂的關系”浙江省自然科學基金課題，申請者為第一負責人，正在按計劃順利進行。本項目就是

30、在此基礎上作進一步研究。（4）參與并負責“二類抗病毒中藥新藥消星障的研制”，863項目，現已基本完成。在分析測試和化學合成方面，部分成員為藥學系該專業主力，有多年從事研究工作經驗。6、預期研究結果及其利用研究結果的計劃和今后發展的思路 根據已有的藥效學資料和申請者的預實驗結果，和構效關系的理論依據，預期研究結果，在姜黃素抗腫瘤藥理作用基礎上，可獲得在藥效上活性強于姜黃素；溶解度大于姜黃素的以姜黃素為母核的衍生物。今后計劃與思路在此課題基礎上，通過綜合評價，選擇活性強，生物利用度高的一種化合物，爭取申報重點項目或863課題，完成大動物的藥效、毒理學實驗，為開發五類新藥做準備。參考文獻1.李劍明，

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