1、精品文檔the synthesis of 1,2,3,4-Tetrahydro-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-5H-1-benzazepin-5-oneSpecialty: Pharmaceutical Science Student Number：202121602135Student：Yuting Han Supervisor：Hongbo DongAbstract: Objective: To study the synthesis and process of 1,2,3,4-Tetrahydro-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-5H-1-

2、benzazepin-5-one, which is key intermediates for synthesis of Conivaptan hydrochloride and Mozavaptan. Methods: Used o-aminobenzoic acid methyl ester as the raw material, and target compounds were obtained via substitution by paratoluensulfonyl chloride, substitution by ethyl 4-bromobutyrate, conden

3、sation reaction by alcoholic-alkaline, removal of ester group by HCl/C2H5OH. Results: The obtained target compound was identified by LC-MS, 1H NMR, and each step was optimized to get better technical conditions. Key words: Conivaptan hydrochloride; Mozavaptan; key intermediates; synthesis; process目

4、錄目 錄IV緒論11實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)42實(shí)驗(yàn)方法62.1實(shí)驗(yàn)器材及試劑62.1.1 實(shí)驗(yàn)器材62.1 中間體3合成72.2 中間體7的合成82.3 中間體8和9的合成82.4 1-(對(duì)甲苯磺?；?-2,3,4,5-四氫-5-氧代-1H-苯并氮雜卓1的合成93 討論與結(jié)論10附錄12參考文獻(xiàn)14致 謝16歡迎下載精品文檔緒論精氨酸血管加壓素(arginine vasopressin，AVP)又稱(chēng)為抗利尿激素(ADH)或垂體后葉素，是由下丘腦室上核和室旁核的神經(jīng)元細(xì)胞合成，存儲(chǔ)在腦垂體后葉1。當(dāng)遇到血容量減少、血壓降低等生理反響時(shí)，從腦垂體后葉釋放進(jìn)入血管，通過(guò)“受體-G蛋白-第二信使途徑,對(duì)機(jī)體體液?jiǎn)⑵?/p>

5、衡調(diào)節(jié)作用2。在與腎小管、心血管上的受體結(jié)合后，產(chǎn)生收縮血管、降低腎排水的作用，從而調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)水平衡。AVP受體根據(jù)傳導(dǎo)機(jī)制的不同分為3種亞型：Vla、 Vlb和V2受體。V1a受體主要分布于血管平滑肌細(xì)胞、血小板、腎上腺皮質(zhì)和子宮肌層等部位， 主要介導(dǎo)血管收縮、血小板聚集及子宮收縮；V1b受體主要分布于垂體前葉， 介導(dǎo)促腎上腺皮質(zhì)激素ACTH釋放；V2受體位于腎臟集合管細(xì)胞，主要參與調(diào)節(jié)集合管對(duì)水的通透性3。低鈉血癥是臨床上最為常見(jiàn)的一種電解質(zhì)代謝紊亂，一般認(rèn)為，當(dāng)人體血清鈉離子濃度小于等于135 mmol/L 時(shí)即為低鈉血癥。低鈉血癥作為SIADH、CHF和肝硬化等疾病的并發(fā)癥，具有很高的

6、發(fā)病率。在美國(guó)，每年直接用于治療低鈉血癥的費(fèi)用高達(dá)16-36 億美元，大約占到住院總花費(fèi)的70%4。因此，對(duì)低鈉血癥的治療成為治療AVP 分泌異常疾病的關(guān)鍵一環(huán)。傳統(tǒng)的治療方式為限水、補(bǔ)鈉、利尿和使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACEI。傳統(tǒng)的治療方法有著不同程度的缺陷。限水和補(bǔ)鈉能夠直接修正血鈉濃度，但是限制飲水由于口渴等因素，病人耐受性差，不易接受；高滲鹽水治療法需要長(zhǎng)期住院給藥觀察，頻繁檢測(cè)血鈉濃度并需要復(fù)雜的補(bǔ)鈉公式計(jì)算藥物或鹽水的用量，給患者帶來(lái)不便，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。利尿劑能夠顯著增加水排出，但傳統(tǒng)利尿劑能使電解質(zhì)喪失加重，造成電解質(zhì)代謝紊亂。當(dāng)鈉離子排出比例超過(guò)水排出時(shí)，反而更易

7、發(fā)生低鈉血癥5。低鈉血癥的誘因是AVP 的過(guò)量分泌，因此，抑制AVP 的分泌或者阻斷AVP與受體的結(jié)合有望成為這類(lèi)疾病的有效治療方法。AVP V2 受體拮抗劑能夠競(jìng)爭(zhēng)性的抑制AVP 與V2 受體的結(jié)合，阻斷AVP 的作用途徑，增加自由水的排出，同時(shí)對(duì)電解質(zhì)的代謝幾乎無(wú)影響，從而使血鈉濃度升高以治療低鈉血癥6。人們開(kāi)發(fā)AVP受體拮抗劑的興趣開(kāi)始于20世紀(jì)80年代初肽類(lèi)AVP受體拮抗劑的開(kāi)發(fā)。然而，這些肽類(lèi)化合物生物半衰期短、口服生物利用度低，雖然在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有拮抗作用，但對(duì)人體的AVP受體拮抗活性較弱，很難作為理想藥物 進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。從1991年第一個(gè)非肽類(lèi)AVP受體拮抗劑OPC-21268在日本

8、發(fā)現(xiàn)以來(lái)，一系列非肽類(lèi)AVP受體拮抗劑相繼問(wèn)世，其中考尼伐坦、 莫扎伐普坦、托伐普坦已陸續(xù)在國(guó)外獲批上市。這些非肽類(lèi)化合物比肽類(lèi)化合物具有更好的 生物利用度和較長(zhǎng)的生物半衰期。目前上市的精氨酸加壓素受體拮抗劑僅有三個(gè)，分別是考尼伐坦、托伐普坦、莫扎伐普坦7,8。 鹽酸考尼伐坦和莫扎伐普坦的結(jié)構(gòu)式鹽酸考尼伐坦9考尼伐坦是一個(gè)精氨酸加壓素V1和V2受體雙重拮抗劑，體外實(shí)驗(yàn)顯示，鹽酸考尼伐坦與上述兩種受體之間的親和力極強(qiáng)，可到達(dá)納摩爾(nanomolar)級(jí)。由阿斯泰來(lái)制藥公司研究開(kāi)發(fā)，2005年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局FDA批準(zhǔn)上市，商品為Vaprisol，為注射劑，主要用于血容量正常的低鈉血癥(

9、常伴發(fā)于抗利尿激素異常分泌綜合征患者、甲狀腺機(jī)能減退患者、腎上腺機(jī)能減退患者或肺部疾病患者)住院病人的治療?？寄岱ヌ箍诜睦枚瘸史蔷€性變化，自身代謝產(chǎn)物抑制其進(jìn)一步代謝似乎是其口服利用度變化的原因。此外，考尼伐坦藥物代謝動(dòng)力學(xué)對(duì)個(gè)體差異性較高。鹽酸考尼伐坦與人血漿蛋白結(jié)合率較高，99%以上血漿蛋白藥物濃度范圍在10 1000 ng/ml。研究發(fā)現(xiàn)考尼伐坦在體內(nèi)經(jīng)由肝臟藥物代謝酶CYP450同工酶代謝排出體外，故其不能與CYP3A4抑制劑同時(shí)使用。因?yàn)镃YP3A4會(huì)抑制酶活性，使得考尼伐坦得不到代謝分解，在體內(nèi)蓄積引發(fā)不良反響。莫扎伐普坦10莫扎伐普坦主要由日本大冢制藥株式會(huì)社開(kāi)發(fā)，2006年

10、在日本上市，商品名為PHYSULIN®，主用批準(zhǔn)用于治療肝硬化、慢性心力衰竭、等容量性低鈉血癥、高容量型低鈉血癥以及診斷患有抗利尿激素分泌異常引起的抗利尿激素分泌異常綜合征的患者。莫扎伐普坦治療惡性腫瘤給藥引起的抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征，治療效果明顯。上市劑型為30mg片劑。莫扎伐普坦是目前全世界第二個(gè)批準(zhǔn)上市的非肽V2受體拮抗劑。與其他利尿藥不同的是通過(guò)增加氯化鈉的排泄來(lái)增加排尿量，而莫扎伐普坦那么是在促進(jìn)水排泄過(guò)程中，不增加電解質(zhì)排泄。其作用機(jī)理類(lèi)似于考尼伐坦，莫扎伐普坦與腎小管遠(yuǎn)端的AVP V2受體結(jié)合，阻礙腎臟集合管的水再吸收，有選擇性排泄水而不增加電解質(zhì)的排泄，到達(dá)利尿的作

11、用。體內(nèi)經(jīng)由肝微粒酶CYP2A4和CYP2C8代謝失活，如果與CYP2A4抑制劑配伍使用會(huì)阻礙其代謝，導(dǎo)致莫扎伐普坦及其活性代謝物血漿濃度上升，有一定的毒性危害。日本厚生勞動(dòng)省規(guī)定該品臨床如果開(kāi)始連續(xù)給藥3天有顯著治療效果，那么可以繼續(xù)給藥7天；如果治療效果不好，應(yīng)立即停止用藥。1-(對(duì)甲苯磺?；?-2,3,4,5-四氫-5-氧代-1H-苯并氮雜卓，化學(xué)式如圖1所示，它是合成考尼伐坦、莫扎伐普坦的重要中間體。 1-(對(duì)甲苯磺酰基)-2,3,4,5-四氫-5-氧代-1H-苯并氮雜卓結(jié)構(gòu)式本論文參考有關(guān)1-(對(duì)甲苯磺?；?-2,3,4,5-四氫-5-氧代-1H-苯并氮雜卓的合成工藝路線，選擇了產(chǎn)率

12、較高的合成路線，對(duì)每步的合成條件進(jìn)行了優(yōu)化，得到了較為可靠的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，該合成工藝為進(jìn)一步工廠化生產(chǎn)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。歡迎下載精品文檔1實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)1.1 1-(對(duì)甲苯磺?；?-2,3,4,5-四氫-5-氧代-1H-苯并氮雜卓合成路線設(shè)計(jì)通過(guò)查閱目前已有報(bào)道的合成文獻(xiàn)和專(zhuān)利，目前對(duì)于1-(對(duì)甲苯磺?；?-2,3,4,5-四氫-5-氧代-1H-苯并氮雜卓的合成僅有兩條路線，下面對(duì)著兩條合成路線進(jìn)行簡(jiǎn)述：圖1-1合成路線一合成路線一最早見(jiàn)于2004年Tsunoda T報(bào)道13，2021年馬亞娟對(duì)其改良14，該路線采用了價(jià)格廉價(jià)且易于購(gòu)置的的鄰氨基苯甲酸甲酯作為起始原料。采用鄰氨基苯甲酸甲酯2為起始原料，經(jīng)

13、過(guò)對(duì)甲苯磺酰氯保護(hù)氨基得到化合物3，3與4-氯丁腈發(fā)生N-烷基化縮合反響得到化合物4，4在烷氧基堿作用下縮合發(fā)生分子內(nèi)的縮合成七元環(huán)關(guān)環(huán)反響得到化合物5，5在濃鹽酸作用下脫去腈基得到目標(biāo)化合物1，但是在強(qiáng)酸高溫作用下對(duì)甲苯磺?；瑫r(shí)也會(huì)掉下來(lái)，該反響會(huì)產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物6，利用1與6的物化性質(zhì)差異，將別離得到6粗品用對(duì)甲苯磺酰氯再保護(hù)得到1，從而提高1的收率，合成路線如圖1-1所示。該合成路線，6需要再保護(hù)生成的緣故使得反響工序復(fù)雜，脫腈基容易產(chǎn)生氫氰酸，氫氰酸為劇毒物質(zhì)污染環(huán)境，需要高額的費(fèi)用來(lái)處理廢液，這些都使得反響的本錢(qián)很高。合成路線二同樣以鄰氨基苯甲酸甲酯2為原料15,16,17,18，

14、用對(duì)甲苯磺酰氯保護(hù)氨基得到化合物3，化合物3與4-溴丁酸乙酯經(jīng)過(guò)N-烷基化反響得到N-(2-甲氧羰基苯基)-N-(4-甲基苯磺酰氨基)丁酸乙酯7，7在有機(jī)強(qiáng)堿作用下發(fā)生分子內(nèi)的縮合成七元環(huán)反響得到1-(對(duì)甲苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-5-氧代-1H-苯并雜卓-4-羧酸乙酯8和1-(對(duì)甲苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-5-氧代-1H-苯并雜卓-4-羧酸甲酯9的混合物，再在鹽酸作用下脫去4位上酯基得到目標(biāo)化合物1，如圖1-2所示。圖1-2 合成路線二使用4-溴丁酸乙酯替代路線一中的4-氯丁腈，使得N-烷基化反響原路線化合物4的合成時(shí)間需要46 h改變?yōu)楹铣苫衔?反響縮短至6 h，反響時(shí)間

15、大大降低。此外，最重要一點(diǎn)是防止了脫腈基反響產(chǎn)生的氫氰酸污染環(huán)境，減少了因需要處理氫氰酸而帶來(lái)的高額本錢(qián)。 比擬上述兩條合成路線，可知第二條合成路線較為綠色環(huán)保，對(duì)環(huán)境友好，操作較為簡(jiǎn)便。本研究選用第二條合成路線進(jìn)行合成工藝優(yōu)化，嘗試探索較優(yōu)的實(shí)驗(yàn)條件提高總收率，以期降低生產(chǎn)本錢(qián)。2實(shí)驗(yàn)方法2.1實(shí)驗(yàn)器材及試劑2.1.1 實(shí)驗(yàn)器材 DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器：鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)；85-2型恒溫磁力攪拌器：鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)；ZK-82A型真空枯燥箱：上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備；ZF-I 型三用紫外分析儀：上海銀澤儀器設(shè)備；R-114 型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀：瑞士BUCHI實(shí)驗(yàn)室儀器公司；WRS-1B 數(shù)字熔點(diǎn)

16、儀：上海精密科學(xué)儀器；SS.33-5975B inert XL EI/CI MSD質(zhì)譜儀：安捷倫科技；Bruker ARX-300 核磁共振儀400MHz：瑞士Bruker公司。 SHZ-DIII循環(huán)水式真空泵 浙江黃巖黎民實(shí)業(yè) 電子天平JA2003B上海越平科學(xué)儀器 低溫冷卻至室溫液循環(huán)泵EYELA CCA- III上海愛(ài)朗儀器2.1.2 實(shí)驗(yàn)試劑試劑名稱(chēng)規(guī)格/CAS生產(chǎn)廠家鄰氨基苯甲酸甲酯98%薩恩化學(xué)技術(shù)上海對(duì)甲苯磺酰氯CP國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑4-溴丁酸乙酯98.4%薩恩化學(xué)技術(shù)上海蒸餾水100%四川抗菌素工業(yè)研究所無(wú)水乙醇AR成都市科龍化工試劑廠甲醇AR成都市科龍化工試劑廠二氯甲烷AR成都

17、市科龍化工試劑廠乙酸乙酯AR成都市科龍化工試劑廠鹽酸AR成都市科龍化工試劑廠碳酸鉀AR成都市科龍化工試劑廠叔丁醇鉀AR國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑叔丁醇鈉AR國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑甲醇鈉AR國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑乙醇鈉AR成都市科龍化工試劑廠碘化鉀AR成都市科龍化工試劑廠四丁基溴化銨AR國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑芐基三乙基溴化銨AR國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑吡啶AR成都市科龍化工試劑廠氯化鈉AR成都市科龍化工試劑廠三乙胺AR成都市科龍化工試劑廠無(wú)水硫酸鈉AR成都市科龍化工試劑廠2.2 實(shí)驗(yàn)局部2.2.1 中間體3合成圖2-1 中間體3的合成路線反響操作：取50 ml三頸燒瓶，依次參加鄰氨基苯甲酸甲酯22.8 g，18.5mmol，吡啶2

18、.15 g，26.9 mmol，二氯甲烷30ml，并置于-100的冰鹽浴中攪拌下，對(duì)甲苯磺酰氯4.91 g，25.8 mmol溶于二氯甲烷10ml滴入反響瓶中，30min滴畢，置于室溫下攪拌3h，TLC檢測(cè)反響完全。后處理：加水?dāng)嚢?5min，靜置分層。取有機(jī)層，用蒸餾水50 ml×3洗滌，用飽和食鹽水50ml×2洗滌，別離有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉枯燥，過(guò)濾，減壓濃縮枯燥得淡黃色粗品。用乙醇重結(jié)晶，真空烘干，得到白色片狀晶體5.21g，收率92.24%。實(shí)驗(yàn)優(yōu)化該步反響是對(duì)甲苯磺酰氯保護(hù)苯胺的反響，采用對(duì)甲苯磺酰基保護(hù)是因?yàn)樵摫Ｗo(hù)基對(duì)整條工藝路線的優(yōu)勢(shì)較為明顯，路線中得到的中間產(chǎn)

19、物易于純化。此外，對(duì)甲苯磺酰氯還具有原料易得、價(jià)格廉價(jià)、脫保護(hù)方便且不影響后續(xù)反響等優(yōu)點(diǎn)。從文獻(xiàn)報(bào)道的反響條件分析，文獻(xiàn)14,16采用三乙胺作縛酸劑，分別選用甲苯和乙酸乙酯作溶劑那么需要加熱反響，且反響時(shí)間不同。假設(shè)直接使用吡啶既作溶劑又作縛酸劑17，常溫反響時(shí)間僅需3h，未純化的粗品收率達(dá)100%，但是吡啶的大量使用，后處理操作麻煩，嚴(yán)重污染環(huán)境。鑒于上述文獻(xiàn)報(bào)道存在的難題，本實(shí)驗(yàn)選用二氯甲烷做反響溶劑，篩選不同的縛酸劑以期獲得較好的反響效果，并用選用甲醇重結(jié)晶。實(shí)驗(yàn)條件如表2-1所示。表2- 1 實(shí)驗(yàn)篩選的反響條件反響溶劑縛酸劑收率產(chǎn)品形狀二氯甲烷三乙胺89.1%重結(jié)晶后黃白色固體二氯甲烷

20、吡啶92.24%重結(jié)晶后為白色晶體2.2.2 中間體7的合成圖2-2 中間體7的合成路線反響操作：在100ml的三頸瓶中，依次參加化合物3 (6.10g，20 mmol) ，4-溴丁酸乙酯(4.68g，24 mmol)，碳酸鉀(3.34g，24mmol)，DMF溶液100 ml。并緩慢升溫至90，攪拌反響2.5h，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)原料反響完全后停止攪拌，冷卻至室溫。后處理：將反響液倒入燒杯中，參加冰塊100g與蒸餾水150 ml，攪拌析出固體，抽濾，烘干得7.45白色粉末狀固體，收率92.9%。實(shí)驗(yàn)優(yōu)化該步反響是N-烷基化反響，苯胺氨基對(duì)鹵代烴的親核取代反響，利用縛酸劑除掉生成的氫溴酸從而促進(jìn)反

21、響的正向進(jìn)行。因4-溴丁酸乙酯易溶于水，我們篩選了四氫呋喃、乙腈、DMF等水溶性有機(jī)溶劑，便于后處理，加水可直接析出產(chǎn)品。并通過(guò)在溶劑中添加TBAB、TEBAB等相轉(zhuǎn)移催化劑，以期獲得較好的實(shí)驗(yàn)條件。實(shí)驗(yàn)篩選反響條件如表2-2所示。表2-2 實(shí)驗(yàn)篩選的反響條件批次溶劑溫度催化劑反響時(shí)間反響現(xiàn)象TLC檢測(cè)1四氫呋喃Reflux無(wú)24h反響不完全2乙腈Reflux無(wú)8h反響完全，收率90%3乙腈RefluxTBAB7.5h反響完全4乙腈RefluxTEBAB4h反響完全5DMF90無(wú)2h反響完全，收率92.9%2.2.3 中間體8和9的合成圖2-3 中間體8，9的合成路線反響操作：在100 ml的

22、三頸瓶中，依次參加化合物7 6.0 g，14.3 mmol，DMF100 ml中，于-100的冰鹽浴中分批次參加叔丁醇鈉2.88 g，30 mmol。升溫至05溫度反響3h，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)原料反響完全后停止反響。后處理：加水150 ml，再用5%HCl將反響液調(diào)pH至7，攪拌至析出固體，抽濾，真空枯燥，得到粗品4.74 g。粗品不作后處理直接投入下一步反響。 實(shí)驗(yàn)優(yōu)化該步為中間體7分子內(nèi)關(guān)環(huán)縮合反響，在一分子醇?jí)A作用下進(jìn)行分子內(nèi)關(guān)環(huán)縮合，但反響為可逆反響，于是在另一分子醇?jí)A作用下生成比擬穩(wěn)定的烯醇式并促進(jìn)反響正向進(jìn)行。最后用水淬滅反響后，參加稀鹽酸調(diào)pH至中性，產(chǎn)物慢慢析出。文獻(xiàn)分別使用了叔丁

23、醇鉀、甲醇鈉、叔丁醇鈉作有機(jī)堿，甲苯和四氫呋喃作溶劑，四氫呋喃作溶劑的效果比甲苯的收率好，這應(yīng)該與醇?jí)A在四氫呋喃的溶解度大于甲苯有關(guān)。該步會(huì)產(chǎn)生兩個(gè)產(chǎn)物，本研究選用對(duì)醇?jí)A溶解性更好的有機(jī)溶劑DMF做反響溶劑，篩選了幾種實(shí)驗(yàn)室常用的醇?jí)A來(lái)優(yōu)化反響，以期獲得較好的實(shí)驗(yàn)效果，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2-3所示。表2-3使用不同醇?jí)A比擬批次溶劑堿烷氧負(fù)離子反響時(shí)間1DMF甲醇鈉2.5h2DMF乙醇鈉TLC檢測(cè)6h，僅有少量產(chǎn)物生成3DMF叔丁醇鉀2h4DMF叔丁醇鈉2h2.2.4 1-(對(duì)甲苯磺?；?-2,3,4,5-四氫-5-氧代-1H-苯并氮雜卓1的合成圖2-4 目標(biāo)產(chǎn)物的合成路線反響操作：在100ml三頸瓶

24、中，依次參加上述得到的混合物4.74 g，乙醇32 ml，濃鹽酸17 ml。升溫至80回流8 h，TLC監(jiān)測(cè)原料反響完全，冷卻至室溫25。后處理：將反響液倒入放置蒸餾水200 ml的燒杯中，并用10% KOH溶液調(diào)pH至7。用二氯甲烷150 ml×3萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水酸鈉枯燥，過(guò)濾，減壓濃縮得固體。用甲醇重結(jié)晶，抽濾，真空枯燥，得到淡黃色固體13.66 g。兩步的總收率為：81.36%。mp：124126。實(shí)驗(yàn)優(yōu)化該步是脫酯基反響，用鹽酸脫酯基是常見(jiàn)的方法之一19。但是如果酸性太強(qiáng)極其容易將保護(hù)基對(duì)甲苯磺酰基脫去，鑒于此通常的做法是采用有機(jī)溶劑或水將酸稀釋?zhuān)畛Ｒ?jiàn)的有乙醇/鹽酸

25、、醋酸/鹽酸、硫酸/水等體系。因?yàn)樵喜蝗苡谒?，按照參考文獻(xiàn)選用的乙醇與鹽酸為反響溶劑，實(shí)驗(yàn)比擬了不同乙醇/鹽酸比例對(duì)反響時(shí)間以及收率影響。實(shí)驗(yàn)條件如表2-4所示表2-4 反響條件的優(yōu)化批次脫羧方法反響時(shí)間收率以7計(jì)，兩步反響溶劑體積比1乙醇/HCl1/15h79.05%2乙醇/HCl2/18h81.36%3乙醇/HCl1/23h77.90%2.2.5 目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)鑒定液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(LC-MS)：色譜條件：Waters X-Bridge-C18(50×4.6mm, 3.5m)，流動(dòng)相：A A:0.01mol/L碳酸氫銨水溶液，B:CH3CN溶液，梯度：流動(dòng)相B從5%到100%

26、；流速：2mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：254nm；柱溫：40；質(zhì)譜分子離子峰：ESI/MS(m/z): 333M+NH4+。見(jiàn)附圖1氫譜各峰的歸屬：1H NMR (400 MHz, CDCl3) (ppm): 1.90 2.00 (m, 2H), 2.41 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.85 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 7.25 7.30 (m, 1H), 7.35 7.42 (m, 1H), 7.45 7.49 (m, 2H), 7.50 7.56 (m, 1H), 7.56 7.65 (m, 2H), 7.67 7.73 (m, 1H

27、)。見(jiàn)附圖2質(zhì)譜和核磁共振氫譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)值均可對(duì)應(yīng)，該化合物為目標(biāo)產(chǎn)物1-(對(duì)甲苯磺?；?-2,3,4,5-四氫-5-氧代-1H-苯并氮雜卓。3 討論與結(jié)論3.1 討論在制備中間體3時(shí)，比擬三乙胺與吡啶作縛酸劑的實(shí)驗(yàn)條件，發(fā)現(xiàn)使用吡啶的效果好于三乙胺，產(chǎn)品顏色較好，產(chǎn)率較高。在制備中間體4時(shí)，我們篩選了常用試劑四氫呋喃、乙腈、DMF等，并適當(dāng)添加相轉(zhuǎn)移催化劑TBAB、TEBAB，以及不同溫度的實(shí)驗(yàn)。發(fā)現(xiàn)在乙腈作溶劑時(shí)，使用相轉(zhuǎn)移催化劑，反響時(shí)間明顯縮短。比擬了不同相轉(zhuǎn)移催化劑的價(jià)格，嘗試篩選常見(jiàn)的季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑，發(fā)現(xiàn)在乙腈中使用相轉(zhuǎn)移催化劑TEBAB，反響時(shí)間從原來(lái)的8h縮短至4h，效果理

28、想，但并不是所有相轉(zhuǎn)移催化劑都獲得這樣好的效果，使用TBAB時(shí)反響效時(shí)間僅縮短至7.5h。當(dāng)DMF做溶劑時(shí)90攪拌反響2h，即可反響完全，收率高達(dá)92.9%。 在制備中間體中間體8和9時(shí)，我們篩選了實(shí)驗(yàn)室常用的醇?jí)A叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉。實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，叔丁醇鉀與叔丁醇鈉的反響時(shí)間相同，反響效果無(wú)明顯區(qū)別。甲醇鈉效果稍差，反響時(shí)間略有增加。然而乙醇鈉效果最差，檢測(cè)6h僅有少量的產(chǎn)物生成，綜合考慮時(shí)間本錢(qián)和不同堿的價(jià)格，叔丁醇鈉相比擬其他堿價(jià)格廉價(jià)，容易保存。最終選擇醇?jí)A時(shí)使用叔丁醇鈉。同類(lèi)反響中，有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)使用NaH，考慮到NaH儲(chǔ)存運(yùn)輸不便、不易投料、見(jiàn)水易爆炸等缺點(diǎn)，本研究未篩選

29、該反響條件。在制備終產(chǎn)物時(shí)，我們?cè)囼?yàn)優(yōu)化鹽酸與乙醇的三種不同比例。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，隨著鹽酸濃度的提高，反響所需的時(shí)間縮短，但反響收率也相應(yīng)下降，當(dāng)HCl提高到乙醇兩倍量時(shí)，收率降低至77.90%。然后綜合考慮本錢(qián)耗時(shí)因素，這一步應(yīng)重點(diǎn)考慮收率。實(shí)驗(yàn)條件乙醇/鹽酸 = 2/1為最正確條件，收率達(dá)81.36%。3.4 結(jié)論實(shí)驗(yàn)成功合成了1-(對(duì)甲苯磺?；?-2,3,4,5-四氫-5-氧代-1H-苯并氮雜卓，目標(biāo)化合物經(jīng)質(zhì)譜、核磁共振氫譜確證。在參考有關(guān)文獻(xiàn)對(duì)每步實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行了優(yōu)化篩選，獲得較好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，總合成收率達(dá)。該合成工藝操作簡(jiǎn)便，選用路線合理，無(wú)有毒有害物質(zhì)生成，對(duì)環(huán)境友好， 合成工時(shí)

30、較短有助于提高產(chǎn)量。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)制藥公司正積極申報(bào)低鈉血癥的仿制藥物，該類(lèi)藥物在我國(guó)具有優(yōu)良的前景。1-(對(duì)甲苯磺?；?-2,3,4,5-四氫-5-氧代-1H-苯并氮雜卓是低鈉血癥藥物鹽酸考尼伐坦、莫扎伐普坦的合成中間體，然而國(guó)內(nèi)尚無(wú)工廠化生產(chǎn)，我們對(duì)其工藝優(yōu)化有著重要的社會(huì)意義和經(jīng)濟(jì)價(jià)值，實(shí)驗(yàn)所得的數(shù)據(jù)有助于為工廠規(guī)?；糯笊a(chǎn)提供依據(jù)。附錄 相關(guān)譜圖圖-1 1-(對(duì)甲苯磺酰基)-2,3,4,5-四氫-5-氧代-1H-苯并氮雜卓的1H-NMR譜圖圖-2 1-(對(duì)甲苯磺?；?-2,3,4,5-四氫-5-氧代-1H-苯并氮雜卓的LC-MS譜圖參考文獻(xiàn)1 葉婷婷, 王長(zhǎng)江. 低鈉血癥的診治進(jìn)展J.

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