1、Th17細胞在自身免疫性疾病和感染性疾病中的作用白婕 綜述天津市海河醫(yī)院普外科，天津，300350摘要：在免疫反應(yīng)過程中，CD4+T細胞起了重要的作用。Th17細胞是一種新發(fā)現(xiàn)的CD4+T細胞，它不同于Th1，Th2等CD4+T細胞，可分泌IL-17A，IL-17F，IL-21和IL-22等不同的細胞因子，通過這些細胞因子在免疫應(yīng)答中起著重要的作用。Th17細胞在自身免疫性疾病中的作用已有報告并有一些明確的證據(jù)支持，并且在不同的疾病研究中表現(xiàn)出相似的作用，本文分別闡述Th17細胞在橋本甲狀腺炎、多發(fā)性硬化癥、1型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、牛皮癬、炎癥性腸病、人類免疫缺

2、陷病毒（HIV）感染和乙型肝炎病毒（HBV）感染等不同的自身免疫性疾病、炎性疾病和感染性疾病中的作用。盡管有證據(jù)表明Th17細胞可以在這些疾病的控制中發(fā)揮重要作用，但其具體的作用機制仍不完全清楚，還需要研究者進一步的探索。關(guān)鍵詞：Th17 自身免疫性疾病 感染性疾病 在免疫反應(yīng)過程中，CD4+T細胞對于免疫應(yīng)答的啟動起著重要的作用，其可為其它細胞提供幫助并承擔(dān)著多種效應(yīng)因子的功能。經(jīng)抗原刺激，原始的CD4+T細胞活化、擴展并分化成不同亞型，稱為輔助T細胞Th（Th1，Th 2，Th 9，Th17，和Th22）其特征在于生成不同的細胞因子和效應(yīng)因子1。Th17細胞已被確定是許多自身免疫疾病的主要

3、致病Th細胞群，并且IL-23可以增強和穩(wěn)定其功能2。免疫系統(tǒng)的主要功能是識別并消除外來抗原，以誘導(dǎo)免疫記憶，并培養(yǎng)對自身抗原的耐受。有效的免疫穩(wěn)態(tài)依賴于若干因素的平衡，包括調(diào)節(jié)性T細胞對Th細胞的激活和抑制。當動態(tài)平衡被破壞，并且免疫系統(tǒng)處于活化狀態(tài)時，宿主容易產(chǎn)生自身免疫3。Th17細胞在誘導(dǎo)炎癥的過程中起著重要作用3，但免疫應(yīng)答需要一定程度的控制以避免慢性炎癥的免疫應(yīng)答介導(dǎo)的損傷。CD4+T細胞是免疫防御的第一線，主要是通過分泌細胞因子在免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)和調(diào)控中扮演重要角色。抗原刺激后，幼稚CD4+ T細胞可以分化成效應(yīng)T細胞。 Th1和Th2是參與免疫應(yīng)答的經(jīng)典亞型。Th1細胞分泌干擾素

4、-（IFN-）和白介素（IL）-2，而Th2細胞產(chǎn)生IL-4，IL-13和IL-54,5。Th17細胞是一種新的Th細胞譜系，其能生成IL-17但不生成IFN-或IL-4。這些細胞是組織炎癥有效的誘導(dǎo)劑，并且需要TGF-結(jié)合其它細胞因子如IL-6和IL-23進行分化6。1. Th17 細胞相關(guān)的細胞因子Th17細胞是在很多類型的適應(yīng)性免疫中IL-17的主要來源。當Th1和Th2細胞對細胞內(nèi)細菌感染和寄生蟲病原體產(chǎn)生有效應(yīng)答時，Th17細胞提供保護防止細胞外細菌和真菌感染并有可能導(dǎo)致自身免疫。Th17細胞分泌不同的細胞因子（IL-17A，IL-17F，IL-21和IL-22），它們的分化需要一組

5、新的轉(zhuǎn)錄因子，其包括信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（Stat3），視黃酸受體相關(guān)的孤兒受體（ROR），視黃酸受體相關(guān)的孤兒受體（ROR），核因子kappa B（NF-KB）7,8。小鼠Th17細胞的分化需要TGF和IL-6的啟動，IL-21的擴增和IL-23的穩(wěn)定9。在人類，TGF與IL-21組合足以誘發(fā)幼稚T細胞的分化，實際上TGF加IL-21或TGF加IL-6和IL-23或IL-6和IL-21均能誘導(dǎo)ROR的表達。 業(yè)已證明IL-1加IL-6在增強Th17細胞的擴增和產(chǎn)生IL-23以維持Th17細胞種群過程中是非常重要的4。1.1 IL-17家族IL-17家族有六個成員：IL-17A（也稱為IL

6、-17或CTLA8），IL-17B，IL-17C，IL-17D，IL-17E（或IL-25）和IL-17F。它們的受體形成包含五個成員（IL-17RA，IL-17RB，IL-17RC，IL-17RD和IL-17RE）的家族。IL-17細胞因子顯示出與IL-17A的高同源性（16到50的氨基酸序列同源），而這個家庭的其他成員和IL-17受體家族展示其成員之間的結(jié)構(gòu)同源性5。IL-17A發(fā)現(xiàn)于1993年，與皰疹病毒松鼠內(nèi)編碼的開放閱讀框具有同源性。IL-17A可導(dǎo)致中性粒細胞募集，炎癥和宿主防御，但病理產(chǎn)物可導(dǎo)致過度炎癥和明顯的組織損傷5。IL-17F的細胞來源和調(diào)節(jié)類似于IL-17A。編碼IL-

7、17A和IL-17F的基因是位于6號染色體，IL-17E（或IL-25）氨基酸序列與IL-17A的相似度最低，其可促進Th2型細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致過敏性疾病和防御蠕蟲類寄生蟲8。上皮細胞和角質(zhì)形成細胞應(yīng)答病原體或炎性細胞因子產(chǎn)生IL-17C，并促進IL-17的產(chǎn)生。關(guān)于IL-17B和IL-17D的研究甚少，它們的生物學(xué)功能還不清楚。1.2 IL-17家族成員的生物學(xué)功能IL-17家族的活性包括與通過激活產(chǎn)生金屬蛋白酶，抑制細胞外基質(zhì)生成的軟骨細胞和成骨細胞，破壞細胞外基質(zhì)相關(guān)的慢性炎癥。據(jù)報道，寄居間充質(zhì)細胞可促進幼稚T細胞向Th17細胞的分化10。IL-17A和IL-17F是 IL-17

8、家族研究最徹底的成員，兩種分子具有相似的生物活性。通過激活組織固有細胞，如成纖維細胞和上皮細胞等誘導(dǎo)產(chǎn)生炎性細胞因子，趨化因子，抗微生物肽和基質(zhì)的金屬蛋白酶。此外，IL-17A和IL-17F促進招募和激活嗜中性粒細胞，并且已經(jīng)觀察到IL-17能夠維持，而不是誘導(dǎo)炎癥，放大損傷誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)11。另一方面，IL-17A和IL-17F在由細胞外的細菌，真菌和某些病毒引起的感染過程中具有不同的免疫調(diào)節(jié)作用。Maione等發(fā)現(xiàn)，IL-17A通過增加血小板對ADP的反應(yīng)而成為作為一個促凝劑。他們觀察到IL-17A本身不引起動脈閉塞性血栓，但能誘導(dǎo)內(nèi)皮功能特有的血栓前狀態(tài)，有可能與下調(diào)CD39在血管系統(tǒng)表

9、達和活性有關(guān)12。IL-17E具有產(chǎn)生獲得性和先天性免疫反應(yīng)的活性，不僅因為它與過敏性疾病有關(guān)，而且還因為它在蠕蟲感染的保護作用。雖然都能刺激生成炎性介質(zhì)，但IL-17B，IL-17C，和IL-17D在免疫系統(tǒng)中扮演的角色仍不很清楚。IL-17B和IL-17C都可以誘導(dǎo)單核細胞系表達TNF和IL-1，并導(dǎo)致中性粒細胞浸潤。IL-17D誘導(dǎo)IL-6，IL-8，GM-CSF在內(nèi)皮細胞的表達，抑制造血祖細胞集落的形成13。IL-17C由上皮細胞和角質(zhì)形成細胞受到病原體或炎癥性細胞因子刺激后產(chǎn)生，并促進IL-17的生成。IL-17家族細胞因子通過靶細胞上的表面受體介導(dǎo)其生物學(xué)功能。IL-17R家族包含

10、5個成員，序列與IL-17RA具有同源性。所有成員（IL-17RA，IL-17RB，IL-17RC，IL-17RD和IL-17RE）在它們的胞外部分有纖連蛋白III-樣位點，并在其細胞內(nèi)有SEF/ IL-17R（SEFIR）位點。功能性受體與IL-17RA形成異二聚體作為共同亞基。 IL-17RA表達在多種細胞上，在IL-17刺激下誘導(dǎo)促炎分子9,14。除了Th17細胞，還有其它的免疫細胞也產(chǎn)生IL-17，如 T細胞8,10,15，先天TH17細胞，自然殺傷（NK）細胞，肥大細胞，和中性粒細胞8,10。.1.3 IL-17信號傳導(dǎo)IL-17通過激活NF-B，MAPKs和C / EBPS級聯(lián)上調(diào)

11、促炎趨化因子和細胞因子的表達。它還與TNF一起誘導(dǎo)并激活JAK-PI3K和JAK-STAT途徑。此外，IL-17A還通過下調(diào)微小RNA-23b的表達促進炎癥反應(yīng)5。腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子（TRAF6）是NF-B和MAPK途徑的活化是必需的一種E3泛素連接酶。多泛素化TRAF6激活TGF活化蛋白激酶1（TAK1），隨后活化NF-B。然而，IL-17RA不包含TRAF6結(jié)合位點，這表明另一個介導(dǎo)TRAF6的與IL-17RA關(guān)聯(lián)的受體分子的存在。在IL-17受體家族的C-末端有一個SEFIR位點。STIR（SEFIR和TIR）位點超家族包括Toll樣受體，IL-1RS，與IL-17受體。ACT-1

12、是NF-B和IKK的激活物和TRAF6的募集適配子。事實上，Act-1是在IL-17的刺激下，通過SEFIR結(jié)構(gòu)域的同型相互作用而招募到IL-17受體復(fù)合物。ACT-1缺陷細胞在IL-17A的刺激下不能激活NF-kB和MAPKs，因此也不能產(chǎn)生促炎分子，如IL-6 和CXCL1。由于IL-17F的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)需要IL-17RA，因此Act-1在IL-17F的信號途徑中起著關(guān)鍵作用14。IL-17信號傳導(dǎo)途徑的另一組分是熱休克蛋白90，其作為支架蛋白與Act-1相互作用介導(dǎo)IL-17信號傳導(dǎo)5,16。泛素特異性處理蛋白酶25（USP25）是IL-17R信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的負調(diào)節(jié)字，因為它限制了TRAF6的

13、泛素化狀態(tài)，從而抑制的NFkB和MAPK信號傳導(dǎo)9。2Th17細胞在自身免疫性疾病和感染性疾病的作用Th17細胞在自身免疫性疾病中的作用最先被證實是在IL-23的p19鏈有缺陷的小鼠上，因其產(chǎn)生IL-17的T細胞顯著低于野生型小鼠，彰顯了IL-23/ Th17軸線在這些自身免疫性疾患中重要的致病作用1。此后，對于Th17細胞的致病作用的研究一直集中在自身免疫性疾病，如多發(fā)性硬化癥，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和牛皮癬等17。 以下對Th17細胞在不同的自身免疫性疾病，炎性疾病和感染性疾病中的作用進行說明。2.1 橋本甲狀腺炎橋本甲狀腺炎早已由流行病學(xué)證實與碘水平過量相關(guān)。然而，參與本病的免疫學(xué)機制尚不清楚。據(jù)

14、報道，甲狀腺內(nèi)浸潤Th17細胞和血清中IL-17水平在橋本甲狀腺炎患者顯著增加。此外，給予中等高濃度的碘制劑可以促進小鼠脾幼稚T細胞分化成Th17細胞，而超高水平碘制劑有利于Th1的分化和抑制Treg淋巴細胞的發(fā)展，表明Th1和Th17細胞可參與HT的致病過程，高水平的碘可以通過調(diào)節(jié)T細胞的分化而起到關(guān)鍵性的作用18。2.2多發(fā)性硬化癥MS被稱為一種嗜神經(jīng)性自身免疫性疾病，先天性和適應(yīng)性免疫細胞的協(xié)同攻擊使中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）發(fā)炎和使神經(jīng)纖維脫髓鞘，中斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的這種炎癥性脫髓鞘性疾病具有一定的自身免疫性背景19。輔助性T細胞在疾病的發(fā)生和進展扮演重要的角色。幾個小組已經(jīng)研究和

15、證實MS中的T細胞亞群和細胞因子。他們報告稱，MS患者Th17的頻率20和Th17相關(guān)細胞因子21的水平較對照組明顯升高。此外也觀察到了較低的Treg/ Th17比例和癥狀的嚴重程度的相關(guān)性，這表明它們與疾病的嚴重程度19的關(guān)系。此外，用IFN，甲強龍，抗腫瘤壞死因子治療22后Th17細胞數(shù)量減少，由IFN治療23后IL-23產(chǎn)量的減低，均支持Th17細胞在這種疾病中的作用。2.3 1型糖尿病DM1是T細胞介導(dǎo)的自身免疫疾病，可以造成胰島素生成細胞的破壞。盡管該病已經(jīng)被認為是與Th1和Th2之間的不平衡相關(guān)，但Th17細胞的作用仍然值得研究。與在MS中類似，業(yè)已發(fā)現(xiàn)DM1患者調(diào)節(jié)性T細胞/ T

16、h17平衡被打破；而且患者Th17細胞的頻率要高于對照組24。在2型糖尿病的情況下，增強的免疫激活和炎癥反應(yīng)及其后疾病的進展可能要歸結(jié)于Th1/ Th2細胞，Th17/ Treg比例的變化25。2.4 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種全身性自身免疫性疾病，特點是漸進性破壞性關(guān)節(jié)炎癥，關(guān)節(jié)軟骨的破壞和骨及滑膜增生。這一慢性炎癥過程激活關(guān)節(jié)破壞機制，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)損壞，功能喪失和退行性改變26。Th17細胞參與慢性關(guān)節(jié)炎的發(fā)展的報道首先出現(xiàn)在小鼠的實驗中。研究者發(fā)現(xiàn)體內(nèi)中和干擾素可以加重Th17誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎，通過抗IL-17治療可延緩Th17細胞誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的發(fā)作。因此，Th17細胞可能參與了可誘發(fā)關(guān)

17、節(jié)炎的自身抗體的生成27。和其它自身免疫性炎性疾病類似，患者 Th17細胞的數(shù)量，IL-17和IL-23的水平與對照相相比明顯升高28。2.5 脊柱關(guān)節(jié)病脊柱關(guān)節(jié)病現(xiàn)在一般又稱為脊椎關(guān)節(jié)炎，是一組不同但卻相互關(guān)聯(lián)的炎性關(guān)節(jié)病。它不僅包括典型的疾病如強直性脊柱炎（AS），也包括反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，銀屑病關(guān)節(jié)炎，克隆氏病，未分類的脊柱關(guān)節(jié)病和青少年型脊柱關(guān)節(jié)炎29。IL-23/ IL-17軸在脊柱關(guān)節(jié)病病理學(xué)中的作用已被廣泛研究，有報道稱脊柱關(guān)節(jié)病患者IL-17和IL-23的血清水平升高，循環(huán)Th17細胞數(shù)量也明顯升高30。另一個發(fā)現(xiàn)是AS血清中IL-17和IL-23水平及Th17細胞計數(shù)與疾病活動性相

18、關(guān)。像其他自身免疫性疾病一樣，抗TNF治療顯著降低Th17細胞的頻率31。2.6系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種病因不明的全身性自身免疫性疾病。越來越多的證據(jù)表明，T細胞動態(tài)平衡的破壞對于SLE的發(fā)展起著關(guān)鍵作用。維持這種T細胞平衡的主要T細胞亞群是輔助T細胞和調(diào)節(jié)性T細胞，已有報道提出了循環(huán)輔助T細胞失衡和調(diào)節(jié)性T細胞損害都參與了SLE的致病過程32,33。SLE患者血清中較高的IL-17水平和循環(huán)Th17細胞頻度證實Th17細胞在SLE中的作用。正如已被報道的其他疾病，SLE患者調(diào)節(jié)性T細胞/ Th 17的比例明顯減少34。此外，細胞因子水平，Th17細胞計數(shù)和Treg/ Th17細胞比

19、率與疾病的活動性直接相關(guān)35。2.7 牛皮癬牛皮癬是一種慢性，復(fù)發(fā)性，免疫介導(dǎo)的炎性皮膚疾病2。它的特征是表皮增生；真皮和表皮層白細胞浸潤，包括單核細胞，樹突狀細胞和T淋巴細胞；血管的擴張和生長36。牛皮癬現(xiàn)在被定義為Th1/ Th17/ Th22型炎癥性疾病37。患者Th17細胞的高頻率和Treg/ Th17與皮膚損傷的相關(guān)性支持Th17細胞在牛皮癬發(fā)展中的作用。此外，IL-17A刺激角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生趨化因子，細胞因子和其它促炎介質(zhì)，從而使IL-17A彌合先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，維持慢性炎癥38。因此，IL-17途徑抑制劑的臨床試驗研究可能為牛皮癬患者提供一種新的治療方法39。2.8 炎癥性腸

20、病炎性腸病可分為兩種主要形式：克羅恩病（CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）。這些疾病的特征是對腸道共生菌群的慢性反復(fù)發(fā)作性的炎癥反應(yīng)40。盡管所涉及的機制還不清楚，但是卻存在著明顯的遺傳易感性。除了Th1和Th2細胞免疫應(yīng)答外，T細胞的其它亞型，Th17和Treg細胞可能也在IBD中發(fā)揮作用。克羅恩病患者的Treg/Th17細胞的比率也與疾病活性相關(guān)，因此，Treg/ Th17比率可作為評估其預(yù)后的指標41。2.9人類免疫缺陷病毒（HIV）感染Th17細胞在HIV感染的發(fā)病機制中的作用尚不明確。在腸道相關(guān)淋巴組織（GALT）以及在艾滋病毒感染者外周血中這一T細胞亞群的選擇性耗竭均有報道42。Th17

21、細胞和IL-17的水平與HIV血漿病毒載量呈負相關(guān)性43。雖然Treg細胞的百分比與病毒載量在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法之前呈正相關(guān)，但Treg/ Th17與病毒血漿負載呈負相關(guān)44。此外，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療規(guī)范化可以使HIV患者Th17細胞頻率和Treg/Th17比正常45。這些數(shù)據(jù)表明，Th17細胞和Treg/Th17平衡可維持HIV在可控的范圍里，其可能在艾滋病的發(fā)病機制中發(fā)揮一定的作用。2.10 乙型肝炎病毒（HBV）感染Th17細胞在HBV感染中的作用已經(jīng)從HBV感染患者的肝組織活檢中IL-23和IL-23R的表達得到了證實。此外，IL-17被認為是HBsAg-刺激的幼稚CD4+T細胞分化為Th

22、17細胞不可缺少的因素。這就顯示出Th17細胞參與了HBV相關(guān)的肝損傷的致病過程46。有報道稱乙肝病毒感染患者的外周血調(diào)節(jié)性T細胞和Th17細胞頻率明顯提高47。Th17的水平和Treg細胞/ Th17比在HBV的發(fā)生，發(fā)展，和轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，并且可以作為一個炎癥指標用以預(yù)測其纖維化的進展48。人們還發(fā)現(xiàn)，雖然用替比夫定治療不影響IL-17的水平，但IL-17A可以降低培養(yǎng)基中HBsAg和HBeAg的水平及感染的HepG2.2.15細胞內(nèi)HBV-DNA的水平。阻斷IL-17受體還可以增培養(yǎng)基中細胞外及細胞內(nèi)的HBV DNA的水平49。在IL17/IL-23軸的不平衡也與丙型肝炎病毒

23、感染者對以乙肝疫苗有反應(yīng)有關(guān)50。3 結(jié)語Th17細胞在自身免疫性疾病中的作用已有報告并有一些明確的證據(jù)支持，并且在不同的疾病研究中表現(xiàn)出相似的作用。由Th17細胞影響的疾病的數(shù)量還在不斷增加。在包括病毒感染在內(nèi)的這些疾病中，盡管有證據(jù)表明Th17細胞可以在這些疾病的控制中發(fā)揮重要作用，但其具體的作用機制仍不完全清楚，還需要研究者更深更廣的去探索。參考文獻1 Bettelli E, Korn T, and Kuchroo VK. Th17: the third member of the effector T cell trilogy. Current Opinion in Immunolog

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