1、制粒必讀詳細的制粒技術及經驗一、制粒技術概念制粒granulation技術:是把粉末、熔融液、水溶液等狀態的物料加工制成 一定形狀與大小的粒狀物的技術.制粒的目的:改善流動性,便于分裝、壓片;預防各成分因粒度密度差異出 現離析現象;預防粉塵飛揚及器壁上的粘附;調整堆密度,改善溶解性能；改善片劑生產中壓力傳遞的均勻性;便于服用,方便攜帶,提升商品價值. 制粒方法:濕法制粒、干法制粒、一步制粒、噴霧制粒,其中濕法制粒應用最多.制 粒技術的應用：在固體制劑,特別在顆粒劑、片劑中應用最為廣泛.二、制粒方法一、濕法制粒濕法制粒:在藥物粉末中參加粘合劑或潤濕劑先制成軟材,過篩而制成濕顆粒, 濕顆粒枯燥后再

2、經過整粒而得.濕法制成的顆粒具用外表改性較好、外形美觀、耐 磨性較強、壓縮成形性好等優點,在醫藥工業中應用最為廣泛.濕法制粒機理:首先是粘合劑中的液體將藥物粉末外表潤濕,使粉粒間產生粘 著力,然后在液體架橋與外加機械力的作用下制成一定形狀和大小的顆粒,經枯燥后 最終以固體橋的形式固結.濕法制粒主要包括制軟材、制濕顆粒、濕顆粒枯燥及整粒等過程.1、制軟材:將按處方稱量好的原輔料細粉混勻,參加適量的潤濕劑或粘合劑混 勻即成軟材.制軟材應注意的問題(1) 粘合劑的種類與用量要根據物料的性質而定;(2) 參加粘合劑的濃度與攪拌時間,要根據不同品種靈活掌握；(3) 軟材質量.由于原輔料的差異,很難定出統

3、一標準,一般憑經驗掌握,用手 捏緊能成團塊,手指輕壓又能散裂得開.(4) 濕攪時間的長短對顆粒的軟材有很大關系,濕混合時間越長,那么粘性越大, 制成的顆粒就越硬.2、制濕顆粒:使軟材通過篩網而成顆粒.顆粒山篩孔落下如成長條狀時,說明 軟材過濕,濕合劑或潤濕劑過多.相反假設軟材通過篩孔后呈粉狀,說明軟材過干,應 適當調整.常用設備:搖擺式顆粒機、高速攪拌制粒機篩網：有尼龍稅、鍍鋅鐵稅、不銹鋼、板塊四種篩網.3、濕顆粒枯燥:過篩制得的濕顆粒應立即枯燥,以免結塊或受壓變形(可采用 不銹鋼盤將制好的濕顆粒攤開放置并不時翻動以解決濕顆粒存放結塊及變形問 題).枯燥溫度：由原料必性質而定,一般為50-60

4、C;一些對濕、熱穩定的藥物,干 燥溫度可適當增高到80-100Co枯燥程度:通過測定含水量進行限制.顆粒劑要求顆粒的含水量不得超過2%; 片劑顆粒根據每一個具體品種的不同而保存適當的水分,一般為3%左右.枯燥設備:常用的有箱式(如烘房、烘箱)枯燥、沸騰枯燥、微波枯燥或遠紅外 枯燥等加熱枯燥設備.4、整粒:濕顆粒枯燥后需過篩整粒以將結成塊的粒破碎開,以到達顆粒劑的粒度要求或片劑的壓片要求.1顆粒劑:可用比制濕顆粒所用篩網目數小且在10 U 1號篩以內的篩網, 把不能通過篩孔的局部進行適當解碎,然后再根據粒度要求,按粒度規格的下限,過 60目或80日5號篩,進行分級,取10-80目之間的顆粒；2片

5、劑:顆粒可用比制濕顆粒所用篩網目數大的篩網.5、空白顆粒法:對濕、熱不穩定而劑量乂較小的藥物,可將輔粒以及其它對濕 熱穩定的藥物先用濕法制粒,枯燥并整粒后,再將不耐濕熱的藥物與顆粒混合均勻. 將僅用輔粒制成干顆粒,再將藥物與顆粒混合后壓片或分裝的方法稱為空白顆粒 法.二、一步制粒一步制粒:將原輔料混合,噴加粘合劑攪拌,使粘合劑呈霧狀與原輔料相遇使之 成粒,同時進行枯燥等操作步驟連在一起在一臺設備中完成故稱一步制粒法,乂稱流 化噴霧制粒.特點:在一臺設備內進行混合、制粒、枯燥,還可包衣,操作簡單、節約時間、 勞動強度低,制得的顆粒粒密度小、粒度均勻,流動性、壓縮成形性好,但顆粒強度 小.三、噴霧

6、制粒法噴霧制粒:將原、輔料與粘合劑混合,不斷攪拌制成含固體量約為50%-60%的 藥物溶液或混懸液,再用泵通過高壓噴霧器噴霧于枯燥室內的熱氣流中,使水分迅速 蒸發以直接制成球形枯燥細顆粒的方法.特點：山液體直接得到固體粉狀顆粒,霧滴比外表積大,熱風溫度高,枯燥速度 非常快,物粒的受熱時間極短,枯燥物料的溫度相對較低,適合于熱敏性物料的處 理.缺點:設備費用高、能量消耗大、操作費用高.近年來在抗生素粉針的生產、微型膠囊的制備、固體分散體的研究以及中藥 提取液的枯燥中都利用了噴霧枯燥制粒技術.四、干法制粒干法制粒:將藥物粉末必要時參加稀釋劑等混勻后,用適宜的設備直接壓成 塊,再破碎成所需大小顆粒的

7、方法.該法靠壓縮力的作用使粒子間產生結合力.可 分為重壓法和滾壓法.重壓法：乂稱大片法,系將固體粉末先在重型壓片機上壓成直徑為20-25皿的 胚片,再破碎成所需大小的顆粒.滾壓法:系利用滾壓機將藥物粉末滾壓成片狀物,通過顆粒機破碎成一定大小 的顆粒.干法制粒特點:常用于熱敏性物料、遇水不穩定的藥物及壓縮易成形的藥物, 方法簡單、省工省時.但應注意壓縮可能引起的晶型轉變及活性降低等.五、中 藥制顆粒中藥制顆粒:一般多用濕法制粒1、藥材細粉制粒：當配方的劑量不大時,可將藥材磨成100目以上的細粉末,參加適宜的潤濕劑或粘合劑制軟材,過篩制粒.2、藥材稠浸育與藥材細粉末混合制粒:將局部藥材制成稠浸育,

8、另一局部藥材 磨成細粉末,兩者混合制成軟材,過篩制粒并枯燥.本法可用藥材的稠有代替粘合劑, 有利于減少片積體積,應用較多.如僅用稠有為粘合劑時其粘結力缺乏時,可參加其 它粘合劑.3、干浸育制粒:將配方中的藥材(除含揮發性成分的藥材外)均經提取并制成 干浸有.將干浸有碾碎成顆粒;或將干浸有磨成細粉末后再參加適宜的潤濕劑(如適 宜濃度的乙醇)制成軟材后,制成顆粒.三、影響濕法制粒的因素1、原輔料性質(1) 粉末細、質地疏松,枯燥及粘性較差,在水中溶解度小;選用粘性較強的粘 合劑,且粘合劑的用量要多些.(2) 在水中溶解度大,原輔料本身粘性較強;選用潤濕劑或粘性較小的粘合劑, 且粘合劑的用量相對要少

9、些.(3) 對濕敏感,易水解;不能選用水作為粘合劑的溶劑,選用無水乙醇:或其它有 機溶媒作粘合劑的溶劑.(4) 對熱敏感,易分解;盡量不選用水作為粘合劑的溶劑,選用一定溶度的乙醇 作粘合劑的溶劑,以減少顆粒枯燥的時間和降低枯燥溫度.(5) 對濕、熱穩定;選用本錢較低的水作為粘合劑的溶劑.2、潤濕劑和粘合劑潤濕劑(moistening agents):使物料潤濕以產生足夠強度的粘性以利于制成 顆粒的液體.潤濕劑本身無粘性或粘性不強,但可潤濕物料并誘發物料本身的粘性, 使之能聚結成軟材并制成顆粒.如:蒸餡水、乙醇.粘合劑(adhesives):能使無粘性或粘性較小的物料聚集粘結成顆粒或壓縮成 型的

10、具粘性的固體粉末或粘稠液體.如聚維酮(PVP)、羥丙甲纖維素(HPMC)、梭甲 纖維素鈉(CMC-Na)、糖漿等.種類 蒸僧水:水本身無粘性,當物料中含有遇水能產生粘性的成分時,用蒸僧水潤濕即可誘發其粘性而制成適宜的顆粒.但用水作潤濕劑時,由于物料往往對水 的吸收較快,較易發生濕潤不均勻的現象,且枯燥溫度較高,故不耐熱、遇水易變質 或易溶于水的藥物不宜采用.最好采用低濃度的淀粉或乙醇代替,以克服上述不 足. 乙陣：凡藥物本身有粘性,但遇水能引起變質或潤濕后粘性過強以致制粒困 難,濕度不均、使枯燥困難或制成的顆粒干后變硬,以及其壓制的片劑不易崩解等, 可選用適宜濃度的乙醇作潤濕劑.乙醇濃度視藥物

11、的性質和環境溫度而定,一般為 30%-70%或更濃.且隨著乙醇濃度的增大,濕潤后所產生的粘性降低,從一定程度上 說,乙醇是一種分散劑,降低顆粒之間的粘性,使粘性過強的物料容易成粒.中藥浸 有片常用乙醇做濕潤劑,但應注意迅速操作,以免乙醇揮發而產生強粘性的團塊. 聚維酮(PVP):白色或乳白色粉末,無毒,熔點較高,對熱穩定(150C變色),化 學性質穩定,能溶于水和乙醇成為粘稠膠狀液體,為良好的粘合劑.? PVP有不同規格型號,常用PVPK30作粘合劑.? PVP水溶液、醇溶液或固體粉末都可應用.? PVP干粉還可用作直接壓片的枯燥粘合劑.? PVP3%-15%(常用35%)的乙醇溶液常用于對水

12、敏感的藥物制粒,制成的顆粒 可壓性好.可用于那些可壓性很差的藥物,但應注意:這些粘合劑粘性很大,制成的 片劑較硬,稍稍過量就會造成片劑的崩解超限.? PVP也是咀嚼片的優良粘合劑.? PVPK30在阿奇霉素顆粒劑中用作制粒的粘合劑,其濃度為5%. 羥丙甲纖維素(hydroxypropylmethyl cellulose, HPMC)為白色粉末,無臭無味,對光、熱、濕均有相當的穩定性,是一種最為常用的薄 膜衣材料,能溶于水及局部極性有機溶劑,在冷水中能溶脹形成粘性溶液.不溶于乙 醇、乙醒和氯仿,但溶于10%80%的乙醇:溶液或甲醇與二氯甲烷的混合液.?制備HPMC水溶液時,最好先將HPMC參加到

13、總體積1/51/3的熱水(80 C90 C)中,充分分散與水化,然后在冷卻條件下,不斷攪拌,加冷水至總體積.?HPMC作為粘合劑,常用濃度為2%-5%o?HPMC作為粘合劑的特點是崩解迅速、溶出速率快. 糖漿:蔗糖的水溶液,其粘性較強,適用于質地疏松、彈性較強的植物性藥物 及質地疏松和易失結晶水的化學藥物,常用其50%-70%(g/g)的水溶液.？當蔗糖濃 度高達70% (g/g)時,在室溫時已是過飽和溶液,只能在熱時使用,否那么易析出結 晶.?強酸或強堿性藥物能引起蔗糖的轉化而產生引濕性,不利于壓片,故制顆粒時 不宜采用.?糖粉為枯燥粘合劑.?蔗糖有一定的吸濕性,其吸濕性與純度有關,純度差的

14、吸濕性更強.?有時與淀粉漿合用以增強粘合力,有時也用蔗糖粉末與原料混合后再加水潤 濕制粒. 梭甲纖維素鈉carboxymethycellulose sodium CMCNa?是纖維素的狡甲基醒化物,不溶于乙源、氯仿等有機溶媒;溶于水時,最初粒 子外表膨化,然后水分慢慢地浸透到內部而成為透明的溶液,但需要的時間較長,最 好在初步膨化和溶脹后加熱至60 C70 C,可大大加快其溶解過程.？常用濃度為 1%-2%0?在藥劑中應用最多的是取代度等于0. 7的產品,可溶于60%的乙醇液. 淀粉漿:俗稱淀粉糊,適合作對濕熱穩定的藥物的粘合劑,一般濃度為5%- 30%, 10%為最常用.制法有兩種:沖漿法、

15、煮漿法.?沖漿法:系將淀粉先加少量1T. 5倍冷水,攪拌,再沖入全量的沸水,不斷攪 拌至成半透明糊狀.此法操作方便,適于大量生產.?煮漿法：向淀粉中徐徐參加全量冷水攪勻后加熱并不斷攪拌至糊狀即得.此 法不宜用直火加熱,以免底部焦化混入黑點影響外觀.此法在生產中已少用.？淀粉 漿能均勻地潤濕物料,不易出現局部過濕的現象,且有良好的粘合作用,是應用較廣 泛的粘合劑.?玉米淀粉完全“糊化糊化是指淀粉受熱后形成均勻糊狀物的現象的溫度 是77 C. 膠漿:常用10%-20%的明膠溶液和10%-25%的阿拉伯膠溶液等.適用于容易松散及不能用淀粉漿制粒的藥物. 其他纖維素衍生物?甲基纖維素(MC):可溶于水

16、,成為粘稠性較強的膠漿.但應注意：當蔗糖或電 解質達一定濃度時本品會析出沉淀.?乙基纖維素(EC):溶于乙醇:中,主要用作緩釋制劑的粘合劑,常用的濃度為 2%-10%o可用其乙醇溶液作為對水敏感的藥物的粘合劑,但應注意本品的粘性較強 且在胃腸液中不溶解,會對片劑的崩解及藥物的釋放產生阻滯作用.目前,常用于 緩、控釋制劑中(骨架型或膜控釋型).?梭丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose HPC)是纖維素的羥丙基醒化物,含羥丙基53. 4虻77. 5%(含7%19%的為低取代羥丙 基纖維素L-HPC,常作崩解劑).白色粉末,易溶于冷水,加熱至50 C發生膠化或溶 脹現象；可溶于

17、甲醇、乙醇、異丙醇:和丙二醇中.本品可作濕法制粒的粘合劑,也可作為粉末直接壓片的粘合劑.(2) 粘合劑的選擇與哪些因素有關 與原輔料本身的性質有關:如原料粉末細,質地疏松,在水中溶解度小,原料 本身粘性差,粘合劑的用量要多些.反之,用量少些. 對濕熱不穩定的藥物,考慮粘合劑及粘合劑的溶媒.選用無水、枯燥溫度低 的粘合劑及其溶媒. 與混合時間有關:在制軟材時混合時間起長,軟材的粘性起大,制出的顆粒起 硬. 與粘合劑濃度有關:在其它工藝條件不變的情況下,粘合劑濃度越大制出的 顆粒越硬. 當輔料在處方中的用量占80%以上時,在不影響主藥性質的前提下,應重點 考慮輔料的特性來選用粘合劑.如用蔗糖作輔料

18、,其用量到達80%以上時,就要考慮 到“蔗糖遇水粘性變較強的特性,選用非水溶媒來溶解粘合劑只溶于水不溶于有 機溶媒的粘合劑就不適用,降低顆粒之間的粘性,相對增強顆粒內部人的粘性.舉 例:阿奇霉素顆粒劑:處方中蔗糖的比例超過80%,用95%乙醇配制5%PVPK30作粘合 劑制粒時的成粒性比用20%乙醇配制5%PVPK30作粘合劑制粒時的效果好,前者一次性成粒可達90%,后者一次性成粒只有50%. 同一粘合劑,選用不同溶媒時其粘性和制粒效果不一樣. 對于粘性過強的物料,可采用“先加乙醇潤濕分散、再加粘合劑的方法使 制粒時成粒效果更好.如:在再林顆粒劑、阿奇霉素顆粒中就采用此方法,效果較 好. 根據

19、原輔料性質,可采用兩種粘合劑制粒.如:在再林顆粒劑中采用“先加 乙醇潤濕分散、再加CMC-Xa粘合劑、最后加糖漿進行制粒.3、制粒攪切時間：制軟材時攪切時間應適度掌握,一般憑經驗掌握,用手捏緊能成團塊而不粘手, 手指輕壓乂能散裂得開.攪切時間長,粘性過強,制粒困難;攪切時間短,粘性不強,成粒性不好.4、篩網(1) 尼龍稅篩網：不影響藥物的穩定性、有彈性,適用于“濕而不太粘但成粒 好的軟材制顆粒.當軟材較粘時,過篩慢,軟材經反復搓、拌,制成的顆粒的硬度 較大,尼龍篩網易斷.(2) 鍍鋅鐵稅篩網：可用于較粘的軟材制顆粒,但易有金屬屑(斷的鐵稅)帶入顆 粒,還可能影響某些藥物的穩定性.可在設備的關鍵

20、位置加裝磁鐵吸附斷的鐵幺幺.,效 果也不錯.(3) 不銹鋼篩網：質量好的純的不銹鋼篩網制粒效果較好,但易有斷的不銹鋼稅 帶入顆粒,且不能用磁鐵吸附.(4) 板塊篩網:可解決有金屬屑帶入顆粒的問題,但價格貴、制顆速度慢.采用搖擺式顆粒機制濕顆粒時,篩網安裝的松緊程度對顆粒質量有什么影響？如果制粒時篩網安裝的比擬松,滾筒往復轉動攪拌揉動時,可增加軟材的粘 性、制得的濕顆粒粗而緊.反之,制得的顆粒細而松.所以在生產中安裝篩網的松 緊要適度.5、枯燥及枯燥設備枯燥是通過氣化,使濕物料中水份除去的過程.(1)濕顆粒的枯燥過程:系指水份從濕物料內部借擴散作用到達外表,使物料表 面受熱氣化、蒸發.外表水份蒸發后,內部水份通過顆粒內部的濕度差向外表擴散,繼續在外表蒸發,以到達枯燥的目的.(2)濕顆粒在枯燥過程中應注意的問題A、濕顆粒應盡快枯燥,否那么,易造成濕顆粒變形,結塊或變質.B、以稀醇制粒并易水解的藥物,更應盡快枯燥.因放久后醇揮發、水份相應 增高,使藥物水解加速.C、嚴格限制顆粒的枯燥速度.枯燥速度取決于外界條件及顆粒內部液體向表 面擴散的難易.外界條件有空氣的濕度、溫度、流動情況及物料