1、 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 ADRENOCORTICOSTEROIDS安徽科技學院安徽科技學院藥理學藥理學2本章內(nèi)容本章內(nèi)容概述概述第一節(jié)第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素類藥物重點糖皮質(zhì)激素類藥物重點第二節(jié)第二節(jié) 鹽皮質(zhì)激素類藥物熟習鹽皮質(zhì)激素類藥物熟習) )第三節(jié)第三節(jié) 促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制劑促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制劑 了解了解3概 述1.腎上腺皮質(zhì)構(gòu)造及功能腎上腺皮質(zhì)構(gòu)造及功能3.根本構(gòu)造及構(gòu)效關(guān)系根本構(gòu)造及構(gòu)效關(guān)系2.腎上腺素的分泌和調(diào)理腎上腺素的分泌和調(diào)理4球狀帶球狀帶鹽皮質(zhì)素鹽皮質(zhì)素束狀帶束狀帶糖皮質(zhì)素糖皮質(zhì)素網(wǎng)狀帶網(wǎng)狀帶性激素性激素1.腎上腺皮質(zhì)構(gòu)造及功能腎上腺皮質(zhì)構(gòu)造及功能52.腎上腺素的分泌和調(diào)

2、理腎上腺素的分泌和調(diào)理下丘腦下丘腦-垂體垂體-腎上腺皮質(zhì)腎上腺皮質(zhì)軸軸6根本構(gòu)造 甾體母核共同特點： C3 酮基 C4-5 雙鍵 C20 羰基3.根本構(gòu)造及構(gòu)效關(guān)系根本構(gòu)造及構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)B DC7鹽皮質(zhì)激素化學構(gòu)造鹽皮質(zhì)激素化學構(gòu)造C17上無上無-OH，C11上無上無O或有或有O與與C18相聯(lián)相聯(lián)8C17上有上有-OH，C11上有上有=O或或-OH，C11有酮基者為有酮基者為前體藥，經(jīng)肝轉(zhuǎn)化后才有效應；前體藥，經(jīng)肝轉(zhuǎn)化后才有效應；C1-2的為雙鍵抗炎作用加強、水鹽代謝作用減弱。的為雙鍵抗炎作用加強、水鹽代謝作用減弱。9抗炎作用更強、抗炎作用更強、水鹽代謝作用更弱水鹽代謝作用更弱C9引入引入-FC

3、6引入引入-CH3或或-FC16引入引入-CH3或或-OH10第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素類藥物 口服、注射均可吸收，口服、注射均可吸收，90%90%與血漿蛋白結(jié)與血漿蛋白結(jié)合其合其 中中80%80%與與BCGBCG結(jié)合，肝中濃度較高，結(jié)合，肝中濃度較高，70%70%經(jīng)肝經(jīng)肝 代謝，如可的松和潑尼松在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)代謝，如可的松和潑尼松在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化為氫 化可的松和潑尼松龍才有活性，故肝功化可的松和潑尼松龍才有活性，故肝功能不全能不全 的病人只能選用氫化可的松和潑尼松龍的病人只能選用氫化可的松和潑尼松龍?！舅巹訉W】【藥動學】【常用藥物】【常用藥物】 可的松、氫化可的松、強的松、強的可的松、氫化可的松、

4、強的松、強的 口服口服 松龍、曲安西龍、地塞米松、倍他米松松龍、曲安西龍、地塞米松、倍他米松 注射注射 倍氯米松倍氯米松 、氟輕松外用、氟輕松外用11 正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜1212時時血濃度最低，凌晨漸升高，上午血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-108-10時最高，此節(jié)時最高，此節(jié)律性變化受律性變化受ACTHACTH影響。影響。0108124162024thCORTICOSTEROID BLOOD LEVELCORTICOSTEROID BLOOD LEVEL應激形狀下應激形狀下, ,最大分泌量可達日分泌量的最大分泌量可達日分泌量的1010

5、倍左右倍左右. .【分泌規(guī)律】【分泌規(guī)律】121.GR1.GR介導的基因效應介導的基因效應 啟動啟動或者阻止基因轉(zhuǎn)錄，促進或或者阻止基因轉(zhuǎn)錄，促進或者阻止特異性蛋白質(zhì)，產(chǎn)生者阻止特異性蛋白質(zhì)，產(chǎn)生藥理效應。藥理效應。2.2.非基因快速效應非基因快速效應 直接影直接影響細胞能量代謝、直接抑制響細胞能量代謝、直接抑制陽離子循環(huán)等陽離子循環(huán)等【作用機制】【作用機制】13142 2、促進蛋白質(zhì)分解并抑制其合成，、促進蛋白質(zhì)分解并抑制其合成，3 3、促進脂肪分解并使其重新分布，抑制其合成、促進脂肪分解并使其重新分布，抑制其合成5 5、水鈉潴留及低鉀、低鈣：長期大量運用才、水鈉潴留及低鉀、低鈣：長期大量運

6、用才明顯，與噻嗪類合用易引起低鉀血癥；另外，明顯，與噻嗪類合用易引起低鉀血癥；另外，促進腎臟排鈣、抑制小腸吸收鈣，長期大量運促進腎臟排鈣、抑制小腸吸收鈣，長期大量運用導致骨質(zhì)疏松。用導致骨質(zhì)疏松。 1 1、升高血糖、升高血糖【生理效應】【生理效應】( (小劑量小劑量) )4 4、影響核酸代謝：糖皮質(zhì)激素經(jīng)過影響敏感、影響核酸代謝：糖皮質(zhì)激素經(jīng)過影響敏感組織中核酸代謝，實現(xiàn)對各種代謝的影響。組織中核酸代謝，實現(xiàn)對各種代謝的影響。15 對血液造血系統(tǒng)的作用對血液造血系統(tǒng)的作用 添加紅細胞、升高白細胞、添加血小板、添加紅細胞、升高白細胞、添加血小板、 降低淋巴細胞降低淋巴細胞【藥理作用】【藥理作用】

7、三多一少三多一少 抗炎作用抗炎作用 抗免疫作用抗免疫作用 抗休克作用抗休克作用三抗三抗 其他作用：對心血管、其他作用：對心血管、CNSCNS、消化、骨骼系、消化、骨骼系統(tǒng)統(tǒng) 及生長發(fā)育的影響及生長發(fā)育的影響161. 1. 抗炎作用抗炎作用 炎癥具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所發(fā)生的防御炎癥具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所發(fā)生的防御反響為炎癥。血管反響是炎癥過程的中心環(huán)節(jié)。表現(xiàn)為反響為炎癥。血管反響是炎癥過程的中心環(huán)節(jié)。表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛和功能妨礙。紅、腫、熱、痛和功能妨礙。 作用特點：作用特點：(1) (1) 作用強大作用強大(2) (2) 抑制各種緣由炎癥抑制各種緣由炎癥(3) (3)

8、 抑制炎癥不同階段抑制炎癥不同階段 表現(xiàn)為：加強機體對炎癥的耐受性以表現(xiàn)為：加強機體對炎癥的耐受性以及降低炎癥的血管反響與細胞反響及降低炎癥的血管反響與細胞反響病因：物理、化學、生物、免疫病因：物理、化學、生物、免疫急性炎癥急性炎癥 病理：毛細血管擴張、白細胞浸潤和病理：毛細血管擴張、白細胞浸潤和吞噬吞噬 病癥：紅、腫、熱、痛病癥：紅、腫、熱、痛慢性炎癥慢性炎癥 病理：毛細血管增生、纖維化和肉芽組病理：毛細血管增生、纖維化和肉芽組織構(gòu)成織構(gòu)成 病癥：組織粘連、瘢痕構(gòu)成，后遺癥病癥：組織粘連、瘢痕構(gòu)成，后遺癥炎癥介質(zhì)炎癥介質(zhì)細胞因子細胞因子GCSGCS 炎癥過程及炎癥過程及GCSGCS的抗炎作用

9、環(huán)節(jié)的抗炎作用環(huán)節(jié) 抗炎作用機制- 基因機制糖皮質(zhì)激素對炎性細胞和分子的影響糖皮質(zhì)激素對炎性細胞和分子的影響激動糖皮質(zhì)激素受體激動糖皮質(zhì)激素受體 (glucocorticoid receptor, GR)(1) (1) 對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響 (2) (2) 對細胞因子及黏附分子的影響對細胞因子及黏附分子的影響(3) (3) 對炎細胞凋亡的影響對炎細胞凋亡的影響mRNAmRNAGRE+GRE細胞因子細胞因子合成減少合成減少炎癥炎癥脂皮素脂皮素- -1 1合成增加合成增加抑制抑制PLA2GCSGRHsp90 Hsp70Hsp90 Hsp70細胞膜細胞膜抗炎機

10、制抗炎機制抗炎機制抗炎機制AP-11對炎性抑制蛋白及某些靶酶的影響對炎性抑制蛋白及某些靶酶的影響添加炎性抑制蛋白脂皮素添加炎性抑制蛋白脂皮素1生成，繼之生成，繼之影響磷脂酶影響磷脂酶A2，影響花生四烯酸的代，影響花生四烯酸的代謝反響，減少炎癥介質(zhì)生成前列腺謝反響，減少炎癥介質(zhì)生成前列腺素類和白三烯類素類和白三烯類抑制一氧化氮合酶和抑制一氧化氮合酶和COX-2,阻斷阻斷NO，PGE2等相關(guān)介質(zhì)產(chǎn)生。等相關(guān)介質(zhì)產(chǎn)生。誘導血管緊張素轉(zhuǎn)化酶生成，降解緩誘導血管緊張素轉(zhuǎn)化酶生成，降解緩激肽激肽抑制炎性細胞因子產(chǎn)生，在轉(zhuǎn)錄程度直接抑制抑制炎性細胞因子產(chǎn)生，在轉(zhuǎn)錄程度直接抑制 粘附分子的表達，影響細胞因子和

11、粘附分子粘附分子的表達，影響細胞因子和粘附分子的的 生物學效應生物學效應添加多種抗炎介質(zhì)的表達添加多種抗炎介質(zhì)的表達2對細胞因子和粘附分子影響對細胞因子和粘附分子影響3 3對炎細胞凋亡的影響對炎細胞凋亡的影響誘導炎細胞凋亡誘導炎細胞凋亡 細胞增殖相關(guān)基因表達細胞增殖相關(guān)基因表達 特異性核酸內(nèi)切酶表達特異性核酸內(nèi)切酶表達利：抑制炎癥、減輕病癥利：抑制炎癥、減輕病癥弊：弊： 抗炎作用對機體的利和弊抗炎作用對機體的利和弊 降低機體的防御和修復功能降低機體的防御和修復功能 導致感染分散和延緩創(chuàng)口愈合導致感染分散和延緩創(chuàng)口愈合 抗炎不抗菌，須結(jié)合運用抗生素抗炎不抗菌，須結(jié)合運用抗生素 或抗菌藥或抗菌藥2

12、.2.抗免疫作用抗免疫作用作用于免疫過程中多個環(huán)節(jié)作用于免疫過程中多個環(huán)節(jié)小劑量抑制細胞免疫；小劑量抑制細胞免疫；大劑量干擾體液免疫大劑量干擾體液免疫特點特點抑制巨噬細胞處置，吞噬抗原；抑制巨噬細胞處置，吞噬抗原；抑制免疫母細胞的增殖和分裂；抑制免疫母細胞的增殖和分裂；抑制抑制B B細胞轉(zhuǎn)化為漿細胞；細胞轉(zhuǎn)化為漿細胞；破壞參與免疫反響的淋巴細胞，并使破壞參與免疫反響的淋巴細胞，并使 淋巴細胞移行至血管外、血液中淋巴細胞移行至血管外、血液中LCLCCell-mediated immune response Antibody-mediated immune resp. 典型臨床表現(xiàn)：典型臨床表現(xiàn)：

13、血壓下降、面色慘白、四肢厥冷、出冷汗、脈搏血壓下降、面色慘白、四肢厥冷、出冷汗、脈搏細速、尿量減少、精神委靡、神志冷淡等細速、尿量減少、精神委靡、神志冷淡等3.3.抗休克作用抗休克作用休克發(fā)生的始動環(huán)節(jié)休克發(fā)生的始動環(huán)節(jié) 大量血液、血漿及體液喪失大量血液、血漿及體液喪失血容量急劇血容量急劇 微循環(huán)灌流明顯微循環(huán)灌流明顯外周血管擴張外周血管擴張血管床容積血管床容積血液淤滯在血液淤滯在微循環(huán)微循環(huán)有效循環(huán)血量缺乏有效循環(huán)血量缺乏心輸出量銳減心輸出量銳減組織灌流組織灌流( (低血容量性休克、創(chuàng)傷性休克低血容量性休克、創(chuàng)傷性休克) )( (感染性休克、過敏性休克、神經(jīng)原性休克感染性休克、過敏性休克、神

14、經(jīng)原性休克) )( (心源性休克心源性休克) )超大劑量用于中毒性、過敏性、心源性休克超大劑量用于中毒性、過敏性、心源性休克抗炎抗炎穩(wěn)定溶酶體膜穩(wěn)定溶酶體膜加強心肌收縮力、擴張痙攣血管、改善加強心肌收縮力、擴張痙攣血管、改善 微循環(huán)微循環(huán) 其他功能系統(tǒng)的作用其他功能系統(tǒng)的作用 心血管系統(tǒng)：對兒茶酚、心血管系統(tǒng)：對兒茶酚、ATAT敏感性敏感性、ASAS 神經(jīng)系統(tǒng)：神經(jīng)系統(tǒng)：CNSCNS興奮性興奮性；產(chǎn)生焦慮、抑；產(chǎn)生焦慮、抑郁躁狂等不同表現(xiàn)的精神。誘導癲癇發(fā)作郁躁狂等不同表現(xiàn)的精神。誘導癲癇發(fā)作。 消化系統(tǒng)：誘發(fā)或加重潰瘍消化系統(tǒng)：誘發(fā)或加重潰瘍 骨骼、肌肉系統(tǒng)：抑制兒童骨生長，成人骨骼、肌肉系

15、統(tǒng)：抑制兒童骨生長，成人骨質(zhì)疏松。骨質(zhì)疏松。 生長發(fā)育：生長緩慢，多方面要素。生長發(fā)育：生長緩慢，多方面要素。30 2 免疫抑制與抗過敏作用免疫反響是指抗原刺激機體后，產(chǎn)生的特異性反響。包括細胞免疫、體液免疫。表現(xiàn)為免疫細胞分裂繁衍，產(chǎn)生淋巴因子，合成并分泌抗體，也可表現(xiàn)為免疫耐受性、超敏反響、移植排斥等。 31免疫抑制造用抑制巨噬細胞妨礙淋巴母細胞轉(zhuǎn)化破壞淋巴細胞干擾淋巴細胞增殖阻斷單核細胞巨噬細胞募集小劑量抑制細胞免疫 大劑量抑制B淋巴細胞轉(zhuǎn)化32抗過敏作用減少過敏介質(zhì)產(chǎn)生抑制過敏反響病理變化解除減輕過敏病癥334 抗毒素作用提高細菌對內(nèi)毒素耐受力，減輕細胞損傷、緩解毒血病癥。外毒素無防御

16、作用34對物質(zhì)代謝影響糖代謝蛋白質(zhì)代謝脂肪代謝核酸代謝水電解質(zhì)代謝356.允許作用條件激素加強兒茶酚胺的血管收縮作用加強胰高血糖素的升高血糖作用367其他作用血液與造血系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)骨骼和骨骼肌消化系統(tǒng)退熱和加強應激才干37【臨床運用】【臨床運用】1.1.嚴重感染或預防后遺癥嚴重感染或預防后遺癥2.2.本身免疫性疾病、器官移植本身免疫性疾病、器官移植 排斥反響和過敏性疾病排斥反響和過敏性疾病3.3.抗休克治療抗休克治療4.4.替代療法替代療法5.5.部分運用部分運用6.6.血液病血液病7.7.其他其他38用法用法小劑量替代療法小劑量替代療法大劑量突擊療法大劑量突擊療法普通劑量長期療法普通劑量

17、長期療法維持量給藥維持量給藥 每日晨給藥每日晨給藥 隔晨給藥隔晨給藥40【用法與療程】【用法與療程】 1 1、大劑量沖擊療法：、大劑量沖擊療法： 危重者，氫可：危重者，氫可：200-300mg/200-300mg/人人/ /次，次，靜脈給藥靜脈給藥 一日量可超越一日量可超越1g1g，后逐漸減量，后逐漸減量，不超越不超越3 35 5天。天。2 2、普通劑量長期療法：、普通劑量長期療法： 慢性病，如結(jié)締組織病、腎病綜慢性病，如結(jié)締組織病、腎病綜合征。合征。 1 1每日晨給藥法：短效激素，如每日晨給藥法：短效激素，如氫可氫可 2 2隔晨給藥法：中效激素，如潑隔晨給藥法：中效激素，如潑尼松龍尼松龍3

18、3、小劑量替代療法：、小劑量替代療法： 普通維持量普通維持量 補充療法補充療法 如氫可如氫可10-10-20mg/20mg/日日 414243【不良反響】【不良反響】長期大劑量引起的不良反響長期大劑量引起的不良反響1 1醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進2 2誘發(fā)或者加重感染誘發(fā)或者加重感染3 3心血管系統(tǒng)并發(fā)癥心血管系統(tǒng)并發(fā)癥4 4消化系統(tǒng)并發(fā)癥消化系統(tǒng)并發(fā)癥5 5肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、傷口愈合延遲肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、傷口愈合延遲6 6其他其他滿月臉滿月臉水牛背水牛背向心性肥胖向心性肥胖皮膚變薄皮膚變薄高血壓高血壓( (有時有有時有) )上下肢消瘦上下肢消瘦 欣快 (有時出現(xiàn)抑郁

19、或心情不穩(wěn)定及其它精神病癥)易于感染易于感染創(chuàng)傷不易愈合創(chuàng)傷不易愈合還有：負氮平衡還有：負氮平衡, ,骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松, ,食欲食欲添加添加, ,低血鉀低血鉀, ,高高血壓傾向血壓傾向, ,消化消化性潰瘍等。性潰瘍等。45【停藥反響】【停藥反響】1 1醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全2 2反跳景象反跳景象46【忌諱癥】【忌諱癥】藥物不能控制的病毒真菌等感染藥物不能控制的病毒真菌等感染活動性結(jié)核骨質(zhì)疏松活動性結(jié)核骨質(zhì)疏松腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥嚴重高血壓嚴重高血壓糖尿病糖尿病 骨折骨折 創(chuàng)傷修復期創(chuàng)傷修復期 孕婦孕婦 新近胃腸吻合新近胃腸吻合手術(shù)手術(shù) 活動性消化性

20、潰瘍活動性消化性潰瘍 角膜潰瘍角膜潰瘍 精神病精神病 癲癇癲癇47第二節(jié)第二節(jié) 鹽皮質(zhì)激素類藥物鹽皮質(zhì)激素類藥物48作用：保作用：保Na+Na+、排、排K+K+。用途：替代療法用途：替代療法 用于慢性皮質(zhì)功能減退癥，糾正用于慢性皮質(zhì)功能減退癥，糾正水、電解質(zhì)紊亂，恢復水、電解質(zhì)平水、電解質(zhì)紊亂，恢復水、電解質(zhì)平衡。衡。49第三節(jié)第三節(jié) 促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制藥促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制藥一、促皮質(zhì)素一、促皮質(zhì)素ACTHACTH 維持腎上腺正常形狀和功能，促進腎維持腎上腺正常形狀和功能，促進腎上腺皮質(zhì)激素的分泌皮質(zhì)功能完好上腺皮質(zhì)激素的分泌皮質(zhì)功能完好時。時。 ACTHACTH缺乏時，腎上腺皮質(zhì)萎縮，分缺乏時，腎上腺皮質(zhì)萎縮，分泌泌用途：用途：1 1、診斷腦垂體前葉、診斷腦垂體前葉- -腎上腺皮質(zhì)功能腎上腺皮質(zhì)功能2 2、停糖皮質(zhì)激素前后運用，防止發(fā)生、停糖皮質(zhì)激素前后運用，防止發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全。腎上腺皮質(zhì)功能不全。50二、皮質(zhì)激素抑制藥