1、第十章多劑量給藥臨床用藥過程中，象鎮痛藥、催眠藥、止喘藥等藥物一次用藥就可以獲得滿意的療 效，我們可以采用單劑量給藥的方案。但多數疾病是需要多次給藥才能達到治療目的， 也就是要采用多劑量給藥方案。多劑量給藥又稱重復給藥，是指按一定劑量、一定給藥 間隔、多次重復給藥，才能達到并保持在一定有效治療血藥濃度范圍內的給藥方法。多劑量給藥血藥濃度預測，可用單劑量給藥函數導出的多劑量給藥函數式求算，也 可用疊加法求算。第一節多劑量給藥血藥濃度與時間的關系一、單室模型靜脈注射給藥一）多劑量函數(Cl)maxCssCt單室模型n次給藥C-t曲線第一次給藥(Xl) max=X 0當給藥時間間隔為T時(Xi) m

2、in=Xoe，L第二次給藥時(X2 ) max= (Xi ) min+X。=Xoe'+ Xo= Xo (l+ekl)(X2)min= (X2)max 吐 X。( 1+尹)尹第三次給藥時(X3 ) max= XO ( 1+尹)寸襖 0-kT -2 kT=Xo(e + e +1)- k T -2k T=Xo(1+e + e )- kT-k T -2kT、-kT(X3 ) min= (X3)maxe = Xo (1+e + e ) e第n次給藥- kT-2kT- (n-1) kT(Xn) max= Xo (1+e + e + +e-k T -2k T/n-1) kT、-k(Xn) min=

3、Xo (1+e + e + +e ) e6我們看1、尹、嚴e （H屋、是一組公比為城的等比數歹ij，其首項n和為1,第n項為手），、根據等比數列前的公式則有：-（n -1）k. -k-nk.e-2 k g-（n-i）k 1 - e e 1 - e-k-k.1r1 - eVe1 - e1 -e 1- e（Xn） x。max（X n）max1 -e-nk .式中 W就是多劑量函數，用r表示，n為給藥次數，T為給藥周期。）多劑量給藥血藥濃度與時間的關系前面講到的多劑量函數，可以說就是個轉換因子，在等時間間隔，維持劑量相同的前提下，多劑量給藥的體內動態規律可以用相應的單劑量公式經一定轉換成多劑量公式。

4、對多劑量靜脈注射給藥，第n次給藥的血藥濃度Cn與時間t的關系就等于單劑量給 藥的函數式與多劑量函數的乘積，即：C C 1 - en-ektCnC。eke三）穩態血藥濃度多劑量給藥時，隨著n的增大，血藥濃度不斷增加，當增加到一定程度時，血藥濃度不再升高，隨每次給藥做周期性的變化，此時藥物進入體內的速度等于體內消除的速度，這時的血藥濃度叫穩態血藥濃度或坪濃度，記為 CssO1 _ enklj=nmCv：叭（6 二廠 e.）1 ,-ktCss 二 C。4 -k-e1 - e四）穩態最大血藥濃度如圖，在一個給藥周期（T內，穩態血藥濃度也有波動，會在一個恒定的SS水平范圍內波動。當t二0時，就是穩態最大

5、血藥濃度，以 Cmax表示。= C°Aa五）穩態最小血藥濃度當t =工時，即達到穩態血藥濃度以后，經過一個給藥周期時的血藥濃度，為穩態 最小血藥濃度5以emSn表示。CSS =oewmin六）坪幅坪濃度的波動幅度稱為坪幅ss ss水max ©min-k.k e1 - e1 - eSS8Sc max c min Co七）達坪分數是指n次給藥后的血藥濃度與坪濃度相比，相當于坪濃度的分數，以 fss（n）表示。它的引入，主要是為了回答用藥多長時間或多少個給藥周期才能接近坪濃度，達 到坪濃度的什么程度這個問題。1 _ e*-C 1 eeMCn Co -k. e-nkss（n） ZT

6、 _ 1 e eOO 4 ektc01 e*e11/2=0.693/k/-0.693n -ni/2ss（n） =1 _ 6移項，取對數，整理，得2.303lg（1 - ss（ n）或 V = -3.32 切 2 lg（ 1 - fss（n）八）蓄積系數又叫累積系數，或稱蓄積因子，指坪濃度與第一次給藥后的濃度的比值，以R表示。T 64ss：kC°6m1 - ©<、單室模型血管外給藥）多劑量血管外給藥血藥濃度與時間的關系我們已經介紹過，多劑量函數是一個轉換因子，n次給藥后的血藥濃度Cn與時間t的函數關系式，就是在單劑量給藥后的血藥濃度與時間的函數關系式中，將每一 個指數項

7、乘以多劑量函數，該函數的速度常數與指數項的速度常數相同。C kaFXo( 1 enk n- V (ka - k) 1 e x)穩態血藥濃度kti e nka-1 一 eAe)C-kat多劑量血管外途徑給藥與靜脈注射給藥一樣，隨著給藥次數的不斷增加,-ktSSlim Cn一SSkaFXV(ka_ k)1r kaFXhm 二：V(ka - k)-kt&-k-k三）穩態最大血藥濃度與達峰時多劑量血管外給藥，由于由于有一個吸收過程，每一個給藥周期內，峰濃度不象靜脈注射給藥那樣，緊跟在給藥之后，而是在兩次給藥間隔內的某一點。求11_ f a* maxek -)-reda)(1 -6)-(1 -3

8、k)1(1-e“)(1-8T1 -eH 1M(1-)V(ka -k)U-ed-e a-q le如1_e” 1eCss其最大血藥濃度與達峰時，就是求函數的極大值，也就是求它的一階導數，并另 其等于零，得：1 ka(1 -6 j )tmax ka Jn k(1 _et)ka» k-k T -ka T e > e-k T -ka T1-e <l-eka(1d)<k(1 -eA)因此穩態時的達峰時小于單次給藥的達峰時。將tmax代入，求得：C ss kaFX o , 6wmaxc max V(ka - k) 1 - 6kka>> k，該式可簡化為：c“maxCs

9、s FXo( e c max 四)穩態最小血藥濃度v當t=T時，為穩態最小血藥濃度。kdlM雙 o1_V(ka-k)-k . -ka. G -(1-akyi-e-jkaFXo五)達坪分數多劑量血管外給藥，達坪分數可用給藥周期內平均穩態血藥濃度計算。1-oCn(t)dtf-88 (n)1oCss(t)dt六)蓄積系數多劑量血管外給藥，體內藥物蓄積程度與該給藥周期內的時間有關， 不同時 刻蓄積程度不同，通常以最低坪濃度為標準計算。-n三、雙室模型多劑量給藥雙室模型多劑量給藥，n次給藥后的血藥濃度與時間的關系，等于在單劑量給藥血 藥濃度與時間的函數關系式中，每一個指數項乘以多劑量函數，該函數的 速度

10、常數與指數項的速度常數相同e i、Y)LNJ)嚴N：1 e -n：«-Cn A；血管外：Cn L( 1 . eJ )b M (一四、利用疊加原理預測多劑量給藥血藥濃度給藥具有線性藥物動力學特征的藥物，多劑量給藥后的血藥濃度，可以從單劑量給藥后 相應濃度預測。認為每一劑量不受其它任何劑量的影響而獨立發揮其作用,且每個間隔內 藥物吸收的速度與程度及平均全身清除率相同，這樣只需要簡單疊加即可預測血藥濃度。第二節平均穩態血藥濃度從多劑量給藥的曲線可以看出，在達到穩態后，其血藥濃度亦有波動，Css仍 然是時間t (kt < T的函數。我們把血藥濃度達到穩定后，一個劑量間隔時間內，血 藥濃

11、度時間曲線下面積除以時間間隔T稱為平均穩態血藥濃度，用C ss表示。- rCss(t)dt Css =-°-T一、單室模型平均穩態血藥濃度一)靜脈注射給藥平均穩態血藥濃度Css(t)dt 二冬。(%)dt 二壘 01 e弋 voV多劑量靜脈注射給藥，達穩態后血藥濃度-時間曲線下面積為：1(11 ef X。b(l rk e)憶單劑量靜脈注射給藥，血藥濃度時間曲線下面積為:_kt 00 Xoo Vk多劑量藥給藥達穩態血藥濃度后，在一個給藥周期(t=0-T內，血藥濃度-時間曲線下面積，等于單劑量給藥， 時間從0至X范圍內血藥濃度-時間曲線F面積。根據平均穩態血藥濃度的定義，則0 Css (

12、t) dt os) dt X°Vk平均穩態血藥濃度可用多劑量或單劑量給藥所得血藥濃度時間數據估算。將t"2=0.693/k代入上式，X °Xo1.44 也VlT v 0.693H/2小被稱為給藥頻數要達到所希望的平均穩態血藥濃度，可根據上式選擇下、田共v中田v1倜其X。或固jeX。調T進行給藥方案設計。)血管外給藥平均穩態血藥濃度FX。VkoCss(t)dt _ 1kaFXo , eHC ss° V (ka - k) 1 - e*同靜脈注射給藥，其平均穩態血藥濃度亦可以從單劑量給藥來估算。平均穩態藥量為：Xss FXo 1/4 也、雙室模型平均穩態血藥濃

13、度)靜脈注射給藥C ssoCss(t)dtX。X。V ck10)血管外給藥。C SS dt FXo FXo U SS Vca0 V不管是靜脈注射還是血管外給藥，其平均穩態血藥濃度均既可用多劑量給藥 所得血 藥濃度時間數據估算，也可用單劑量給藥所得血藥濃度時間數據估算。三、血藥濃度波動程度對于有效血藥濃度范圍窄的藥物，若血藥濃度波動很大，則易引起中毒或達不到有 效的治療目的。了解血藥濃度的波動情況，對設計合理的給藥方案非常重要。目前并不 采用最高血藥濃度與最低血藥濃度的絕對差反映波動情況，而是采用該差值與標準值的比值來反映，根據采用標準值的不同，有以下表示方法。 1、波動百分數( FI)指穩態最

14、大血藥濃度與穩態最小血藥濃度之差與穩態最大血藥濃度的百分比，用FI表示。二cU SSU SSFI 二 Cmax 一 汕 100 % =(1 - e)100 %C SS C movFI為T的函數，通過調整T來調節波動百分數，減小T波動百分數減小2、波動度(DF)指穩態最大血藥濃度與穩態最小血藥濃度之差與平均穩態血藥濃度的比值， 用DF表示。SSSSDf 'axminSS3、血藥濃度變化率指穩態最大血藥濃度與穩態最小血藥濃度之差與穩態最小血藥濃度的百分 數。ss CSS血藥濃度變化率""100%SSmin第四節負荷劑量與最佳給藥周期、負荷劑量用藥過程中，為了盡快達到有效

15、治療目的，通常首次劑量增大，使其很快達 2到有效治療血藥濃度，以后再按給藥周期給以維持劑量，使血藥濃度維持在一定有效治 療濃度范圍。首次給以的較大劑量，稱為負荷劑量或沖擊量，亦稱首劑量，常用X。表 示。維持劑量是在負荷劑量之后，按給藥周期給以用來維持有效血藥濃度水平的劑量。)單室模型藥物負荷劑量求算1、靜脈注射給藥負荷劑量求算根據上述設想，就是第一次給以負荷劑量X 0，經過一個給藥周期時的血藥濃度Cl等于穩態最小血藥濃度C； Sn，即最小有效治療濃度，則SSC1 -k c minXoVXoXoV(1_- Xo1 e-kf )XoRXo當 T= t1/2 時，貝 uX。二Y ol93 o-切21 -e 31_X.693 oX。二 2X。給藥周期等于該藥的半衰期時，負荷劑量是維持劑量的2倍，這就是通常所說的首 劑加倍的理論基礎。2、血管外給藥負荷劑量求算由于存在一個吸收過程，負荷劑量求算與靜脈注射給藥不同，可推導出負荷劑量 求算公式為：(1 -e J(1 -e .)若TS