1、 2011英國英國NICE指南指南 ESH/ESC歐洲高血壓歐洲高血壓管理指南管理指南2011 2009ESC指南再評價指南再評價 2009日本高血壓指南日本高血壓指南中國高血壓防治指南中國高血壓防治指南2010版版近年，國內外高血壓指南推陳出新近年，國內外高血壓指南推陳出新2013ESH/ESC高血壓管理指南高血壓管理指南20132009201020072012加拿大高血壓指南加拿大高血壓指南2012 2013ADA糖尿糖尿病指南病指南 2012KDIGO：CKD血壓血壓管理指南管理指南最新指南JNC8出爐n經過漫長的等待，2014美國成人高血壓管理指南（JNC8）于12月18日在美國醫學會

2、雜志（JAMA）成功在線發布n距離2003年JNC7發布已過去了十年，真可謂十年磨一劍！n與JNC7相比，JNC8證據級別更高，均來自于隨機對照研究，所有證據級別和推薦均根據它們對于人體健康的影響程度進行了評分。JNC8 要點n60歲以上人群的目標血壓為150/90mmHg，60歲以下人群目標值為140/90mmHg，包括糖尿病和腎臟病患者n噻嗪類利尿劑、CCB、ACEI和ARB四大類藥物作為初始治療藥物（一線治療藥物，黑人僅利尿劑與CCB），可單獨或聯合使用；受體阻滯劑退出一線，降至四線，與螺內酯同等地位n新指南強調了達標并維持長期達標n腎病患者首選RAS阻斷劑；糖尿病患者沒有優先推薦RAS

3、阻斷劑，而是四種都可以；CCB減少卒中優于ACEI（中國的主要問題是卒中） 美國高血壓指南在國際上具有廣泛影響力，該指南的學術觀點與相關推薦建議具有很好的參考價值 但必須指出的是，該指南是針對美國高血壓患者而制定，不應直接照搬到我國！ 高血壓、蛋白尿與腎損傷的關系高血壓、蛋白尿與腎損傷的關系1 CCBCCB在腎臟保護中的地位在腎臟保護中的地位2左旋氨氯地平的研究成果左旋氨氯地平的研究成果 3正常腎臟對蛋白尿的處理正常腎臟對蛋白尿的處理正正常常腎腎小小球球和和近近端端小小管管腎腎小小球球濾濾過過屏屏障障近端小管近端小管Physiology Review 2008，88：451 腎小球屏障示意圖腎

4、小球屏障示意圖足突細胞足突細胞腎小球基底膜腎小球基底膜內皮細胞內皮細胞內皮細胞表層內皮細胞表層血漿經腎小球屏障濾過形成原尿Site of injury Effect Underlying mechanisms 腎小球血流動力學腎小球血流動力學腎小球高濾過腎小球高濾過入球小動脈擴張入球小動脈擴張出球小動脈收縮出球小動脈收縮腎小球毛細血管內壓腎小球毛細血管內壓 腎小球內皮細胞腎小球內皮細胞內皮細胞損傷內皮細胞損傷高血糖、高血糖、AGE、ROS 內皮的多糖內皮的多糖-蛋白復合物減少蛋白復合物減少內皮細胞損傷或酶切內皮細胞損傷或酶切 VEGF信號改變信號改變足細胞損傷或丟失足細胞損傷或丟失GBM 不規

5、則增厚不規則增厚細胞外基質蛋白生成細胞外基質蛋白生成 和和(或或)降解降解 負電荷減少負電荷減少HSPG生成生成 和和(或或)降解降解 足細胞足細胞足細胞減少足細胞減少脫落脫落凋亡凋亡不能增生不能增生 失去裂孔隙膜完整性失去裂孔隙膜完整性Nephrin 或亞細胞定位改變或亞細胞定位改變 足突變寬消失足突變寬消失肌動蛋白細胞骨架斷裂肌動蛋白細胞骨架斷裂裂隙膜完整性喪失裂隙膜完整性喪失足細胞足細胞-GBM相互作用受損相互作用受損 失去負電荷失去負電荷Podocalyxin近端腎小管近端腎小管蛋白重吸收減少蛋白重吸收減少小管損傷和間質纖維化小管損傷和間質纖維化蛋白尿的發生機制蛋白尿的發生機制 反映腎

6、臟和全反映腎臟和全身血管內皮的損害身血管內皮的損害 早期診斷指標早期診斷指標微量白蛋白尿微量白蛋白尿 既往以尿白蛋白排泄率既往以尿白蛋白排泄率20 g/min或尿總蛋白或尿總蛋白30mg/24h作為作為尿微量白蛋白的臨界值尿微量白蛋白的臨界值 尿白蛋白尿白蛋白/肌酐比值（肌酐比值（ACR） 30-300 mg/g在分期的基礎上強調根據病因（如已知）進行分類在分期的基礎上強調根據病因（如已知）進行分類在在GFR分期的基礎上增加白蛋白尿分期（分期的基礎上增加白蛋白尿分期（ACR300mg/g）CKD 3期分為期分為2個亞期（個亞期（GFR 30-44及及45-59ml/min/1.73m2）白蛋白

7、尿白蛋白尿 (mg/g)300GFR 分期分期(mL/min/ 1.73m2)1正常或增正常或增加加902輕度輕度60-893a輕輕-中度中度45-593b中中-重度重度30-444重度重度15-295腎衰腎衰152009 KDIGO關于關于CKD定義分期系統定義分期系統 在在GRF分期基礎上增加分期基礎上增加白蛋白尿分期白蛋白尿分期Modele O. Ogunniyi, et al. American Journal of Hypertension 2010; 23 8, 859864美國國家營養健康測試調查，入選16,567例樣本開始降壓治療GFR (ml-min -1-1.73m2尿白蛋

8、白 (g/min)GFR 11.3(ml.min-1.year-1)GFR 3.5(ml.min-1.year-1)GFR 1.2(ml.min-1.year-1)GFR 1.3(ml.min-1.year-1)125115105951059585756555451250750250-1-20123456789平均動脈血壓 (mm Hg)年Parving et al; Am J Kid Dis 1995K/DOQI. American Journal of Kidney Diseases.2004;43(5suppl1):S1-290.DamageHypertensionProteinuria

9、OtherGFRHypertensionProteinuriaOtherRenalFailure高血壓、蛋白尿與腎損傷的關系高血壓、蛋白尿與腎損傷的關系1 CCBCCB在腎臟保護中的地位在腎臟保護中的地位2左旋氨氯地平的研究成果左旋氨氯地平的研究成果 3慢性腎臟病高血壓治療的關鍵慢性腎臟病高血壓治療的關鍵JNC 7 K/DOQI Clinical Practice Guidelines on Hypertension And Antihypertensive Agents in Chronic Kidney Disease Journal of Hypertension 2007, 25:11

10、051187 血壓超過降壓目標15/10 mmHg Scr1.8mg/dl 血壓超過降壓目標15/10mmHgScr1.8mg/dlACEI / ARB + 噻嗪利尿劑ACEI / ARB + 襻利尿劑血壓仍不能達到目標加長效CCB (增加至中等劑量)若達標， 則繼續藥物聯合治療慢性腎臟病高血壓降壓藥物選擇加小劑量的-阻滯劑或,-阻滯劑加其他亞組的CCB(非雙氫吡啶類-維拉帕米或地爾硫卓則可改雙氫吡啶類-用氨氯地平類藥物)血壓仍未達到目標值加長效-阻滯劑或向高血壓專科醫師咨詢基礎心率70血壓仍不能達到目標基礎心率 心心臟臟硝苯地平硝苯地平 尼群尼群地平地平曼尼地平曼尼地平 尼索尼索地平地平依拉

11、地平依拉地平硝苯地平緩釋硝苯地平緩釋/ /控控釋釋非洛地平緩釋非洛地平緩釋氨氯地平氨氯地平拉西地平拉西地平 樂卡地樂卡地平平左旋氨氯地平左旋氨氯地平苯噻嗪苯噻嗪動脈動脈 = =心心臟臟地爾硫卓地爾硫卓地爾硫卓緩釋地爾硫卓緩釋苯烷苯烷動脈動脈 心心臟臟維拉帕米維拉帕米維拉帕米緩釋維拉帕米緩釋苯噻嗪苯噻嗪/ /苯咪唑苯咪唑動脈動脈 心心臟臟米貝地爾米貝地爾 Drug 1998 April; 55(4) 509-517, Zanidip Product Monograph Drug 1998 April; 55(4) 509-517, Zanidip Product Monograph鈣拮抗劑的分類

12、第三代為特殊長效制劑，作用持續時間長，療效不受第三代為特殊長效制劑，作用持續時間長，療效不受胃腸功能和食物影響，可掰成胃腸功能和食物影響，可掰成開開服用，不影響療效，服用，不影響療效，也可和絕大多數藥物一起服用。也可和絕大多數藥物一起服用。氨氯地平氨氯地平屬屬長效長效CCB，生物利用度高生物利用度高(65)，穩態后谷峰，穩態后谷峰血血漿濃度波動小，漿濃度波動小，血漿半衰期長達血漿半衰期長達3550h，停藥停藥1周尚維持效果。周尚維持效果。第一代為原始型藥物，包括第一代為原始型藥物，包括硝苯地平硝苯地平、維拉帕米維拉帕米和硫氮卓酮和硫氮卓酮，其作用持續時，其作用持續時間間短，又稱短效短，又稱短效

13、CCBCCB。第二代第二代：藥物動力學特征有所改善或血管選擇性藥物動力學特征有所改善或血管選擇性有所提高。存在的問題有所提高。存在的問題：生物利用度仍較低，谷生物利用度仍較低，谷峰血漿濃度波動大，作用的突然消失而導致療效峰血漿濃度波動大，作用的突然消失而導致療效快速消失，快速消失，臨床效應仍不穩定臨床效應仍不穩定。2%23%1%15%19%-15-10-507%22%-20-25CCB vs. 利尿劑CCB vs. ACEICCB+ACEIvs.-阻滯劑+利尿劑CCB+ACEIvs. ACEI+利尿劑23%13%16%卒中風險冠心病或心梗風險風險降低風險降低(%)Wang, et al. CC

14、B in Asians review. Hypertension Research. 長效長效CCB CCB 降壓效果明確，保護降壓效果明確，保護腎功能，腎衰治療中具有重要地腎功能，腎衰治療中具有重要地位位長效長效CCB CCB 是聯合用藥治療慢性是聯合用藥治療慢性腎臟病合并高血壓最常用的選擇腎臟病合并高血壓最常用的選擇之一之一Chinese General Practice, 2006. 20.長效二氫吡啶類鈣通道阻滯劑在慢性腎臟病高血壓中應用的專家共識Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.CCBCCB主要擴張入

15、球小動脈主要擴張入球小動脈腎小球壓力腎小球壓力對腎小球產生不利影響對腎小球產生不利影響不同不同CCBCCB對出、入球小動脈的作用不同，對出、入球小動脈的作用不同，取決于取決于CCBCCB作用的作用的CaCa2+2+通道亞型通道亞型氨氯地平氨氯地平氨氯地平氨氯地平氨氯地平氨氯地平出球小動脈出球小動脈腎小球壓力腎小球壓力入球小動脈入球小動脈腎小球壓力腎小球壓力濾過濾過濾過濾過硝苯地平硝苯地平出球小動脈出球小動脈L-型型Ca2+通道通道N-型型Ca2+通道通道 僅作用于僅作用于L-型型Ca2+通道通道 主要擴張入球小動脈主要擴張入球小動脈 增加腎小球囊內壓，濾過增多增加腎小球囊內壓，濾過增多 同時作

16、用于同時作用于L,N-型型Ca2+通道通道 均衡擴張出、入球小動脈均衡擴張出、入球小動脈 對腎小球囊內壓影響較小，對腎小球囊內壓影響較小， 改善高濾過狀態，保護腎功能改善高濾過狀態，保護腎功能氨氯地平氨氯地平硝苯地平硝苯地平入球小動脈入球小動脈Koichi Hayashi ,et al. Circ Res. 2007;100:342-353.同時阻斷同時阻斷L L、N-N-型型CaCa2+2+通道通道氨氯地平對腎小球囊內壓影響較小，保護腎功能氨氯地平對腎小球囊內壓影響較小，保護腎功能Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 798802CaCa2+2+通道亞型通道亞

17、型 二氫吡啶類二氫吡啶類CCB的主的主要作用位點要作用位點 阻斷后產生降壓療效阻斷后產生降壓療效阻斷后調控交感神經阻斷后調控交感神經活性活性阻斷去甲腎上腺素阻斷去甲腎上腺素氨氯地平同時阻斷氨氯地平同時阻斷L/NL/N型鈣通道型鈣通道氨氯地平氨氯地平雙雙通通道道阻阻滯滯1. Hayashi K, et al. Circ Res. 2007 ;100(3):342-53 .2. Yamamoto T,et al.Bioorg Med Chem Lett. 2006;16(4):798-802.3. Nap A,et al. Fundam Clin Pharmacol. 2004;18:309319

18、. 4. Furukawa T,et al.Br J Pharmacol. 1997;121(6):1136-40.研究證實：心率增加使心腦血管事件風險增大研究證實：心率增加使心腦血管事件風險增大Lancet. 2008 Sep 6;372(9641):817-21心血管事件風險增幅心血管事件風險增幅34%53%46%心血管死亡心血管死亡心衰入院心衰入院心梗入院心梗入院冠脈成形術冠脈成形術38%0102030405060 隨機對照研究隨機對照研究 通過使用通過使用Cox比例風險模型分析心率比例風險模型分析心率70bpm(2693例例)和心率和心率70 bpm(2745例例)的兩組患者靜息心率與

19、心血管結的兩組患者靜息心率與心血管結局的關系局的關系絡活喜絡活喜L/N雙通道阻滯作用小結雙通道阻滯作用小結不興奮交感神經，不增加心率，不興奮交感神經，不增加心率，抑制抑制N-N-通道，更多保護腎臟通道，更多保護腎臟氨氯地平保護腎臟，全程延緩氨氯地平保護腎臟，全程延緩eGFReGFR下降下降Mahboob Rahman et al. Arch Intern Med. 2005;165:936-946.2002活性氧活性氧TGFb：轉化生長因子VEGF-2：血管內皮生長因子2Angiopoietin2:血管生成素2ROS：活性氧簇Juliana CN, et al. Diabetes Care.

20、2004;27:874-9.N Engl J Med. 2000;342:145-53.77.9%77.9%聯用聯用CCBCCB 46.3% 46.3%聯用聯用CCBCCB-6-6-4-4-2-20 0非洛地平非洛地平雷米普利雷米普利 雷米普利雷米普利非洛地非洛地平平(ml/min/y)(ml/min/y)GFRGFR下降下降(N=45)(N=45)(N=41)(N=41)(N=50)(N=50)*Herlitz H, et al. Nephro Dial Transplant 2001; 16: 2158-65* 與基線與基線(0)相比相比py=1年年雷米普利（）、非洛地平（）、非洛地平雷米

21、普利組（兩種藥物劑量均為）雷米普利（）、非洛地平（）、非洛地平雷米普利組（兩種藥物劑量均為）Roberto Fogari et al. AJH 2002; 15:10421049.10,7(49):563-566透析患者中86.3%并發高血壓透析并發高血壓患者中僅有25.5%血壓得到控制由于維持性透析患者高血壓發病率高，控制率低，因此選用能有效控制血壓，不被透析清除的降壓藥尤為重要，一般推薦ACEI聯合長效CCB交感神經活性增加腎臟缺血中樞神經系統整合高血壓傳入信號加重高血壓左室肥厚心律失常缺血心衰血管收縮動脈粥樣硬化動脈順應性鈉潴留高血容量RAAS激活蛋白尿腎小球硬化J Am Soc Nep

22、hrol.2009,20:933-939硝苯地平去甲腎上腺素LF/HF交感神經活性氨氯地平去甲腎上腺素LF/HF交感神經活性不影響不影響不影響不影響J Hypertension. 1998, 16(1): 111-118Conventional：常規血液透析；High Permeabilit：高通量血液透析；KUF：超濾系數；Peritoneal Dialysis：腹膜透析；ND表示暫無數據；No表示不會影響血漿清除率，不需增加藥物劑量；NS表示透析膜未注明，U表示不被清除Dialysis of Drugs高血壓、蛋白尿與腎損傷的關系高血壓、蛋白尿與腎損傷的關系1 CCBCCB在腎臟保護中的地

23、位在腎臟保護中的地位2左旋氨氯地平的研究成果左旋氨氯地平的研究成果 3左旋氨氯地平分子模型左旋氨氯地平分子模型（施慧達）（施慧達）右旋氨氯地平分子模型右旋氨氯地平分子模型立項單位：立項單位： 北京大學人民醫院高血壓研究室北京大學人民醫院高血壓研究室批項單位：批項單位： 中華人民共和國，國家科技部中華人民共和國，國家科技部批復項目：批復項目： 國家支撐項目國家支撐項目批復題目：批復題目：高血壓綜合防治高血壓綜合防治 暨暨- 項目負責人：孫寧玲項目負責人：孫寧玲 兩組藥物治療后微量白蛋白尿轉陰情況比較兩組藥物治療后微量白蛋白尿轉陰情況比較按照按照ASH ASH 尿微量白蛋白的減少達標為尿微量白蛋白

24、的減少達標為30%30%尿尿微微量量白白蛋蛋白白減減少少達達標標（3 30 0% %）人人數數百百分分比比8 80 0. .7 77 76 64 4. .2 29 90 0. .0 00 02 20 0. .0 00 04 40 0. .0 00 06 60 0. .0 00 08 80 0. .0 00 01 10 00 0. .0 00 0R RA AS SI I+ +施施慧慧達達R RA AS SI I+ +H HC CT TZ Z百百分分比比（% %）兩組患者不同治療方案干預前后其他指標比較兩組患者不同治療方案干預前后其他指標比較干干 預預 前前 后后 e e G G F F R R 變變 化化9 9 0 09 9 2 29 9 4 49 9 6 69 9 8 81 1 0 0 0 01 1 0 0 2 21 1 0 0 4 41 1 0 0 6 60 0 周周1 1 2 2 周周e eG GF FR R（ m ml l/ /（m mi in n1 1. .7 73 3 m m2 2）R R A A S S I I + + 施施 慧慧 達達R R A A S S I I + + H H C C T T Z Z左旋氨氯地平與氨氯地平左旋氨氯地平與氨氯地平治療原發性輕中度治療原發性輕中度高血壓的隨機、雙盲平行研究高血壓的隨機、雙盲平行研究北京大學人民醫院 胡