1、腫瘤內科學總論腫瘤內科學總論復旦大學附屬腫瘤醫院化療科腫瘤化療的發展1946年Gilman HN2治療淋巴瘤1950s CTX、5Fu MTX治療絨癌六、七十年代ADM、DDP 細胞動力學和抗癌藥藥代動力學八、九十年代耐藥機制研究生物反應調節劑免疫治療造血因子1990s 紫杉類、拓撲異構酶抑制劑2000s 靶向治療惡性腫瘤化學治療的療效水平可根治的腫瘤（治愈率30%）：滋養細胞腫瘤、兒童急性淋巴細胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、大細胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、睪丸生殖細胞腫瘤、Wilms瘤、兒童神經母細胞瘤，尤文氏瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤少數可能根治的腫瘤（治愈率30%）：急性粒細胞性白血病，成人急

2、性淋巴細胞性白血病，骨肉瘤，小細胞肺癌，乳腺癌，部分卵巢癌姑息治療：腎癌，惡性黑色素瘤、 慢性白血病、多發性骨髓瘤、胃腸道癌、前列腺癌、子宮內膜癌、頭頸部鱗癌、肝癌配合手術/放療可提高治愈率：乳腺癌，大腸癌，骨肉瘤，軟組織肉瘤，視網膜母細胞瘤，神經母細胞瘤細胞動力學細胞周期（cell cycle）G1 DNA合成前期合成RNA、酶及蛋白，為S期作準備S DNA合成期G2 DNA合成后期繼續合成RNA和蛋白質M 有絲分裂期可分為四個時相前、中、后、末相細胞動力學細胞周期（cellcycle）增殖比例和倍增時間增殖比例=處于增殖周期的腫瘤細胞數腫瘤細胞總數labeling index=3HTdR摻

3、入細胞數腫瘤細胞總數倍增時間=細胞總數或腫瘤體積增加一倍所需的時間人體腫瘤的平均倍增時間腫瘤倍增時間Burkitts淋巴瘤2-5天睪丸癌21Ewing s瘤22NHL（主要大細胞）25成骨肉瘤34HD 38小細胞肺癌81肺鱗癌87結腸腺癌96乳癌129肺腺癌134Gompertzian增殖曲線在腫瘤的初期，腫瘤細胞群生長呈指數式，即倍增時間短。隨著腫瘤體積的增大，倍增時間逐漸延長。指數生長細胞數的對數腫瘤Gompertzian曲線穩定狀態的細胞正常產生與細胞丟失時間抗癌藥物對腫瘤細胞的殺傷遵循“一級動力學”殺滅的規律一定劑量的藥物殺滅一定比率的腫瘤細胞腫瘤細胞負荷（體內腫瘤細胞總數）腫瘤細胞負

4、荷（體內腫瘤細胞總數）死亡121kg腫塊化療的各階段腫瘤細胞總數（91cm腫塊臨床可診斷水平非根治性治療臨床復發誘導緩解治療緩解后的鞏固及強化治療61mm腫塊3首次根治性治療Logic)免疫機制可能有效“ 治愈”010倍增次數203040時間抗腫瘤藥物的分類傳統分類法作用機制分類法細胞動力學分類法傳統分類法烷化劑：HN2、CTX、IFO、CB1348、TSPA、CCNU、MeCCNU、BCNU抗代謝類藥物：MTX、5-FU、Ara-C、雙氟胞苷(Gemcitabine)、6MP抗癌抗生素：ACTD、MMC、ADM、EPI、THP、Mx、BLM植物類藥物：VLB、VCR、VDS、NVB、VP16

5、、VM26 、HCPT、CPT-11、紫杉醇（Paclitaxel）激素類：強的松、地塞米松、己烯雌酚、甲孕酮、甲地孕酮、丙酸睪丸酮、三苯氧胺、氨魯米特、來曲唑、氟他胺雜類：DDP、CBP、L-OHP、PCB、L-ASP、DTIC作用機制分類法直接破壞DNA的藥物影響核酸合成的藥物插入DNA中干擾模板作用的藥物影響蛋白質的合成的藥物影響微管蛋白的藥物拓撲異構酶抑制劑抗癌藥作用機制嘌呤合成抗嘌呤藥抗葉酸藥Ara-c抑制DNA聚合酶HU核苷酸5Fu、FT207、UFT、5-DFUR、卡培他濱抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶MTX嘧啶合成抗嘧啶藥抑制核糖核苷酸還原酶PCB引起DNA碎裂BLM引起DNA單鏈斷

6、裂DNA抑制二氫葉酸還原酶烷化劑、MMC、DDP、BCNU、CCNU與DNA交叉聯結，破壞DNA喜樹堿類、鬼臼毒素類抑制拓撲異構酶ACTD、柔紅霉素、ADM、EPI、Mx插入DNA，干擾轉錄mRNA三尖杉酯堿干擾核糖體功能，阻止蛋白質合成氨基酸L-ASP分解門冬酰胺翻譯蛋白質細胞分裂DNA長春堿類、秋水仙堿、紫杉類干擾微管蛋白，抑制有絲分裂細胞動力學分類法細胞周期特異性藥物(CCSA)抗代謝類和有絲分裂抑制劑作用于某一期，如S期或M期對增長迅速的腫瘤有效作用弱、慢細胞周期非特異性藥物(CCNSA)烷化劑和抗癌抗生素各期，主要是G1期及M期對增長緩慢的腫瘤也有一定療效作用快、強劑量反應曲線漸近線

7、持續給藥維持有效血藥濃度劑量反應曲線是直線一定范圍內與劑量呈正相關,大劑量間斷給藥優于小劑量連續給藥抗腫瘤藥物的代謝動力學pharmacokinetics研究藥物在體內動態變化和規律的學科吸收分布代謝排泄吸收?首過效應:藥物由腸道吸收后進入門靜脈,然后首次通過肝臟的過程。?生物利用度：非靜脈給藥途徑相對于靜脈給藥而言藥物被吸收入血的相對量或吸收程度。? F=AUCpo/AUCiv分布? BLM? 亞硝脲類代謝? CTX? Xeloda排泄?肝臟代謝，膽汁排泄? 腎臟排泄抗癌藥物的常見毒副反應近期反應遠期反應局部反應全身反應（略)耐藥性?細胞對抗癌藥物的攝取減少?藥物活化酶的量或活性降低?藥物去

8、活酶含量或活性增加?藥物作用靶向酶的含量增高或與藥物的親和力改變? DNA修復增加? 代謝替代途徑的建立?細胞對藥物的排出增加不良事件?不良事件是指使用藥物過程中或用藥后發生的不可預見的醫療狀況,或者使原有醫療狀況惡化的一種事件,其發生與所用藥物不一定有因果關系? 癥狀(如:惡心、胸痛）/體征（如：心動過速，肝臟腫大）/異常檢查結果（如：實驗室檢查，心電圖檢查）嚴重不良事件嚴重不良事件是指任何藥物劑量下導致下列結果的不良事件：?導致死亡的?即刻危及生命的?需要住院或延長住院時間的?導致持續性或明顯的傷殘/機能喪失?先天畸形/缺陷?重大的醫療事件，可能使受試者受到損傷或者需要采取醫療干預來防止上

9、述所列情況發生實體瘤療效標準（WHO）CR：所有腫瘤病變完全消失，療效持續4周以上PR：腫瘤病灶的最大直徑與其垂直徑乘積之和縮小50%以上，無其他新病灶出現，療效持續4周以上SD：腫瘤病灶的最大直徑與其垂直徑乘積之和縮小不到50%，或增大不超過25%，無其他新病灶出現，療效持續4周以上PD：腫瘤病灶的最大直徑與其垂直徑乘積之和增大超過25%，或出現新病灶RECISTResponse Evaluation Criteria in Solid Tumors實體瘤療效評價標準介紹病變的定義?可測量病變：病變至少在一個徑向上可準確測量? 常規CT，其最大直徑 20mm? 螺旋CT，其最大直徑 10mm

10、?不可測量病變：所有除可測量病變以外的其他病變，包括小病變和其他不可測量的病變，包括骨轉移病變軟腦膜轉移病變腹水、胸腔積液/心包積液炎性乳癌病變皮膚/肺淋巴管轉移不能被影像學方法證實和隨訪的腹部包塊以及囊性病變測量方法?基線和隨診應用同樣的技術和方法?臨床表淺病灶如可捫及的淋巴結或皮膚結節可作為可測量病灶，皮膚病灶應用有標尺大小的彩色照片?胸部X片：有清晰明確的病灶可作為可測量病灶，但最好用CT掃描? CT和MRI：目前最好的并可重復隨診的方法?對于胸、腹、盆腔，CT和MRI用10mm或更薄的層面掃描，螺旋CT用5mm層面連續掃描，而頭頸部及特殊部位要用特殊的方案測量方法?超聲撿查：不能用于測

11、量腫瘤病灶?內窺鏡和腹腔鏡：至今尚未廣泛充分的應用，僅在有爭議的病灶或有明確驗證目的高水平的研究中心中應用。這種方法取得的活檢標本可證實pCR?腫瘤標志物：不能單獨應用判斷療效。但治療前腫瘤標志物高于正常水平時，臨床評價CR 時，所有的標志物需恢復正常。疾病進展的要求是腫瘤標志物的增加必須伴有可見病灶進展?細胞學和病理組織學：在少數病例，細胞學和病理組織學可用于鑒別CR和PR，區分治療后的良性病變還是殘存的惡性病變。治療中出現的任何滲出，需細胞學區別腫瘤的緩解、穩定及進展基線的評價?至 少一個可測量的目標病灶?有限的孤立的病灶需組織病理學證實?可測量的目標病灶：應代表所有累及的器官，每個臟器最

12、多5個病灶，全部病灶總數最多10個?目標病灶應根據病灶長徑大小和可準確重復測量性來選擇?所有目標病灶的長度總和，作為有效緩解記錄的參考基線?非目標病灶：所有其它病灶 應作為非目標病灶并在基線上記錄，不需測量的病灶在隨診期間要注意其存在或消失目標病變的評價?完全緩解（CR）：所有目標病變均消失，且沒有新的病變出現?部分緩解（PR）：與治療前目標病變最長徑總和相比，至少下降30%?疾病進展（PD）：與治療過程中所記錄到的目標病變長徑總和作為參考值，至少增加20%；或出現至少一個新病變?疾病穩定（SD）：腫瘤的改變既不符合部分緩解的要求，有不符合疾病進展的要求非目標病變的評價?完全緩解（CR）：所有

13、非目標病變均消失，且腫瘤標記物恢復到正常值?不完全緩解（IR）/疾病穩定（SD） ：一個或更多的非目標病變持續存在和/或腫瘤標記物仍高于正常值?疾病進展（PD）：出現新病變和/或現存非目標病變進展總體最好療效的評價目標病變CRCRPRSDPD任何任何非目標病變CRIR/SD非PD非PD任何PD任何新病變無無無無有或無有或無有總體療效CRPRPRSDPDPDPD 最佳緩解評估?最佳緩解評估是指治療開始后最小的測量記錄( 最小測量記錄作為進展的參考)?雖然沒有PD證據，但因全身情況惡化而停止治療者應為“癥狀 惡化”并在停止治療后詳細記錄腫瘤客觀進展情況?在某些情況下，很難辨別殘存腫瘤病灶和正常組織

14、，評價CR時，在4周后確認前，應使用細針穿刺或活檢檢查殘存病灶WHO與RECIST療效評判標準比較療效CRPRSDPDWHO消失,4周后確認RECIST消失,4周后確認減少50%,4周后確認 減少30%,4周后確認未達到PR或PD增加25%未達到PR或PD增加20%RECIST1.0和1.1版區別RECIST 1.0最小可測量病灶CT常規CT，其最大直徑 20mm螺旋CT，其最大直徑 10mm20mm未提及CT ，其最大直徑 10mm，不論常規還是螺旋RECIST 1.1臨床：淋巴結10mm(必須可以用圓規測量）CT: 目標病灶短徑 15mm非目標病灶 10mm-15mm10mm為非病理性病變

15、Eur J Cancer 2009, 45:228-247RECIST1.0和1.1版區別RECIST 1.0病灶數目PD10（5/器官）RECIST 1.15（2/器官）目標病變長徑總和至少增 目標病變長徑總和至加20%；或出現新病變少增加20%；或絕對值增加5mm,或出現新病變;包括目標病灶和非目標病 兩個表：1.包括目標灶病灶和非目標病灶；2.僅包括非目標病灶CR或PR后4周僅在以緩解率為主要觀察終點的非隨機臨床試驗評估確認最佳緩解評估?最佳緩解評估是指治療開始后最小的測量記錄( 最小測量記錄作為進展的參考)?雖然沒有PD證據，但因全身情況惡化而停止治療者應為“癥狀 惡化”并在停止治療后

16、詳細記錄腫瘤客觀進展情況?在某些情況下，很難辨別殘存腫瘤病灶和正常組織，評價CR時，在4周后確認前，應使用細針穿刺或活檢檢查殘存病灶Case 1患者，男性，69歲，NSCLC，IV期病灶12部位右肺右肺直徑（cm)43方法CTCT3456右肺右肺肝骨1胸水1.5胸椎CTCT螺旋CTECT,CTCase 1病灶123456部位 直徑0（cm)右肺4右肺3右肺1右肺 胸水肝骨1.5胸椎直徑2（cm)2011.5無變化直徑4（cm)方法2011.5CTCTCTCTCT明顯減少 明顯減少頸,胸,腰椎ECT,CTCase 2患者，女性，46歲基線：右卵巢腫塊4cm，腹盆腔廣泛種植結節，大量腹水，CA12

17、510002療程：右卵巢腫塊1cm，腹盆腔種植結節明顯減少，少量腹水，CA125正常3療程：右卵巢正常大小，腹盆腔種植結節消失，腹水消失，CA125正常Case 26療程：右卵巢正常大小，腹盆腔種植結節消失，腹水消失，CA12510008療程：右卵巢腫塊1cm，無腹盆腔種植結節，無腹水，CA1251000聯合化療原則聯合化療原則?聯合化療方案中的各個單藥均應對該腫瘤具抗腫瘤活性?應用不同作用機制的藥物發揮協同作用?毒性反應在不同的器官、不同的時間，以免毒性相加?制訂合適的給藥劑量和方案，給予適當的間隔時間化療適應癥1.對化療敏感的全身性惡性腫瘤2.化療是綜合治療的重要組成部分3.在綜合治療中用

18、化療控制遠處轉移，提高局部緩解率4.輔助化療、新輔助化療5.無手術和放療指征的播散性晚期腫瘤或術后、放療后復發轉移的病人6.姑息性治療化療禁忌癥1.明顯衰竭或惡液質2.骨髓儲備功能低下3.心血管、肝腎功能損害者4.嚴重感染、高熱、嚴重水電解質、酸堿平衡失調者5.胃腸道梗阻者輔助化療adjuvant chemotherapy惡性腫瘤在局部有效治療（手術或放療）后所給予的化療目的：殺滅微小轉移病灶原則：術后2-4周內開始術后復發的可能性大需給予多療程治療新輔助化療定義:新輔助化療是指局限性腫瘤手術或放療前給予的化療優點:?縮小手術或放療范圍,減少手術或放療損傷清除或抑制可能存在的微小轉移灶腫瘤細胞

19、產生耐藥性的機會少從手術切除標本中了解化療敏感性可避免體內潛在的繼發灶在原發灶切除后17天內由于腫瘤負荷減少而加速生長?可使手術時腫瘤細胞活力降低,不易播散入血?可避免體內殘留的腫瘤在手術后因血凝機制加強及免疫抑制而容易轉移腔內化療將抗癌藥物直接注入胸、腹、心包等體腔，脊髓及膀胱腔內目的：提高局部藥物濃度，增強抗癌藥對腫瘤的殺滅胸腔內化療腹腔化療心包腔內化療鞘內化療膀胱內灌注化療劑量強度dose intensityDI=單位時間內所給藥物的劑量(mg / m2/周)實際給藥的劑量強度相對劑量強度(RDI)= 標準劑量強度平均相對劑量強度劑量調整劑量調整根據病人的情況區別對待骨髓抑制時抗癌藥物的

20、劑量調整WBC109/L42.5-4.02.5PLT109/L調整后的劑量100100%50-10050%50 0直到骨髓恢復正常劑量調整肝功能不全時抗癌藥物的劑量調整BSP潴留%(45分鐘)血清膽紅素(mg/L)其他用藥劑量蒽環類藥物其他151230 5N25% 50%劑量調整腎功能不全時抗癌藥物的劑量調整肌酐清除率血清肌酐尿素氮藥物用量DDP MTX 其他(ml/min1.73) (mg/L) (mg/L）70 15 200 100% 100% 100%70-5020 50025% 50%抗腫瘤藥物的研究過程藥物的設計、合成、篩選。臨床前藥理試驗：應用實驗動物進行藥代動力學、毒理學方面的研

21、究，為人體試驗提供依據。人體臨床試驗I期：人體藥代動力學研究、觀察藥物的安全性、尋找合適的劑量II期：觀察藥物對特定人群的療效，進一步觀察安全性III期：在II期試驗基礎上擴大病例數進行隨機雙盲（或不設盲）對照試驗，比較新藥與標準治療的療效和安全性IV期：藥品上市后的開放試驗，繼續觀察療效及安全性腫瘤內科治療新進展腫瘤生物治療細胞因子單克隆抗體腫瘤疫苗免疫活性細胞的過繼性免疫治療造血細胞因子和造血干細胞支持的大劑量化療細胞分化誘導劑血管生成抑制劑表皮生長因子受體抑制劑高效低毒的已知抗癌藥物衍生物耐藥機理的研究及逆轉多靶向抗葉酸藥單抗藥物英文名稱中詞綴的含義及其中文譯名英文詞綴-omab-xim

22、ab-zumab-imab-umab中文詞綴莫單抗昔單抗組單抗伊單抗人單抗來源mousechimerahumanizedprimatehuman來源鼠源嵌合體人源化靈長目源完全人化Bevacizumab(Avastin,貝伐單抗)?作用機制: VEGF抑制劑?適應癥:1. Her-2(-)轉移性乳腺癌的一線治療P:90 mg/m2qw*3/4+ A:10 mg/kg IV q2w2. 轉移性結直腸癌? 一線:聯合5FU-based? 二線: A:10 mg/kg IV q2w+FOLFOX4 3.局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（非鱗癌）ECOG4599, AvailBortezomib(Velc

23、ade,萬柯)?作用機制:26S蛋白復合物糜蛋白酶樣活性的可逆性抑制物26S蛋白復合物降解泛蛋白,泛蛋白旁路是調節特異性蛋白細胞內濃度必須,維持細胞內環境的穩定性.抑制26S蛋白復合物抑制了蛋白的降解,影響了細胞內多個信號擴大通路,可導致細胞死亡?適應癥:1.多發性骨髓瘤2. 至少接受過一個方案治療的套細胞淋巴瘤Cetuximab(Erbitux，愛必妥)?作用機制:1. EGFR競爭性抑制劑(Her-1)2.逆轉CPT-11的耐藥性?適應癥:1.復發轉移性結直腸癌2.進展期頭頸部鱗癌Erlotinib(Tarceva, 特羅凱)?1.2.作用機制:EGFR1-TKI適應癥:轉移性非小細胞肺癌

24、的二線治療(單藥)與吉西他賓連用治療不能手術或轉移性胰腺癌Gefitinib(Iressa,易瑞沙)?作用機制:細胞內EGFR-TKI?適應癥:1.不能耐受化療或化療無效的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的治療（Iressa Access Program),單藥Imatinib(Gleevec,格列衛)?作用機制:1.抑制由費城染色體陽性的CML產生的異常bcr-abl TKI,抑制增生,誘導凋亡2.在GIST,抑制PDGF, SCF, c-kit的TKI,抑制增生,誘導凋亡?適應癥:1.費城染色體陽性慢性髓細胞性白血病慢性期2. c-kit(CD117)(+)轉移性或不能切除GIST3. MDSRituximab(Rituxan, 美羅華)?作用機制:CD20抗體,CD20抗原存在于正常和異常淋巴細胞,陽性表達率90%以上?適應癥:1. CD20(+)的B細胞NHL2.聯合MTX治療風濕性關節炎Trastuzumab(Herceptin,赫賽汀)?作用機制:2530%的乳腺癌高度表達Her-2, H結合胞外受體,起抑制作用?適應癥:1. Her-2(+)轉移性乳腺癌2. Her-2(+),淋巴結轉移的