1、標準操作規程Standard Operating Procedure編號No.版本號Version 標準品及對照品管理程序Management Procedure for Reference Standards 頁碼Page21 of 21標準品及對照品管理程序Management Procedure for Reference Standards部門：Department簽字/日期：Signature/Date起草人：Reviewed by 審核人：Reviewed by 審核人：Reviewed by 批準人：Approved by 頒發部門Issued by執行日期Effective D

2、ate替換文件Replaced For復審日期Review Date分發部門Distributed to1 目的建立分析用標準品及對照品的管理程序，按照GMP要求對標準品及對照品從獲取（商業購入或自制），標定，批準和發布，接收，存儲和使用，過期銷毀等整個生命周期內進行管理，并規定自制的標準品及對照品的標定程序，保證工作標準品與基準標準品的等效性，從而確保測定結果的準確性。2 適用范圍浙江*藥業股份有限公司使用的所有用于定性和定量的標準品及對照品，包括基準標準品和工作標準品。色譜用的內標物質和計量用的標準物質不包括在此范圍內。3 定義和術語3.1 標準品、對照品是指國家藥品標準中用于鑒別、檢查、

3、含量測定的標準物質。標準品系指用于生物檢定、抗生素或生化藥品中含量或效價測定的標準物質，按效價單位（或g）計，以國際標準品進行標定，對照品除另有規定外，均按干燥品（或無水物）進行計算后使用。由于對標準品和對照品管理要求相同，下文將統一使用標準品來指代標準品和對照品。3.2 基準標準品：Primary Reference Standard，簡稱PRS，又叫做一級標準品，指經全面分析測試具有高純度的物質，并經充分標定。3.3 工作標準品：Working Standard, Secondary Reference Standard或In-house Reference Standard，簡稱WS 或

4、者SRS，是指與基準標準品比較，具有規定的質量和純度，并用作日常實驗室分析的二級標準品。3.4 公司級標準品：公司級標準品是由臺州總部標準品管理中心來進行管理的內部基準標準品或者工作標準品，供多個實驗室使用的標準品，標定工作可由標準品管理中心或者指定一個或者多個場地的分析實驗室來進行。在公司級標準品存在的情況下，不允許建立本地標準品。3.5 本地標準品：本地標準品是指由單個分廠的分析實驗室使用到的內部基準標準品或者工作標準品，由各分廠實驗室自行標定和管理。本地標準品和公司級標準品可以根據使用部門的增多或減少進行調整。4 責任4.1 QC指定人員進行基準標準品的信息查詢及跟蹤，負責基準標準品訂購

5、，標準品的儲存、分發、銷毀等日常管理工作。 4.2 標準品管理中心或者管理中心授權分廠分析實驗室（比如分析中心，制劑QC，富陽QC 等）進行工作標準品的標定的實驗工作。4.3 QC分析技術支持部負責人或其授權人員負責對工作標準品的標定原始記錄、報告進行審核及批準。4.4 車間/技術中心等部門應根據QC提出的要求，及時提供標準品用原料物質。4.5 技術中心分析室（分析中心）負責內部基準標準品的結構鑒定工作(Characterization)及初步的確認。5 EHS要求使用人員在標定或者使用標準品前，應閱讀其安全數據單（MSDS）并采取必要的勞動保護措施。6 程序6.1 標準品的分類及其來源6.1

6、.1 標準品分為基準標準品和工作標準品兩類，基準標準品又分為法定基準標準品和內部基準標準品；基準標準品首選官方來源的法定標準品。如果沒有官方來源，則被用來作標準品的物質應當要有盡可能高的純度，并得到充分標定確保其結構，質量和純度。6.1.2 法定基準標準品包括：中國食品藥品檢定研究院（NIFDC）提供的國家標準品（CP 標準品）、中國獸藥監察所（CIVDC）提供的獸藥標準品（CVP標準品），美國藥典委員會（USP）提供的USP標準品、歐洲EDQM委員會提供的EP標準品、日本醫藥管理監督委員會（PMRJ）提供的JP標準品、WHO 提供的國際標準品（國際抗生素標準品ISA和國際化學對照品ICRS）

7、等官方渠道得到的標準品。6.1.3 內部基準標準品一般來源于以下幾個渠道：1）法定的機構（官方）或委托法定機構標定；2）現有正常工藝得到的高純度產品；3）對現有產品或原研發廠制劑進一步純化制得；4）其他單位提供的經標定的標準品或提供的標準品用原料，經本公司自行標定；5）其他適當的方式單獨合成制備，制備柱分離得到。其中來源于1）的為法定基準標準品，來源于2）、3）、4）、5）的為內部基準標準品In-house Primary Reference Standard。6.1.4 工作標準品包括：企業內部標定的工作標準品，省藥檢院，科研單位或合同實驗室標定的工作標準品，其他廠家在認證實驗室標定的標準品

8、。6.1.5 根據用途，標準品（含雜質標準品）還可以分類為定量用標準品和定性用標準品。主要來源于外購（法定標準品或者從試劑公司，廠家等其他商業渠道獲得）或自制。6.2 標準品的獲取6.2.1 法定基準標準品的訂購和跟蹤² 標準品管理人員要定期（至少每兩個月）登陸各藥典標準品官方網站進行標準品信息查詢和跟蹤，USP網站標準品在線目錄（PDF版）每兩個月更新一次、EP官方網站標準品目錄每日更新、CP標準品會不定期發布新品種或者新批號，一次查閱與公司產品有關的標準品，提前做好相應的準備工作，并更新“標準品信息跟蹤系統”，標準品信息跟蹤系統針對公司相關的所有的標準品，項目包括標準品中文名稱，

9、英文名稱，存儲位置，標準，當前批號，失效期，含量，以前批號/失效期等。² 標準品標定和使用人員基于當前使用情況和生產檢驗計劃，提出購買需求。分析技術支持/項目運營人員基于項目計劃，提出購買需求。統一由QC 內勤人員統計其品種、數量，并填寫采購計劃單，經部門審批后交采購部門購買。CP標準品采用年度集中訂購和零星采購相結合的方式從中國食品藥品檢定研究院訂購，其他標準品根據需求，以零星采購為主。² 對于新產品或特殊需要的標準品，QC標準品使用人員要根據生產計劃，提前通知標準品管理人員提出采購計劃進行購買。² 常用標準品信息查詢網址如下：l USP: www.usp.or

10、gl CP: l EP: http:/www.edqm.eu/（可查詢EP CRS和WHO 國際標準品）l JP: http:/www.pmrj.jp/eng/index_e.html6.2.2 工作標準品/內部基準標準品/雜質標準品的制備 在滿足 標準品質量標準要求的前提下，工作標準品可直接選用正常生產工藝得到的純度較高的原料藥批次；而被用來選擇做內部基準標準品的物質，應當要有盡可能高的純度。若制備工藝不同于正常生產工藝，自制標準品需要單獨建立其制備規程，并按照批準的制備規程，進一步的精制或者純化。制備需要有制備記錄，并將有特殊制備的記錄歸檔到標定記錄中。自制標準

11、品制備流程如下：提出制備申請制備、純化結構確認標定領用1） 如需特殊工藝制備，由相關部門（例如：QC、QA、藥政等使用部門）根據需求填寫H3-SOP-72002-R14 “標準品候選物質委托制備申請單”；2） 由車間或技術中心根據需制備雜質或基準標準品的具體情況決定制備方式，進行合成或制備柱分離及純化工作；如本公司不具備制備該雜質的能力，可由專人委托外科研單位進行制備；制備或純化提取應確保供應量（5年 10年的使用量），根據其儲存期及使用頻率情況，應制備足夠數量的標準品，避免頻繁更換基準標準品帶來的資源浪費（重復制備，標定等）以及日常檢驗由于換批帶來的結果的波動等現象；3） 由分析中心對制備得

12、到的雜質或基準標準品進行結構確認工作（需要100mg左右，至少應包括NMR、MS、IR項目，UV可選）和/或前期的確認（比如通過HPLC 確認雜質保留時間）；4） 經結構確認符合后，由QC 或者指定的分析實驗室對該雜質或基準標準品進行標定；5） 該雜質標準品或基準標準品若為公司級標準品，在完成標定后需要統一交到標準品管理中心進行管理，供日常使用、方法研究或客戶送樣等使用。分析中心可在完成方法開發和驗證后來移交，該移交作為分析項目轉移的一部分來進行。 標準品的質量要求建立工作標準品/內部基準標準品的質量標準，總的原則是在原法定質量標準的基礎上建立，該標準要高于法定標準。要將主成份含

13、量提高，有關物質的限度降低，其它項目可高于或者等同于法定標準。除特殊情況外，在選擇標準品標定用原料（候選批號）的時候，應遵從以下原則：² 含量的合格限度在原法定標準基礎上提高0.5%，比如辛伐他汀的EP規格含量為無水計97.0102.0%，則辛伐他汀用于檢測EP規格的工作標準品合格標準為無水計（97.5102.0%）。² 相關物質按原標準基礎上乘以系數0.8為合格標準。（例如：原規格單個雜質1.0%，總雜質2.0%，則工作標準品的規格：單個雜質0.8%, 總雜質1.6%）。² 對于批件上包含具體標準品質量標準的，遵從批件上的要求見附件。H3-SOP-72002-附

14、件12“批件中標準品質量要求匯總清單”² 對于某些品種，在研發階段需要建立其內部基準標準品（不包括雜質標準品），若尚無質量標準，則定量檢驗所使用的候選原料藥的色譜純度應不低于99.5%；限度檢驗所使用到的候選原料的色譜純度應不低于98.0%。水分和殘留溶劑要盡可能的低。定性檢驗用的對純度沒有要求。無法達到該質量標準的品種需要進行說明。原輔料需達到供應商COA標準。² 對于標準品，若經過特殊制備處理（如進一步精制或者制備柱提純），原法定質量標準不一定適用于其殘留溶劑和其他有機無機殘留成分，則這些項目不需要滿足法定質量標準的要求。需要的檢測項目在標定申請單中進行評估和審批。6.

15、3 工作標準品/內部基準標準品/雜質標準品的標定6.3.1 定性用標準品的標定² 僅供定性用標準品包括系統適應性配制，雜質定位，紅外鑒別等使用到的標準品，可使用法定標準品、市售的知名公司提供的產品（COA 上含專屬性鑒別項目）或經結構確認的內部標準品（正常工藝批不需要結構確認），但不需按以下程序進行標定。在標定報告批準后可以使用。在標簽上需注明“僅供定性用”。定性用標準品至復標期后，若經重新結構確認（若適用，選擇IR或者HPLC，GC）無變化后，可申請繼續使用。6.3.2 定量用標準品的標定² 常規標定需按照該標定程序來進行，不需要單獨建立標定方案。對于較復雜的標定，可按照

16、附件H3-SOP-72002-R11“標準品標定方案”設定的格式建立標定方案，經批準后用于指導后續的標定。² 定量用的內部基準標準品，首次標定前，需進行結構確認（IR、NMR、MS，UV 可選），工作標準品只需進行專屬性的鑒別（比如IR）。² 標定檢驗方法要選擇各自對應的藥典方法或經驗證的企業方法，由具備一定資質的人員來標定。對于企業方法驗證前建立的標準品，若方法驗證后適合的話，不需要再重新標定，若方法驗證不合適，需要使用變更后的方法重新標定并評估對以前產生的數據的影響。² 用作標準品的候選樣品在首次標定時一般需要全檢；或者有來自其他分析實驗室的化驗單（對于外購樣

17、品）。到期復標時只測定含量及與含量計算相關的項目（如水分、干燥失重等，如果樣品沒有吸濕性，復標不需檢測水分）。標定或復標合格，經批準后，可用作工作標準品。² 如果選用了近期生產的質量較好的放行原料藥作為工作標準品，標定時可以只標定含量及與含量計算相關的易變項目。² 對于價格比較昂貴的標準品，可考慮采用庫侖滴定法測定水分或TGA法測定干燥失重，以節省用量。倘若法定標準中采取不同的方法(比如容量法測水分)，應在完成等效實驗后方可使用替代方法。工作標準品需要按H3-SOP-72027“分析原始數據記錄及處理管理程序”中規定，水分測定用量同常規檢品放行檢驗一致。² 使用H

18、PLC法標定時，記錄在H3-SOP-72002-R09“標準品標定記錄（HPLC法）”上。² 當用于測定含量的內部基準標準品或工作標準品更換新的批號而進行標定時，需將上批次的標準品同步進行測定作為控制樣，稱取兩份，各進1針。比較其含量，應和上一次的標定值相差在1%以內，同批標準品上下兩次標定結果相差也應在1%以內。若超出此范圍，應啟動偏差調查，查找原因，標定可能需要重新進行或使用該次標定結果等。² 工作標準品用于不同檢測標準時，需采用對應的法定基準標準品來進行對照標定。如果不同檢驗標準中的含量標定方法近似，或者有數據證明二者等效，可使用一個含量方法進行標定。比如，若用USP

19、，EP等法定基準標準品來標定工作對照品，已經評估USP、EP方法等效，則可用其中一種方法，用各自的標準品進行標定。² 標定過程若需要多次運行，每次運行需要獨立完成。例如需要兩名分析員標定時，至少應確保各自獨立配制流動相，稀釋劑，標準溶液和樣品溶液，并進行獨立的系統適應性運行。² 在標定時，若滿足分析天平精度和最小稱樣量的前提下，可增加或者減少稱樣量。但樣品濃度應保持不變。 工作標準品標定（有基準標準品時）² 如果標定的是USP工作標準品，那么標定時要使用USP現行批號的基準標準品（可以獲得的情況下），其它類推。² 自制工作對照品在進行標定前

20、，必須符合現有質量標準各測試指標的要求，并滿足標準品候選樣品的質量標準要求。² 由兩名分析員分別進行獨立的標定操作。² 稱取兩份基準標準品，五份樣品。若各產品無特殊規定時，進樣序列和RSD按如下要求。² 進樣序列表如下：空白溶劑1針 標準溶液1 5針 標準溶液2 2針 樣品溶液1 2針 樣品溶液2 2針 樣品溶液3 2針 樣品溶液4 2針 樣品溶液5 2針 標準溶液1 1針² 如各產品方法中有分離度溶液進樣要求的，則在進樣序列表中按要求進樣分離度溶液。各產品另有系統適應性要求的應符合各產品項下要求，若無規定，則系統適應性試驗中標準溶液重復進樣的RSD應不

21、得大于2.0%。² 含量結果的RSD應不得大于0.5%（如為多組分，按最大成分計算）。² 兩人標定結果平均值的差值的絕對值（X2-X1）應不得大于0.5%。當表示方式是µg/mg計，則應不得大于5µg/mg。由后一個分析員記錄并計算。² 滿足以上條件后方可將兩人的平均值做為標定結果，否則應進行重新標定。² 復標結果與上次標定結果平均值的差值的絕對值（X2-X1）應不得大于1%，當表示方式是µg/mg計，則應不得大于10µg/mg。 內部基準標準品標定（無法定基準標準品時）² 當無官方基準標準

22、品時，選擇經確認結構的高純度產品，按以下方法進行標定，標定后的結果平均值作為此標準品的純度值。標定通過后，批準為內部基準標準品。內部標準品復標周期為一年，但可根據其穩定性情況進行風險評估，延長或者縮短復標周期。² 基準標準品經標定后可用來標定工作標準品，工作標準品標定方式同上。若內部基準標準品制備量比較多時，可直接作為常規檢驗使用。² 自制標準品必須符合現有質量標準中各測試指標的要求，并滿足標準品候選樣品的質量標準要求。特殊制備工藝得到的基準標準品除外（比如制備柱制備得到的標準品可能引入不同的殘留溶劑，以及不同的晶型等）。² 首次標定時，由兩名分析員各稱取五份樣品

23、，各進1針，進行獨立標定。兩人標定結果平均值的差值的絕對值（X2-X1）應不得大于0.5%。當表示方式是µg/mg計，則應不得大于5µg/mg。由后一個分析員記錄并計算。² 復標時由一名分析員，稱取五份樣品，各進1針進行標定。與上次標定結果平均值的差值的絕對值（X2-X1）應不得大于1%。當表示方式是µg/mg計，則應不得大于10µg/mg。² 進樣序列表一（如果樣品相關物質測定方法是面積歸一化法時）：空白溶劑1針 樣品溶液1 5針（5針RSD應不得大于2.0%。取最后1針參與計算結果） 樣品溶液2 1針 樣品溶液3 1針 樣品溶液4

24、 1針 樣品溶液5 1針樣品溶液1 1針（與前5針合并計算RSD應不得大于2.0%）² 進樣序列表二（如果樣品相關物質測定方法是高低濃度法時）：空白溶劑1針低濃度對照液6針（6針RSD不得大于5.0%）樣品溶液1 1針 樣品溶液2 1針 樣品溶液3 1針樣品溶液4 1針 樣品溶液5 1針低濃度對照液11針（與前6針合并計算RSD應不得大于5.0%）² 當分析方法中規定是用標準品來稀釋成低濃度對照液時，標定時可改用樣品稀釋成低濃度對照液；當分析方法中規定是樣品自身稀釋法時，低濃度對照液可用第一份樣品來定量稀釋。計算時需按照外標法公式折算稱樣量。² 如各產品方法中有分

25、離度溶液進樣要求的，則在進樣序列表中按要求進樣分離度溶液。各產品另有系統適應性要求的應符合各產品項下要求，如無規定則按上述RSD要求。² 同一個人含量結果的RSD應不得大于0.5%。² 此方法的每個平行樣結果都必須符合確立的質量標準時方可使用。此時，總平均值按照項下折算后，可用作自制標準品的純度值。 工作標準品標定（采用生物效價檢定法）² 如果標定的是USP工作標準品，那么標定時要使用USP現行批號的基準標準品（可以獲得的情況下），其它類推。² 自制工作對照品在進行標定前，必須符合現有質量標準各測試指標的要求，并滿足標準品候選

26、樣品的質量標準要求。² 由兩名分析員分別進行獨立的標定操作。² 稱取兩份基準標準品，五份樣品。² 標準品標定結果經計算所得的效價，如低于估計效價的95%或高于估計效價的105%時，應重新試驗。可信限率不得大于5%。方法中若有其他特殊要求，應遵從方法項下要求。² 效價含量結果的RSD應小于5.0%；² 兩人標定結果平均值的RD（Xi-X平/X平）應不得大于2.0%；² 合格后方可將兩人的平均值做為標定結果，否則應進行重新標定。由后一個標定人在檢測記錄上記錄兩人結果平均值，并計算兩人標定結果差異。 計算方法² 工作

27、標準品標定按照各產品項下的外標法或內標法計算。² 內部基準標準品標定時，總平均值可用作自制標準品的純度值。但此結果要考慮到水、殘留溶劑或殘渣的含量對結果的影響，按下面的計算公式折算。含量（濕計） = (1-總雜質)×（1-殘留溶劑-水分-其它無機或者有機雜質*) 或含量（濕計） = (1-總雜質)×（1-干燥失重-其它無機或者有機雜質*)*常見其他無機或者有機雜質主要包括熾灼殘渣，添加劑以及其他對含量有顯著影響（比如限度不小于0.1%）的殘留物。若該產品本身含有無機鹽成份，則不需要折“熾灼殘渣”。原輔料殘溶未知的情況下，可測干燥失重。² 含量表述形式&#

28、178; 法定標準品含量表述形式分為濕計(as is)，無水計(anhydrous)，干計或者干燥后使用(dried)，并在標簽或者COA 上注明。工作標準品含量表述形式同法定標準品，但如果各法定標準品間不一致，或工作標準品較法定標準品有吸濕性，按照最嚴格的方式（無水計比濕計嚴格）來進行。不易吸潮的產品以濕計（按各產品項下的方法計算不折干）表示含量，對于那些易于吸潮的產品，標定結果應以無水計（或折干計）表示，使用時測定水分（或干燥失重），公式如下：無水計含量（或折干計）%= 濕計含量% 1-水分或干燥失重² 使用前測定水分或干燥失重，再將此含量折算成濕計含量來計算： 濕計含量%=無水

29、計含量（或折干計）% ×（1-水分或干燥失重） 結果判斷² 按標準品的質量標準判斷，合格并經批準后方能使用。6.3.3 雜質標準品的標定（定量用） 雜質工作標準品的標定（有雜質基準標準品時）² 如果標定的是USP雜質工作標準品，那么標定時要使用USP現行批號的基準標準品，其它類推。² 由一名分析員進行標定操作，基準雜質標準品稱1份、工作標準品稱2份，按各產品的分析方法測定，標定程序如下。² 進樣序列如下，各產品無特殊規定時，RSD按如下要求。² 進樣序列表如下：空白溶劑1針標準溶液1 6針（RSD應不得大于

30、5.0%）樣品溶液1 2針樣品溶液2 2針標準溶液1 1針（與前6針合并計算RSD應不得大于5.0%） ² 用以上4針樣品溶液分別按外標法公式計算結果，RSD應不得大于2.0%，取平均值作為標定結果。² 當含量表示方式不是“%”的時候（例如：µg/mg），應折算成單位為“%”的方式，判斷是否滿足以上要求。 雜質內部基準標準品標定（無法定基準標準品時）² 由一名分析員進行標定操作，稱取1份樣品（進樣序列如下），各產品無特殊規定時，RSD按如下要求。² 進樣序列表：空白溶劑1針樣品溶液1 5針（5針RSD應不得大于2.0%）²

31、; 用以上5針樣品溶液的結果（雜質如有校正因子的需進行折算）計算RSD應不得大于2.0%，易降解雜質可配制2份，每份進樣1針。取平均值，按下式計算最終結果：含量（濕品） = (1-總雜質)×（1-水分-總殘留溶劑)或 含量（濕品） = (1-總雜質)×（1-干燥失重)² 如果雜質以鹽類的形式存在，應在上面公式計算出結果后，根據分子量比例折算成對應的成分量。² 應考慮采用TGA法測干燥失重或庫侖法測水分，可節省雜質用量。6.3.4 復標 復標周期和有效期無特殊規定時，有效期及復標期如下：分類標準品名稱有效期復標期基準標準品法定基準標準品（包括

32、雜質標準品）官方提供不需要復標經藥檢所，獸藥檢所標定的標準品標定報告上提供，若無，同該產品有效期（1）不需要復標內部或外部精制的高純度物質同該產品有效期（1）一年（2）工作標準品原料藥工作標準品同該產品有效期（1）半年或一年（2）中間體及原材料工作標準品同該產品有效期，若無，最長可定為五年一年或兩年（2）定性用或非定量用不設定同產品復測期或者有效期雜質標準品定性用或非定量用不設定五年*對于定性用雜質標準品有效期根據雜質的穩定性情況來評估。評估的內容可以選擇是采用HPLC的純度方法，也可以使用新鮮配制的峰鑒別溶液與典型圖譜的峰鑒別溶液以及SOP中規定的RRT進行鑒別評估。對于新產品下的定性用雜質

33、標準品，一般先暫定有效期為1年。根據實際穩定性情況考慮是否延長有效期。有效期修訂為“暫定兩年，使用時評定”；每次使用時與典型圖譜的峰鑒別溶液以及SOP中規定的RRT進行鑒別評估或與標定時結果比對，評估該雜質標準品的穩定性與有效性；作為延長有效期的依據。其它培訓定量用不設定根據其穩定性定復核期² （1）同該產品有效期：是基于儲存條件與該產品相同時，若標準品采用比原料藥更嚴格的存儲方式（比如更低的保存溫度，更密閉的容器或者一次性分裝量等），更能保證標準品不受光，熱，濕或氧等外界條件的影響，結合該產品的穩定性情況，可以通過填寫H3-SOP-72002-R03“標準品復標期/有效期延長申請表

34、”書面申請延長。各產品的有效期和復標期見H3-SOP-72002-附件01“工作標準品復標期/有效期或復測期一覽表”，該表格需定期更新。² 對于有效期：其他廠家、機構提供的標準品，無法得知此批的生產日期的，有效期可以從標定之日算起。² （2）上表欄中復標期指的首次標定時制定的復標期。對于公司內部標定的標準品，根據產品的穩定性情況，首次標定時初步確定。對于原料藥，初始設定復標周期為不超過一年，若數據（比如產品理化性質，穩定性數據，歷次復標結果對比情況和使用情況等）能表明該標準品在目前的包裝和儲存方式下具有良好的穩定性，可以通過填寫H3-SOP-72002-R03“標準品復標期

35、/有效期延長申請表”書面申請延長。² 經計算后的復標期填寫時若比有效期還晚的，按有效期填寫，詳細規則見H3-SOP-72002-附件02“標準品分裝標簽”。² 對于來自于外部的標準品，遵從標簽或者COA 上規定的復標期；對于特定市場使用的工作標準品，復標可以按照當地藥政官方或者藥典的規定的周期來進行。² 標準品若在使用過程中發現異常或者較大變化，應停止使用該標準品，并考慮采用更嚴格包裝和保存方式，縮短其復標期等措施。² 當基準標準品批號已公布過期時，則用此批基準標準品標定的相應的定量用工作標準品應按照新批號基準標準品進行重新標定。用此批標準品配制的定量用

36、儲備溶液也應同時失效，用新的批號重新配制。 標定計劃² 標準品管理人員每月發布標準品月度標定計劃，包括新品種和到期標定品種，來提醒標定人員及時進行標定。標定計劃應至少包括產品名稱，標定批號，原始批號，基準標準品來源，含量，標定日期，復標日期，失效期和完成情況備注。對于有些標準品，若長期不使用時（查看使用記錄），為節省資源，在復標期至時可考慮暫不進行復標，延期至檢測樣品時同步進行。在標定計劃中的完成情況一覽需要注明該理由。6.3.5 分裝（自制標準品）² 分裝時間：有吸濕性的品種在標定之前分裝（或委托車間在符合要求的環境中分裝后交給QC，則分裝標簽需扣除標定用量

37、，瓶號從1開始編號）；沒有吸濕性的品種可在標定前或者標定后進行分裝。² 分裝需填寫H3-SOP-72002-R06 “標準品分裝記錄”并貼瓶簽，注明待標定。² 分裝環境要求：沒有吸濕性的品種，應在環境濕度60%RH下進行；具有吸濕性的品種，應在環境濕度50%RH下進行。特殊產品應遵從對應產品項下規定，比如避光和更嚴格的環境濕度要求。² 分裝用包裝材料要求：裝于有膠塞、鋁蓋、可密封的潔凈干燥小抗生素瓶中；需要避光保存的工作標準品應用棕色瓶。² 分裝數量的要求：每瓶裝量一般應不大于1.5g。對于易受環境影響的標準品（比如冷凍，易吸潮等），在分裝時應考慮一次性

38、使用量分裝。² 分裝后儲存至標準品存儲室，并填寫H3-SOP-72002-R07“標準品儲存記錄”。² 對于易吸潮的標準品，應在分裝完畢后額外測定第1瓶和最后1瓶的水分，二者差值應不超過0.5%。6.3.6 標定后批號命名規則² 每次標定后應重新命名批號，按以下原則進行：工作標準品首次標定的批號取四位數，前兩位為代表標準品標定的年份，后兩位為流水號，例：2008年第一次標定批號為0801，第二次使用新制備的樣品進行標定批號則為0802。² 若為同一批次重新標定則在原批號后加后綴，例如0801-1，第二次復標則為0801-2，依次類推。² 內部基

39、準標準品批號：按上述原則再加前綴P，例如P0801。6.4 標準品的批準和發布² 標準品完成標定后應貼標準品標簽，標簽應包括品名，批號，含量，制備日期，標定日期，復標日期（或有效使用期至），儲藏條件。并在首次開始使用時，填寫首開日期開啟人。詳細格式和說明參考H3-SOP-72002-附件02“標準品分裝標簽”。² 工作標準品的標定或復標要出具標定報告書，原料藥產品的標定報告格式見H3-SOP-72002-R04“標準品標定報告”，雜質的標定報告見H3-SOP-72002-R05“雜質標準品標定報告”，標準品標定報告須經分析技術支持部負責人或者指定人員批準后此標準品才能使用，

40、特殊情況下再考慮，可同時進行，若先檢樣品，再標，另填申請單？批準后的標定報告存檔，復印件在標準品保存中心供使用人查閱。一份復印放在標準品保存中心供使用人查閱² 特殊情況下，標準品尚在標定過程中，可先將標準品用于檢測，等標準品批準后，再計算含量，放行樣品。² USP，EP標準品或工作對照品批號更新需通知其它相關領用部門和QC內部使用崗位，及時使用新的標準品。特別是化測崗位，可能需使用新標準品壓制紅外對照圖譜。6.5 標準品的接收² 標準品需求人填寫H3-SOP-72002-R13“標定申請單”，并將待標樣品交給標定人員。待標樣品在進入到QC 實驗室后，遵從H3-SO

41、P-72017 “化驗室樣品檢驗流程”接收樣品，并在臺賬上登記，將樣品存放在臨時存放處。標準品在完成標定前，應與批準后的標準品分開存放，防止誤用。在完成標定并得到批準后，將分裝后的標準品轉移至標準品存儲室。² 標準品管理人員收到標準品應核對名稱、批號、數量、有效期、說明書（或標定報告）等信息并填寫H3-SOP-72002-R07“標準品儲存記錄”。 根據順序編號。同一種類和批號的標準品不同時間到貨，應往下順延編號。² 標準品管理人員在接收到外購標準品后，應核查有無安全數據單（MSDS）和分析單（COA），若無，可登陸相應的網站下載，對COA進行審核，蓋QC確認章，并收集到文

42、件夾中供使用人查閱。6.6 儲存與使用² 標準品的儲存與使用（如干燥處理方式）要根據相應藥典的規定（如USP附錄<11> 和EP 附錄5.12）或標準品標簽，說明書和COA的規定來進行儲存和使用。² 工作標準品應與法定標準品的保存條件一致。但不同官方來源的法定標準品存儲條件不一致時，工作標準品通常遵照最嚴格的存儲條件。² 為保持其穩定性，特殊情況下，標準品的儲存也可以比標簽規定的更嚴格的條件下保存。例如：在室溫下儲存的標準品，當室溫超過30時，應轉入28冷藏儲存。² 標準品應專區存放，有明顯標識，并加鎖，防止未授權人員進入。管理人員離開后需要

43、鎖上門。并在門上貼以標簽注明該標準品存放間只允許標準品管理人員進入或者由該人員陪同進入。² 標準品存儲用的設備（冰柜，冰箱，冷凍箱，櫥柜）按照H3-SOP-72009 “QC實驗室溫濕度監測管理程序”應定期監測其溫度，推薦連續溫度監控和實時報警系統。² 不可將定性用法定標準品未經內部標定就用于定量分析。不可將抗生素類產品的ug/mg 和%進行換算。比如妥布霉素USP 標準品L0E077批無水計為970ug/mg，不等于97.0%。對于在標簽上規定“使用前測定水分”的標準品，標準品的水分測定和定量測定稱量應在同一天進行。² 檢驗人員在每次使用標準品時應作好H3-SO

44、P-72002-R08“標準品使用記錄”。若為冷凍或冷藏的標準品需要從儲存區域取出后放入干燥器中恢復至室溫后再進行稱樣（一般為半小時），若無法做到立即稱樣，應將標準品放置在規定的儲存條件下保管，稱完樣后應立即蓋好并封回原狀。使用后不管是否用完均需及時交回管理員處。² 新開瓶標準品要在記錄上注明首次開啟日期，并由開啟人貼上“標準品開瓶標簽” 見H3-SOP-72002-附件02。標準品應根據瓶號依次來使用，整瓶使用或者外部門領用、送樣情況除加上按倒序發放，領用有需填寫*藥業領料單 。外。外部門領用或送樣時需填寫領料單，由管理員將標準品瓶號從大到小提供。同批號的標準品或工作對照品必須使用

45、完一瓶后再開啟另一瓶對于基準標準品，易吸水的不適用此原則，用于標定工作標準品時，應使用新開瓶。其它項目：例如紅外，應使用開封過的瓶。用于標定工作標準品基準標準品，若可能的情況下，應盡量選用未開封過的瓶的標準品。日常分析時，未特殊規定一般使用工作對照品，若沒有工作對照品可使用法定或內部基準標準品。² 定量檢驗用對照品（比如含量測定）的開瓶次數按照以下規定來執行。對于易吸潮的以無水計的對照品，推薦一次性使用，但若使用部門評估多次開瓶對其檢驗結果無影響，可放寬至不超過五次；對溫度、光、氧等任一種自然條件敏感的對照品，且穩定性數據表明有降解趨勢的，其開啟次數應不超過五次；對于開瓶后可原瓶密封

46、，對自然條件不敏感，穩定性數據無降解趨勢的，開啟后使用的次數應不超過二十次。常見品種開瓶次數見H3-SOP-72002 附件01。對于開瓶后需轉移容器的（例如：安瓿瓶開瓶后需轉移至西林瓶，同時原標簽轉移過去，注明名稱、批號、瓶號、轉移日期、開瓶有效期），使用時間應不超過六個月，若使用次數在六個月內不超過三次，可延長至一年，但開瓶后使用次數應不超過五次。安瓿瓶開瓶方法：需紗手套，使用工具（如小護士助手），將安瓿瓶細頸部劃3-5圈，掰開即可。若開瓶時有破碎，應重新開瓶。若超過開瓶次數，剩余對照品可供定性項目或經評估用于其它項目使用，但需要在標簽和使用臺帳上注明用途。對于當天有必要多次使用的對照品，

47、建議同時稱量，算為一次開瓶。² 為保證滿足使用要求，每個標準品都必須恰當地儲存，處理后使用。一般來講，標準品需保存在其原裝容器中，避光避熱，特別要注意防潮（比如易吸潮產品膠塞壓蓋后，再加封口膜密封）。如需特別儲藏條件，應在標簽上注明。當標準品在使用前需干燥時，將取出的標準品移入一個干燥潔凈的容器，取用標準品的量應保證其在干燥后仍有足夠重量。不要使用原裝容器作為干燥容器。² 如果新標定一批標準品，但上一批還未過期，若兩批標準品使用同一批基準標準品進行標定，且滿足6.3.2項下規定的“兩次標定差值不超過1%”的要求，兩個標準品可同時使用。前面的標準品使用到復標期為止。²

48、; 使用完的標準品的空瓶給標準品管理員，并由標準品管理員在H3-SOP-72002-R07“標準品儲存記錄”上將已使用完的瓶號劃圈標識出來。6.7 標準品銷毀² 標準品管理員根據“標準品信息跟蹤系統”提到的法定標準品失效期，登記在H3-SOP-72002-R07“標準品儲存記錄”中，并結合標定計劃中內部基準標準品/工作標準品的有效期，每月對標準品進行盤點和核查，及時將過期標準品轉移至帶有過期標示的容器中，避免過期的標準品被使用。標準品被定期銷毀并填寫H3-SOP-72028-R04 “樣品銷毀臺帳”。6.8 文件和記錄管理² 相關記錄（H3-SOP-72002-R06R10

49、）按照H3-SOP-01006 “檢驗記錄管理程序”來管理。受控發放，帶有唯一頁碼，并在發放臺賬中登記。² 標定報告書、標定記錄、分裝記錄、全檢報告單（必要時）、有特殊制備工藝的記錄等裝訂成本及由QC分析技術支持部專人保存供查閱。² 標定記錄的保存期限：標準品標定或使用登記記錄應保存期限為復標日期或有效期后5年。6.9 變更控制和偏差管理² 基準標準品換批需要遵從變更控制。內部基準標準品更換為法定標準品，標準品含量表達形式變更（比如從濕計變為無水計），需要按照H3-SOP-71004 “變更控制管理程序”進行變更。法定標準品換批，直接根據“標準品信息跟蹤系統”進行

50、跟蹤，不需要走變更程序。² 標定過程中出現的任何偏差，比如使用過期的標準品，標定實驗過程中出現異常等，均需要按照H3-SOP-71002“偏差管理程序”和H3-SOP-72022 “實驗室異常事件處理程序”進行處理。7 參考或引用文件7.1 ICH Q7A 原料藥GMP指南7.2 FDA指南分析方法和驗證（化學，生產和控制文件）草案、2000年8月份發布7.3 藥品生產質量管理規范 2010年版7.4 H3-SOP-72027“分析原始數據記錄及處理管理程序”7.5 H3-SOP-72017 “化驗室樣品檢驗流程”7.6 H3-SOP-72009 “QC實驗室溫濕度監測管理程序”7.7 H3-SOP-01006 “檢驗記錄管理程序”7.8 H3-SOP-71004 “變更控制管理程序”7.9 H3-SOP-71002“偏差管理程序”7.10 H3-SOP-72022 “實驗室異常事件處理程序”8 附件8.1 H3-SO