1、骨髓增生異常綜合征的診斷分型骨髓增生異常綜合征的診斷分型1骨髓增生異常綜合征的預后判斷骨髓增生異常綜合征的預后判斷2骨髓增生異常綜合征的治療骨髓增生異常綜合征的治療3骨髓增生異常綜合征的療效標準骨髓增生異常綜合征的療效標準4 ( (Myelodysplastic Syndrome, MDS)MDS) MDS: MDS: 源于源于造血干細胞水平損傷造血干細胞水平損傷的克隆性疾病。的克隆性疾病。 疾病特征：疾病特征：骨髓無效造血、外周血中血細胞數量減少以及功骨髓無效造血、外周血中血細胞數量減少以及功 能異常。能異常。 約有約有50%50% MDS MDS患者存在因干細胞損傷導致的患者存在因干細胞損

2、傷導致的染色體結構異常。染色體結構異常。 30%30%的患者會最終進展為的患者會最終進展為AMLAML（急性髓細胞性白血病）（急性髓細胞性白血病） 發病率：且老年男性多見發病率：且老年男性多見MDSAMLMMNHL發病率發病率5/10萬萬70y 22-45/10萬萬2.8/10萬萬3.24.7/10萬萬9.3/10萬萬亞太地區占有全球亞太地區占有全球50% 50% 以上以上MDSMDS人口！人口！MDS的診斷分型的診斷分型臨床表現 MDS一般起病比較緩慢，往往在起病數周甚至數月后方始就診。患者的癥狀和體征主要是各類血細胞減少的反映。低危患者以頑固性貧血的相關表現為主，出血與感染并發癥較為少見。

3、一般無肝、脾、淋巴結腫大。高危患者則除貧血表現以外還可有出血和感染并發癥 MDS的診斷分型的診斷分型病態造血的形態學特點紅系：計數100個有核紅細胞,巨幼樣變和(或)核出芽和(或)多核細胞3%,或核碎裂細胞5%;粒系:計數100個中性粒細胞,胞漿內無顆粒和(或)少顆粒和(或)假Pelger-Het異常和(或)假Pelger-Het異常相似的低分葉或高分葉核細胞3%；巨核系：至少計數25個巨核細胞，10%的細胞為小巨核細胞。也有作者將紅系發育異常定義為計數25個紅系細胞,有形態改變者50%,或將粒系發育異常定義為有形態改變的細胞10%。最近WHO分型診斷標準中劃分標準為10%。 MDS的診斷分型

4、的診斷分型病態造血的形態學特點(1)紅細胞生成異常（dyserythropoiesis） 外周血中大紅細胞增多，紅細胞大小不均，可見到巨大紅細胞（直徑2個紅細胞）、異形紅細胞、點彩紅細胞，可出現有核紅細胞。骨髓中幼紅細胞巨幼樣變，幼紅細胞多核、核形不規則、核分葉、核出芽、核碎裂、核間橋、胞漿小突起、Howell-Jolly小體，可出現環狀鐵粒幼細胞。成熟紅細胞形態改變同外周血。 MDS的診斷分型的診斷分型(2)粒細胞生成異常（dysgranulopoiesis） 外周血中中性粒細胞顆粒減少或缺如，胞漿持續嗜堿，假性Pelger-Het樣核異常。骨髓中出現異型原粒細胞（型，型），幼粒細胞核漿發育

5、不平行，嗜天青顆粒粗大，消退延遲，中性顆粒減少或缺如，幼粒細胞巨型變，可見環形核幼粒細胞。成熟粒細胞形態改變同外周血。 異型原粒細胞形態特征如下：型的形態特征與正常原粒細胞基本相同，但大小可有較大異常，胞漿中無顆粒，核仁明顯。型的形態特征同型，但胞漿中有少數(20個)嗜天青顆粒。 MDS的診斷分型的診斷分型(3)巨核細胞生成異常（dysmegakaryocytopoiesis） 外周中可見到巨大血小板。骨髓中出現小巨核細胞,這類巨核細胞其直徑25m或面積50%)(50%), ,有助于有助于MDSMDS指導治療和預后指導治療和預后Dsseldorf Registry: 10801080例例MDS

6、MDS患者染色體異常的發生率患者染色體異常的發生率goodintermediatepoor 法、美、英法、美、英MDSMDS分型系統分型系統 FAB 1982 FAB 1982 世界衛生組織世界衛生組織 MDSMDS分型系統分型系統 WHO 2001 WHO 2001和和20082008 國際預后評分系統國際預后評分系統 IPSS 1997 IPSS 1997 世界衛生組織預后評分系統世界衛生組織預后評分系統 WPSS 2005WPSS 2005 MDACCMDACC預后評分模型預后評分模型 20082008MDS 亞型外周血細胞中原始細胞%骨髓中原始細胞%環形鐵粒幼細胞外周血中單核細胞骨髓中

7、Auer小體 MDS診斷%中位生存中位生存時間時間 年年難治性貧血難治性貧血 (RA)1%5%15%無10-40%4難治性貧血難治性貧血伴伴* *環鐵粒幼細環鐵粒幼細胞胞增多增多(RARS)1%15%無10-35%4.5難治性貧血伴難治性貧血伴原始細胞增多原始細胞增多 (RAEB)5%21-29%有/無10-30%6月慢性粒慢性粒- -單核單核細胞白血病細胞白血病(CMML)5%1109/L無10-20%3* *環狀鐵粒幼細胞(含有大量鐵沉著物的有核紅細胞前體，在染色的細胞片上顯示為核周圍分布的環形)應含鐵粒10個，繞核周1/3，其百分率為占有核紅細胞中百分率。亞型亞型外周血外周血骨髓骨髓難治

8、性貧血伴單系異常難治性貧血伴單系異常 (RCUD)*單系或雙系血細胞減少1個細胞系中10%的細胞發育不良；原始細胞 5%難治性貧血伴環形鐵粒難治性貧血伴環形鐵粒幼細胞增多幼細胞增多(RARS)貧血；無原始細胞環形鐵粒幼細胞/紅系前體細胞15%僅紅系發育不良；原始細胞5%難治性貧血伴多系異常難治性貧血伴多系異常（RCMD）血細胞減少，單核細胞1x109 /L2個以上髓細胞系10%的細胞發育不良；環形鐵粒幼細胞 15%；原始細胞 5%伴環形鐵粒幼細胞增多伴環形鐵粒幼細胞增多RCMD （RCMD-RS）血細胞減少，單核細胞1x109 /L2個以上髓細胞系10%的細胞發育不良；環形鐵粒幼細胞 15%；

9、原始細胞 5%難治性貧血伴原始細胞難治性貧血伴原始細胞增多增多-1 (RAEB-1)血細胞減少；原始細胞2-4%；單核細胞1x109 /L單系或多系發育不良；原始細胞5%-9%；無Auer小體難治性貧血伴原始細胞難治性貧血伴原始細胞增多增多-2 (RAEB-2)血細胞減少；原始細胞5-19%；單核細胞1x109/L單系或多系發育不良；原始細胞10%-19%；Auer小體（）骨髓增生異常綜合癥，骨髓增生異常綜合癥，未分類（未分類（MDS-U）血細胞減少單系發育不良或發育正常，但是符合MDS細胞遺傳學特征，原始細胞5%#MDS伴單純伴單純del(5q)貧血；血小板正常或升高紅系單系發育不良；單純d

10、el(5q)，原始細胞1x109/L，原始細胞5%1種造血細胞系發育不良，原始細胞1x109/L，原始細胞5-19%或有Auer小體1種造血細胞系發育不良，原始細胞10-19%或有Auer小體非典型慢性髓細胞白非典型慢性髓細胞白血病（血病（CML），），Bcr-Abl 1陰性陰性WBC 13x109/L，中性粒細胞前體10%，原始細胞20%細胞過多，原始細胞1x109/L，原始細胞1x109/L，原始細胞20%lMDS/MPN，未分類，未分類（重疊綜合癥）（重疊綜合癥）發育異常+骨髓增殖性特征m。無MDS或MPN病史（no prior MDS or MPN）發育異常+骨髓增殖性特征 危險度評分

11、危險度評分危險度分組評分進展為AML比率25%轉化為AML的中位時間,年中位生存時間，年低危低危019%9.45.7中危中危-1-10.5 1.030%3.33.5中危中危-2-21.5 2.033%1.11.2高危高危2.545%0.20.4預后參數預后參數00.51.01.52.0骨髓原始細胞骨髓原始細胞 （% %）5%5-10%11-20%21-30%染色體核型染色體核型* *良好良好中間中間不良不良血細胞減少血細胞減少# #0 1 系系2 3 系系 注: * 預后良好核型: 正常核型, - Y, 5q -， 20q - ;* 預后不良核型:復雜核型異常( 3種異常) , 7號染色體異常

12、; * 預后中間核型: 除上述2類以外的其他核型異常# 血細胞減少：中性粒細胞計數1,800/mcL，血小板 100,000/mcL，血紅蛋白30.4793PLTS300.418330-4950-1990.2700.18421Hgb20.2672WBC200.2582% BM blasts5-100.222111-290.2602Age60-64650.1790.33612Prior Transf.Yes0.1071Kantarjian. Cancer 2008 Sep 15;113(6):1351-61 1993-2005年 MDACC，1915名MDS-CMML; 研究組 vs 對照組:

13、958 vs 957例 包括初治、之前接受過治療、繼發性MDS, 以及CMML生存率生存率評分評分No. (%)中位值中位值 (月月)3-y 生存率生存率 %0-4157(16)54635-6227(24)25347-8233(24)14169341(36)64Kantarjian. Cancer 2008 Sep 15;113(6):1351-61評分與生存評分與生存IPSS評分的局限性： 未考慮年齡，輸血依賴的因素 低估細胞遺傳學以及血小板減少癥的影響 IPSS主要適用于原發性MDS, 未經治療的MDS患者，不包括CMMLMDS的診斷分型的診斷分型MDS的WHO診斷分型的爭議： 存在無法分

14、類的現象？ 是以骨髓異常為主，還是以外周血血細胞減少為主？ 形態學異常的探討？MDS的診斷分型的診斷分型MDSMDS最低診斷標準最低診斷標準 A 必備條件（下面兩個條件必須同時具備，缺一不可） 下列細胞系別中一系或多系持續性減少（6個月）b 紅細胞（HGB110g/L）；中性粒細胞（ANC1.5109/L）；巨核細胞系（PLT100109/L） 排除可以成為血細胞減少/發育異常原發原因的所有其他造血組織或非造血組織疾患C B 確定條件 骨髓涂片中紅細胞系、中性粒細胞系或巨核細胞系任何一系細胞中至少 10有發育異常表現，或環狀鐵粒幼細胞15 骨髓涂片中原始細胞占到519 典型的染色體異常（常規核

15、型分析法或FISH）d C 輔助條件e(指符合“A”而不符合“B”的患者，而且表現其他方面的典型臨床特征，如輸血依賴性大細胞貧血) 流式細胞術檢測骨髓細胞表型，明確顯示有單克隆紅系和（或）髓系細胞祖群 HUMARA分析、基因芯片譜型或基因點突變分析（如RAS突變）有單克隆細胞祖群的明確分子征象 CFU檢測骨髓和（或）循環中祖細胞集落（集叢）形成顯著而持久性減少MDS的診斷分型的診斷分型MDSMDS最低診斷標準最低診斷標準說明： a 符合所有兩個“必備條件”和至少一個“確定條件”時，可確診為MDS；若不符合任何“確定條件”，但患者顯示有髓系疾患，則需參考“輔助條件”，以幫助確定患者是患有MDS，

16、或是存在“高度疑似(highly suspective,HS)MDS” b 如果同時有染色體核型異常，可6個月 c 由于較多患者被診斷為有兩個髓系腫瘤并存，在很少數患者即使查出可能引起血細胞減少的另一個共存疾病，MDS的診斷仍能成立。對于這類情況須加以說明 d 典型的染色體異常是指在MDS中常常出現的+8，-7，5q-，20q-等；若只有核型異常這一個“確定條件”，則應認為是“HS-MDS” e “輔助條件”無需在所有診療中心的常規檢測工作中都用為標準，如果沒有這些條件，對可疑患者應予隨診并反復定期監測，以便確立MDS的診斷MDS的診斷分型的診斷分型MDSMDS最低診斷標準最低診斷標準 200

17、6年維也納MDS工作會議提出一個“意義未定的特發性血細胞減少，Idiopathic cytopenia of uncertain (undetermined) significance, ICUS”的術語。髓系細胞中一系或多系血細胞減少，持續6個月：HGB110g/L；ANC1.5109/L和（或）PLT100109/L；經全面檢查，不能達到MDS最低診斷標準；排除一切能引起血細胞減少的原因。MDSMDS如何如何診斷診斷？血細胞血細胞減少，減少， 疑似疑似MDS?* EPO：促紅細胞生成素，機體組織含氧量低時腎臟中產生的一種蛋白，可以刺激骨髓中紅細胞的產生。初始評估檢查初始評估檢查： 病史和體

18、格檢查 全血細胞計數,網織 紅細胞計數 外周血涂片檢查 EPO*（RBC輸注前） 紅細胞葉酸和B12 血清鐵蛋白鐵，總鐵結合力（TIBC） 骨髓穿刺:涂片+活檢+細胞遺傳學檢查 輸血史詳細記錄 可選擇檢查可選擇檢查： HSCT候選者，須行HLA配型提示PLT支持治療，須行HLA配型HLA-DR15配型臨床需要可行HIV檢測評價CMML患者是否存在5q31-33易位和/或PDGFR基因重組 對伴有PLT增多的患者行JAK2突變的分子檢測 應用流式細胞術評價是否存在PNH克隆或大顆粒淋巴細胞(LGL)疾病 對家族性血細胞減少患者附加遺傳學檢查根據形態根據形態學和臨床學和臨床診斷標準診斷標準確診確診

19、MDSMDSMDS預后判斷預后判斷輸血抗生素目標支持治療1990之前 支持治療 低甲基化藥物 移植 免疫抑制劑目標改變疾病的自然進程延緩疾病進展促進總生存期低甲基化藥物組蛋白乙酰化抑制劑法尼基轉移酶抑制劑血管內皮生長因子拮抗劑聯合治療目標改善生活質量促進總生存期終止疾病進展?治愈?生長因子: Epo, G-CSF低劑量化療目標解除癥狀1995之后2004至今未來MDSMDS的治療的治療MDS的治療策略： 是以國際預后積分系統（IPSS）危變分組（表1）為依據，總的說來，對于低危和中危患者，主要是刺激殘存正常造血干/祖細胞的造血能力和/或改善MDS異常造血克隆的造血效率，從而改善患者的生活質量，

20、對于中危和高危患者，則是根除MDS異常造血克隆恢復正常造血。MDSMDS的治療的治療推薦等級分類推薦等級分類A A級級: :基于至少一個高質量而且結果一致的隨機對照實驗所作出的特別推薦意見基于至少一個高質量而且結果一致的隨機對照實驗所作出的特別推薦意見B B級級: :基于對列研究和病例基于對列研究和病例- -對照研究但沒有關于推薦意見的隨機對照實驗的推薦意見對照研究但沒有關于推薦意見的隨機對照實驗的推薦意見C C級級: :基于設計良好的非實驗性描述研究中獲得的證據基于設計良好的非實驗性描述研究中獲得的證據D D級級: :基于專家委員會的報告和基于專家委員會的報告和( (或或) ) 權威的臨床經

21、驗的證據權威的臨床經驗的證據MDSMDS的治療的治療 支持治療支持治療1 紅細胞輸注和祛鐵治療 現今尚無確定是否需要紅細胞輸注的血紅蛋白值界定值，主要根據貧血相關癥狀的臨床判斷，一般來說，當血紅蛋白80g/L時應考慮紅細胞輸注，（推薦等級D）。當患者接受的鐵超過5g(約25單位紅細胞)而需繼續紅細胞輸注患者應考慮采用祛鐵治療，祛鐵胺（desferrioxamine）,20-40mg/kg, 皮下輸注12小時，或1g/d,皮下注射，5-7天/周，至鐵蛋白濃度1000ug/L,當鐵蛋白濃度1109/L(推薦等級B)。有明確感染灶時采用靜脈抗生素治療。MDSMDS的治療的治療造血生長因子造血生長因子

22、 有貧血癥狀、不需或紅細胞輸注量每月少于2單位及血清EPO水平200U/L的RA、RAEB患者應首先單獨用rHuEpo，10000U/d, 連用6周，無效者可再用6周或加用G-CSF（推薦等級A/B）。rHuEpo+ G-CSF可作為有貧血癥狀、紅細胞輸注量每月少于2單位及血清EPO水平500U/L的RAS患者的首選治療(推薦等級A/B)。G-CSF用量按從75g/d150g/d300g/d每周遞增，使白細胞計數維持在（610）109/L。有效患者，在達到最佳療效后，G-CSF用量減為每周三次，rHuEpo間隔4周調整一次用量，改為每周5-4-3天至維持最佳療效的最低用量。MDSMDS的治療的

23、治療免疫抑制劑治療免疫抑制劑治療 需進行治療的低危或中危患者，如果不適合進行化療或造血干細胞移植(SCT)，應接受一療程ATG 或Cy-A治療（推薦等級B）,特別是那些骨髓低增生或HLA-DRB1-15單倍體患者（推薦等級A）。MDSMDS的治療的治療小劑量單藥化療小劑量單藥化療 高危（中危），特別是有克隆性染色體異常患者，年齡75歲但不適合SCT或AML樣化療者，應接受一療程decitabine或azacytidine（推薦等級B）。建議采用小劑量治療方案（decitabine不要超過130mg/m2, azacytidine不要超過335mg/m2）（推薦等級C）。MDSMDS的治療的治療

24、AML方案化療方案化療 年齡55歲的中危或高危患者，如不適合SCT應采用AML方案化療（推薦等級A）。屬中危或高危組的年齡在55歲至65歲患者，如果體能狀況好（ECOG 0-1）,也可以采用AML方案化療（推薦等級D）。建議采用標準或大劑量Ara-C聯合蒽環類或氟糖胞苷（fludarabine）方案（推薦等級B）。 MDSMDS的治療的治療異基因造血干細胞移植（異基因造血干細胞移植（allo-SCT） 年齡55歲的中危、中危或高危組患者建議采用HLA匹配的同胞供體allo-SCT（推薦等級B）。年齡 5%, 或轉變為較治療前更輕的FAB亞型 不考慮細胞增生程度和形態學。 (療效須維持4 周)M

25、DSMDS的療效標準的療效標準改變疾病自然病史改變疾病自然病史骨髓完全緩解 骨髓: 原始粒細胞5% , 且較治療前減少50%。 外周血: 如果達血液學進步(H I) , 應與骨髓完全緩解同時注明。穩定 未達到PR 的最低標準, 但至少有8 周以上無疾病進展證據。失敗 治療期間死亡或病情進展, 患者表現為血細胞減少加重、骨髓原始細胞% 增高或進展為較治療前更晚期的FAB亞型。CR 或PR 后復發 有下列1 項: 骨髓原始細胞% 回升至治療前水平 粒細胞或血小板數較達最佳療效時下降50%或以上 血紅蛋白下降15g/L 或依賴輸血。MDSMDS的療效標準的療效標準改變疾病自然病史改變疾病自然病史疾病

26、進展 具有以下情況的患者:（骨髓） 原始細胞 5% 原始細胞5% 10%: 原始細胞增高50% , 達到10% 原始細胞10% 20%: 原始細胞增高50% , 達到20% 下列任何一項（周血） 粒細胞或血小板數較最佳緩解/療效時下降50% 血紅蛋白下降20g/L 依賴輸血MDSMDS的療效標準的療效標準細胞遺傳學療效細胞遺傳學療效 ( (用常規細胞遺傳學技術需分析用常規細胞遺傳學技術需分析2020個中期分裂象個中期分裂象) )完全反應完全反應（顯效）顯效）原來有異常者無可檢出的細胞遺傳學異常原來有異常者無可檢出的細胞遺傳學異常部分反應部分反應（輕效）（輕效）異常核型減少異常核型減少50%或以

27、上。或以上。 MDSMDS的療效標準的療效標準血液學進步血液學進步(HI)(HI)紅系反應(治療前 110g/L ) 血紅蛋白升高15 g/L 紅細胞輸注單位減少, 與治療前8 周輸注單位數相比, 每8 周輸注單位數至少減少4 個。只有那些治療前血紅蛋白90g/L 而需紅細胞輸注者才納入紅細胞輸注療效評估。血小板反應 (治療前 20109/L 的患者, 血小板計數凈增值30109/L 從 20109/L 且至少增高100%中性粒細胞反應(治療前 100% 增高和絕對值增高 0. 5109/LH I 后進展或復發 以下1 項: 中性粒細胞或血小板數較最佳療效時下降50% 血紅蛋白下降15 g/L

28、 輸血依賴MDS的診斷分型的診斷分型(3)巨核細胞生成異常（dysmegakaryocytopoiesis） 外周中可見到巨大血小板。骨髓中出現小巨核細胞,這類巨核細胞其直徑25m或面積800m2,有13個小細胞核,胞漿已充滿顆粒(胞漿成熟)或多個分散核的巨核細胞。淋巴樣小巨核細胞形態特征為：大小及外觀與成熟小淋巴細胞相似，核漿比大，胞漿極少;核圓形或稍有凹陷，核染色質濃密，結構不清，無核仁;胞漿強嗜堿，周邊有不規則的毛狀撕扯緣或泡狀突起。一般的巨核細胞也常有核分葉明顯和胞漿顆粒減少的改變。 MDS的診斷分型的診斷分型 病態造血病態造血: : 病態造血是診斷病態造血是診斷MDSMDS的關鍵形態

29、學特征，但不是的關鍵形態學特征，但不是MDS MDS 所特有。病態造血除形態學外還應有量的異所特有。病態造血除形態學外還應有量的異常，常，WHOWHO提出病態細胞提出病態細胞該系細胞的該系細胞的10%10%為顯著為顯著病態，有助于診斷病態，有助于診斷MDSMDS。 如無形態學依據，或如果某系細胞中發育異常者如無形態學依據，或如果某系細胞中發育異常者不足不足10%10%，那么定義該系細胞處于病態造血要非，那么定義該系細胞處于病態造血要非常慎重。常慎重。 血液學變化不明顯而有克隆性染色體變化或癌基血液學變化不明顯而有克隆性染色體變化或癌基因突變等可早期診斷因突變等可早期診斷MDSMDS。亞型亞型外

30、周血外周血骨髓骨髓難治性貧血伴單系異常難治性貧血伴單系異常 (RCUD)*單系或雙系血細胞減少1個細胞系中10%的細胞發育不良；原始細胞 5%難治性貧血伴環形鐵粒難治性貧血伴環形鐵粒幼細胞增多幼細胞增多(RARS)貧血；無原始細胞環形鐵粒幼細胞/紅系前體細胞15%僅紅系發育不良；原始細胞5%難治性貧血伴多系異常難治性貧血伴多系異常（RCMD）血細胞減少，單核細胞1x109 /L2個以上髓細胞系10%的細胞發育不良；環形鐵粒幼細胞 15%；原始細胞 5%伴環形鐵粒幼細胞增多伴環形鐵粒幼細胞增多RCMD （RCMD-RS）血細胞減少，單核細胞1x109 /L2個以上髓細胞系10%的細胞發育不良；環形鐵粒幼細胞 15%；原始細胞 5%難治性貧血伴原始細胞難治性貧血伴原始細胞增多增多-1 (RAEB-1)血細胞減少；原始細胞2-4%；單核細胞1x109 /L單系或多系發育不良；原始細胞5%-9%；無Auer小體難治性貧血伴原始細胞難治性貧血伴原始細胞增多增多-2 (RAEB-2)血細胞減少；原始細胞5-19%；單核細胞1x109/L單系或多系發育不良；原始細胞10%-19%；Auer小體（）骨髓增生異常綜合癥，骨髓增生異常綜合癥，未分類（未分類（MDS-U）血細胞減少單系發育不良或發育正常，但是