1、糖尿病視網(wǎng)膜病變20-74歲人群新診斷失明的最常見的原因.糖尿病20年出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變幾乎所有的1型糖尿病超過 60% 的2型糖尿病患者 輕度NPDR 中度 NPDR 重度 NPDR 增殖期視網(wǎng)膜病變 (PDR)糖尿病視網(wǎng)膜病變的自然病程 糖尿病病程 WESDR 研究表明1型糖尿病患者5年后25%，15年后80%出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變1 新診斷的2型糖尿病患者在初診時(shí)達(dá) 21%的患者有不同程度的視網(wǎng)膜病變1 青春期 妊娠 缺乏適合的眼部檢查1AmericanDiabetes Association: Retinopathy in Diabetes (Position Statement). Diabet

2、es Care 27 (Suppl.1): S84-S87, 2004糖尿病視網(wǎng)膜病變的危險(xiǎn)因素糖尿病視網(wǎng)膜病變的常規(guī)治療嚴(yán)格的血糖控制nEDIC研究結(jié)果長期使用強(qiáng)化治療的患者的視網(wǎng)膜病變的累積發(fā)生率較原使用常規(guī)治療組降低62%（p8%- Monnier et al. 2004Italy-Appro. 50% with HbA1c8%- Only 15.7% had HbA1c7%. Average HbA1c=7.84 in England, 7.86 (Scotland) and 7.44% in WalesAmbrey PD et al. (EASD 2006)Germ-any-Medi

3、an 7.7% (IQR 5.1-11.2%) in age64-Median 7.6% (IQR 5.0-11.6%) in age 50-64-Haussler B et al. 2005USA-55% and 64.2% with HbA1c7% in 1988-94 & 1999-2000 (NHANES) - 37% had HbA1c8%, 18% with HbA1c 9.5%-Koro et al. 2004-Harris et al. (1999)-Saaddine et al. (2002)MexicoMean HbA1c was 11.8% in populati

4、on surveyAguilar-Salinas et al (2002)Asia-55% with HbA1c8% with mean at 8.5%Chuang et al 200210血糖控制不足在中國和其他亞洲國家/ /地區(qū)也存在歐洲(CODE-2)69%31%美國(NHANES)37%63%57%43%拉丁美洲(DEAL)加拿大(DRIVE)47%53%達(dá)標(biāo)率未達(dá)標(biāo)率B r a g a M , e t a l . P r e s e n t e d a t A D A 6 8 t h S c i e n t i f i c S e s s i o n s ; 2 0 0 8 : A

5、b s t r a c t 1 2 1 2 - P . L o p e z S t e w a r t G , e t a l . R e v P a n a m S a l u d P u b l i c a 2 0 0 7 ; 2 2 : 1 2 2 0 . S a y d a h S H , e t a l . J A M A 2 0 0 4 ; 2 9 1 : 3 3 5 3 4 2 . L i e b l A , e t a l . D i a b e t o l o g i a 2 0 0 2 ; 4 5 : S 2 3 S 2 8 . 當(dāng)前的治療方法往往不能實(shí)現(xiàn)血糖達(dá)標(biāo)當(dāng)前的治療

6、方法往往不能實(shí)現(xiàn)血糖達(dá)標(biāo)摘自2009年全國糖尿病控制狀況調(diào)查報(bào)告。中國醫(yī)學(xué)會糖尿病分會/xwzx.jspHbA1c7%HbA1c7%35.28%達(dá)標(biāo)達(dá)標(biāo)未達(dá)標(biāo)未達(dá)標(biāo)全國全國417417家醫(yī)院的家醫(yī)院的143123143123名名2 2型糖尿病患者型糖尿病患者2009年-2011年，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會進(jìn)行了全球最大規(guī)模的糖尿病患者糖化血紅蛋白控制狀況抽樣調(diào)查我國我國2型糖尿病血糖控制情況同樣不容樂觀型糖尿病血糖控制情況同樣不容樂觀13低血糖也是一個普遍的問題202/484808/2257135/338179/609177/531115/295傳統(tǒng)治

7、療隨治療強(qiáng)化低血糖風(fēng)險(xiǎn)明顯增加 05101520253035Diet aloneMETSUBasal insulin only Basal + bolus insulin每年1 次低血糖事件的患者比例（）0.8%1.7%7.9%21.2%32.6% 對所有的治療，不同組間相比， p0.0001Wright et al. J Diabetes Complicat 2006;20:395401 (UKPDS 73)Met單獨(dú)飲食治療MetSU僅基礎(chǔ)胰島素治療基礎(chǔ)餐時(shí)胰島素治療中國糖尿病控制面臨的挑戰(zhàn)高高患病率患病率低低達(dá)標(biāo)率達(dá)標(biāo)率低血糖是血糖達(dá)標(biāo)的重要障礙發(fā)生發(fā)生1次或次或1次以上嚴(yán)重低血糖次以上

8、嚴(yán)重低血糖的患者比例（的患者比例（%） 54321003691215隨機(jī)化后時(shí)間（年）強(qiáng)化組常規(guī)組研究期間HbA1C 水平(%)1008060402005 6 7 8 9 1011121314低血糖發(fā)作次數(shù)低血糖發(fā)作次數(shù)/100 病人年病人年強(qiáng)化組常規(guī)組UKPDS (2型糖尿病型糖尿病)DCCT (1型糖尿病型糖尿病)1. DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286. 2. UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853.172型糖尿病低血糖的危害 2型糖尿病患者發(fā)生低血糖與使用胰島素和磺酰脲類藥物有關(guān)1

9、嚴(yán)重低血糖容易引起臨床重視，但輕到中度低血糖可能是無癥狀的并且可能會被漏報(bào)2,3 即使是無癥狀的低血糖也對患者有危害4 老年患者比年輕患者發(fā)生低血糖相關(guān)事件的幾率更高51. Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group. 4th Edition. 2005;158. 2. Chico A et al. Diabetes Care. 2003;26(4):11531157. 3. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabet

10、es. 2008;32(suppl 1):S62S64. 4. California Healthcare Foundation. J Am Ger Soc. 2003;51(5, suppl):S265S280.5. Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2):135141.18無癥狀性低血糖可能被漏報(bào) 在連續(xù)血糖監(jiān)控的糖尿病人中，超過50%出現(xiàn)過無癥狀性低血糖(未識別出)1 其他研究者也有類似發(fā)現(xiàn)2,31. Copyright 2003 American Diabetes Association. Chico A et al. Diabetes Ca

11、re. 2003;26(4):11531157. Reprinted with permission from the American Diabetes Association. 2. Weber KK et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007;115(8):491494. 3. Zick R et al. Diab Technol Ther. 2007;9(6):483492.0 0252550507575100100所有糖尿病所有糖尿病患者患者1 1型糖尿病型糖尿病患者患者患者比例患者比例, %, %2 2型糖尿病型糖尿病患者患者55.755.7

12、62.562.546.646.6發(fā)生發(fā)生1 1次未識別的低血糖事件的患者次未識別的低血糖事件的患者, %, %n=70n=70n=40n=40n=30n=3019嚴(yán)重低血糖的影響和并發(fā)癥血糖水平血糖水平102030405060708090100110123456mg/dLmmol/L1. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299307.2. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868870.增加心律失常風(fēng)險(xiǎn)增加心律失常風(fēng)險(xiǎn)1 1進(jìn)行性神經(jīng)低血糖癥進(jìn)行性神經(jīng)低血糖癥2 2延長心臟復(fù)極化延長心臟復(fù)

13、極化 QTc QTc 和和 QTd QTd 猝死猝死 認(rèn)知受損認(rèn)知受損 行為異常行為異常 抽搐抽搐 昏迷昏迷 腦死亡腦死亡20嚴(yán)重并持續(xù)的低血糖增加發(fā)病率和死亡率 葡萄糖對大腦的代謝功能至關(guān)重要1 由于大腦自己不能合成葡萄糖，腦組織需要依靠糖代謝循環(huán)提供能量1 當(dāng)動脈中葡萄糖水平下降, 血液到大腦的葡萄糖傳輸將變慢，從而使腦組織的代謝受限，甚至腦死亡1 低血糖導(dǎo)致6%-10%的1型糖尿病患者死亡2,3 致命性的低血糖并不僅限于1型糖尿病4 致命的磺脲類相關(guān)性低血糖也有報(bào)道.51. Cryer PE et al. Diabetes Care. 2003;26(6):19021912.2. DCC

14、T/EDIC Study Research Group. N Engl J Med. 2007;356:18421852.3. Skrivarhaug T et al. Diabetologia. 2006;49:298305.4. Cryer PE. J Clin Invest. 2006;116(6):14701473.5. Shorr RI et al. Arch Intern Med. 1997;157:16811686.21患者對低血糖風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)心:2003年亞洲糖尿病控制現(xiàn)狀調(diào)查研究 15,549名糖尿病患者接受調(diào)查 96%為2型糖尿病，4%為1型糖尿病 結(jié)果顯示，54%的受訪者全部

15、或大部分時(shí)間都在擔(dān)心發(fā)生低血糖Mohamed M. Curr Med Res Opin. 2008;24(2):507514.222型糖尿病患者低血糖事件隨HbA1c水平下降增高飲食，磺酰脲飲食，磺酰脲 或者二甲雙胍或者二甲雙胍010203040年度比率年度比率, %04567891011近期近期 HbA1c, %Reproduced with permission of Elsevier, Inc., from Wright et al. J Diabetes Complications. 2006;20:395401; permission conveyed through Copyrig

16、ht Clearance Center, Inc.23低血糖是2型糖尿病患者血糖控制的障礙之一 低血糖是血糖管理的重要限制因素，并可能成為治療依從性的顯著障礙 對低血糖的恐懼是血糖控制的額外障礙 一項(xiàng)針對2型糖尿病患者的研究表明，對低血糖的恐懼感會隨著發(fā)生低血糖事件的程度由輕到重而增加Amiel SA et al. Diabet Med. 2008;25(3):245254.24指南：HbA1c達(dá)標(biāo)即在無低血糖發(fā)生的情況下盡可能使血糖接近正常 美國糖尿病協(xié)會(2008) 流行病學(xué)研究顯示，HbA1c從7%降到正常范圍將使患者獲益更多(盡管從絕對值上看有些小)。因此對于患者而言，達(dá)標(biāo)就是盡可能的

17、使HbA1c接近正常值(6%)而無明顯的低血糖發(fā)生aaFor those with a history of severe hypoglycemia, limited life expectancy, advanced microvascular or macrovascular complications, extensive comorbid conditions or long-standing diabetes in whom the general goal is difficult to attain, less stringent HbA1c goals should be co

18、nsidered. Specific goals for people with these conditions should be determined by an individuals health care team.2,31. ADA. Diabetes Care. 2008;31(suppl 1):S12S54. 2. Skyler JS et al. Diabetes Care. 2009;32(1):187192.3. Joint statement from ACC, ADA and AHA revises recommendations for glycemic targ

19、ets for some patients press release. December 17, 2008. 25指南：HbA1c達(dá)標(biāo)即在無低血糖發(fā)生的情況下盡可能使血糖接近正常 國際糖尿病聯(lián)盟(2005)生活方式和教育咨詢方面的支持，以及滴定治療可以使糖尿病患者的HbA1c達(dá)到DCCT驗(yàn)證的低于6.5% (可行并期望的), 或更低水平有時(shí)提高胰島素或磺酰脲類的治療目標(biāo)可能會增加低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，特別是對于那些有其他身體或精神疾病的患者選擇低成本的藥物，但應(yīng)注意低血糖問題，包括腎損害IDF 2005 Clinical Guidelines Task Force. http:/www.idf.

20、org/home/index.cfm?node=1457. Accessed December 12, 2008.26不同類別口服降糖藥物的作用141. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology.,10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:14271483.2. DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131(4):281303. 3. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287(3):360372.4. Drucker DJ Expert Opin

21、 Invest Drugs 2003;12(1):87100.Glucose levelSUMetforminTZDAlpha-glucosidase inhibitorsDPP 4 inhibitorGlucose-Dependant27DPP-4 (Januvia) SUGlinideGLP-1 AgonistMetAGITZD療效療效HbA1c lowering1.0%1.02.0%0.31.5%0.8%1.02.0%0.50.8%1.01.5%安全性安全性CV RiskNoNoNoNoNoNoYesRenal/Hepatic Insufficiency Contraindication

22、No No NoNoYesNoNoOsteoporosisNoNoNoNoNoNoYesHypoglycemiaNeutralIncreaseIncreaseNeutralNeutralNeutralNeutralGINeutralNeutralNeutralIncreaseIncreaseIncreaseNeutralWeightNeutralIncreaseIncreaseReduceReduceNeutralIncrease用法用法Daily Administrationonce dailyonce daily before meal, titrationTID, before meal

23、BID, InjectionTID, after meal, titrationTID, before meal, titrationonce daily, titration臨床常見的OAD/OAD/非胰島素類資料Ref: 2010 CDS Guideline (Draft)28二甲雙胍、磺脲類藥物、其它降糖藥物：匯總后的低血糖風(fēng)險(xiǎn)Bolen et al. Ann Intern Med 2007;147:386DPP-4 抑制劑耐受性良好臨床研究數(shù)據(jù)的安全性匯總分析西格列汀:19項(xiàng)大型2和3期臨床實(shí)驗(yàn)5 429例患者服用西格列汀 (100 mg/d) 最長2年4 817非暴露患者Willia

24、ms-Herman et al; BMC Endocr Disord 2010Vildagliptin:38項(xiàng)大型2和3期臨床實(shí)驗(yàn)6 116例患者服用維格列汀 (50 mg bid) 最長2年6 210非暴露患者Schweizer et al; Vasc Health Risk Manag 2011Saxagliptin:3項(xiàng)3期臨床實(shí)驗(yàn)630例患者服用沙格列汀 (5 mg/d) 最長4年630非暴露患者Allen et al; ADA 2011, poster 1087-PLinagliptin:8項(xiàng)3期臨床實(shí)驗(yàn)2 523例服用利格列汀 (5 mg/d) 24周1 049非暴露患者Scher

25、nthaner et al; Diabetes Obes Metab 2012無證據(jù)顯示DPP-4抑制劑對比安慰劑或?qū)φ账幵斐砂l(fā)生不良事件或嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加HbA1c (% )HbA1c (% )HbA1c (% )HbA1c (%)Seck et al, Int J Clin Pract 2010Gke et al, Int J Clin Pract 2010加用于二甲雙胍時(shí)， DPP-4抑制劑與磺脲類藥物相當(dāng)7.47.06.60格列吡嗪 (up to 20 mg/d; mean 9.5 mg/d)西格列汀 (100 mg/day)12 24 38 52 60 78周

26、911046.507.257.006.757.507.75BL6121824周303952格列吡嗪 (up to max 20 mg/d; mean 15 mg/d)沙格列汀 (5 mg qd)6.46.08.00格列美脲 (up to 6 mg/d; mean 2.1 mg/d)西格列汀 (100 mg/d)6 12 18周24308.758.508.258.007.757.507.25-4 0 412 1624324052周格列齊特 (up to max 320 mg/d; mean 230 mg/d)維格列汀 (50 mg bid)Arechavaleta et al,

27、 Diabetes Obes Metab 2011Filozof & Gautier; Diabetic Med 2010胰島素 (U/ml)胰島素 (U/ml)胰島素 (U/ml)0 mM2.2 mM5.0 mM葡萄糖濃度:250200150100500420 4060時(shí)間 (分)格列齊特250200150100500420 4060時(shí)間 (分)氯磺丁脲250200150100500420 4060時(shí)間 (分)格列笨脲(= glyburide)磺脲類藥物在無葡萄糖狀態(tài)下刺激灌注大鼠胰腺分泌胰島素Modified from Gregorio et al; Diabetes Res Cl

28、in Pract, 1992藥物注入達(dá)到治療濃度氯磺丁脲: 50 mg/l格列笨脲: 50 g/l格列齊特: 2.5 mg/l胰高糖素 (pmol/l)胰島素分泌 (pmol/kg/min)安慰劑GLP-1 (1.2 pmol/kg/min)6543210060120180 240 300 360時(shí)間 (分)Nauck et al; J Clin Endocrinol Metab, 2002.3血糖 (mmol/l)*302520151050060120180 240 300 3602.3血糖 (mmol/l)*時(shí)間 (分)經(jīng)DPP-4抑制劑治療的患者報(bào)道

29、相似的結(jié)果(vildagliptin; Ahren et al, J Clin Endocrinol 2009)GLP-1在血糖低于空腹水平時(shí)無刺激胰島素分泌或抑制胰高糖素分泌的作用健康受試者低血糖時(shí)務(wù)胰島素刺激分泌的作用對拮抗激素調(diào)節(jié)無影響發(fā)生率 (%)發(fā)生率 (%)發(fā)生率 (%)發(fā)生率 (%)發(fā)生率 (%)格列齊特 (mean 9.5 mg/d)格列吡嗪 (mean 15 mg/d)Seck et al, Int J Clin Pract 2010Gke et al, Int J Clin Pract 2010Arechavaleta et al, Diabetes Obes Metab

30、2011Matthews et al, Diabetes Obes Metab 2010P 0.00140302050805events10050403020100P 0.000119events沙格列汀 (5 mg qd)750 events104 周57events西格列汀 (100 mg/d)52周P 0.00150102015838events59events格列美脲 (mean 4.6 mg/d)維格列汀 (50 mg bid)P 0.00150252015102573events格列美脲 (mean 2.1mg/d)西格列汀 (100 mg/d)104周460 events30 周

31、0.502.52.01.51.052周6 events11 events格列齊特 (mean 230 mg/d)維格列汀 (50 mg bid)Filozof & Gautier; Diabetic Med 2010盡管降糖療效與磺脲類相似，DPP-4抑制劑發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低 輕度NPDR 中度 NPDR 重度 NPDR 增殖期視網(wǎng)膜病變 (PDR)糖尿病視網(wǎng)膜病變的自然病程摘自2009年全國糖尿病控制狀況調(diào)查報(bào)告。中國醫(yī)學(xué)會糖尿病分會/xwzx.jspHbA1c7%HbA1c7%35.28%達(dá)標(biāo)達(dá)標(biāo)未達(dá)標(biāo)未達(dá)標(biāo)全國全國417417家醫(yī)院的家

32、醫(yī)院的143123143123名名2 2型糖尿病患者型糖尿病患者2009年-2011年，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會進(jìn)行了全球最大規(guī)模的糖尿病患者糖化血紅蛋白控制狀況抽樣調(diào)查我國我國2型糖尿病血糖控制情況同樣不容樂觀型糖尿病血糖控制情況同樣不容樂觀36無癥狀性低血糖可能被漏報(bào) 在連續(xù)血糖監(jiān)控的糖尿病人中，超過50%出現(xiàn)過無癥狀性低血糖(未識別出)1 其他研究者也有類似發(fā)現(xiàn)2,31. Copyright 2003 American Diabetes Association. Chico A et al. Diabetes Care. 2003;26(4):11531157. Reprinted with permission from the American Diabetes Association. 2. Weber KK et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007;115(8):491494. 3. Zick R et al. Diab Technol Ther. 2007;9(6):483492.0 0252550507575100100所有糖尿病所有糖尿病患者患者1 1型糖尿病型糖尿病患者患者患者比例患者比例, %, %2 2型糖尿病型糖尿病患者患者55.755.762.562.546.646.6發(fā)生發(fā)生1 1次未識別的低