1、第二章第二章外來化合物的生物轉運外來化合物的生物轉運一、生物轉運一、生物轉運概念：概念： 外來化合物在體內的吸收、分布外來化合物在體內的吸收、分布和排泄過程，統稱為生物轉運和排泄過程，統稱為生物轉運(Biotransformation)(Biotransformation)。 生物轉運生物轉運主動轉運主動轉運(active transport)被動轉運被動轉運膜動轉運膜動轉運(cytosis)簡單擴散簡單擴散(simple diffusion)易化擴散易化擴散(facilitated diffusion)濾過濾過(filtration)胞吞胞吞(endocytosis),胞飲胞飲(pinocy

2、tosis)胞吐胞吐(exocytosis)生物轉運的機理生物轉運的機理1、被動轉運、被動轉運(passive transport) 1 1）、簡單擴散）、簡單擴散(simple diffusion) (simple diffusion) 又稱脂溶擴散又稱脂溶擴散(lipid diffusion) (lipid diffusion) ： 簡單擴散是外來化合物在體內生物轉運的主要機理。簡單擴散是外來化合物在體內生物轉運的主要機理。外來化合物依其濃度外來化合物依其濃度梯度差決定物質的擴散方向，即由生物膜的濃度較高的一側向濃度較低的一側梯度差決定物質的擴散方向，即由生物膜的濃度較高的一側向濃度較低的

3、一側擴散，當兩側達到動態平衡時，擴散即中止。擴散，當兩側達到動態平衡時，擴散即中止。 簡單擴散過程的條件：簡單擴散過程的條件：、膜兩側存在濃度梯度；、膜兩側存在濃度梯度；、化學毒物必須有脂溶性；化學毒物必須有脂溶性；、化學毒物必須是非電離狀態?；瘜W毒物必須是非電離狀態。簡單擴散的特點：簡單擴散的特點：、不消耗能量；、不消耗能量； 、不需要載體；、不需要載體；、不受飽和限速；、不受飽和限速；、不受競爭性抑制的影響、不受競爭性抑制的影響。 影響簡單擴散的因素：影響簡單擴散的因素： 、生物膜兩側濃度梯度差；、生物膜兩側濃度梯度差； 、外來化合物在脂質中的溶解度；、外來化合物在脂質中的溶解度； （可用

4、脂水分配系數表示）（可用脂水分配系數表示） 、外來化合物的電離或離解狀態；、外來化合物的電離或離解狀態； 、其他因素如分子大小與構象。、其他因素如分子大小與構象。 2)、濾過、濾過(filtration) 又稱水溶擴散又稱水溶擴散（aqueous diffusion） ： 濾過是化學毒物透過生物膜上親水溶性孔道的過程。借助于流體靜壓和滲透壓使水通過膜上的微孔，化學毒物隨之被動轉運。經濾過進行被動轉運的化合物多為分子量小、不帶電荷的極性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性小分子和O2、CO2等氣體分子。 3）、易化擴散）、易化擴散(facilitated diffusion) 又稱為載體擴散又稱為

5、載體擴散(carrier diffusion) ： 系指化學毒物利用載體由高濃度側經生物膜向低濃度側移動的過程。 易化擴散易化擴散特點特點：、順濃度梯度轉運；、不需消耗能量；、需利用載體；、生物膜具有一定的主動性與選擇性。 2、主動轉運、主動轉運(active transport)：其特點是：其特點是： 、可逆濃度梯度轉運，故消耗能量；、可逆濃度梯度轉運，故消耗能量； 、轉運過程需要載體參加；、轉運過程需要載體參加； 、載體有一定的容量；、載體有一定的容量； 、主動轉運有一定的選擇性；、主動轉運有一定的選擇性； 、需要同一載體轉運系統的兩種結構相似的化合物，可產生競爭抑制。、需要同一載體轉運系

6、統的兩種結構相似的化合物，可產生競爭抑制。 3、膜動轉運、膜動轉運(cytosis)： 包括下列類型：包括下列類型：1）、吞噬作用）、吞噬作用(phagocytosis)和胞飲作用和胞飲作用(pinocytosis)： 2）、胞吐）、胞吐 (exocytosis)： 二、吸收、分布和排泄二、吸收、分布和排泄 （一）吸收（一）吸收（absorption) 1、吸收的概念、吸收的概念 吸收是指化學毒物從接觸部位，吸收是指化學毒物從接觸部位，通常是機體的外表面或內表面通常是機體的外表面或內表面(如皮如皮膚、消化道粘膜和肺泡膚、消化道粘膜和肺泡)的生物膜轉的生物膜轉運至血液循環的過程。運至血液循環的過

7、程。 2 2、吸收途徑：、吸收途徑：1 1）. .經胃腸道吸收：經胃腸道吸收： 2 2）. .經呼吸道吸收：經呼吸道吸收： 3 3）. .經皮膚吸收：經皮膚吸收：4 4）. .經其他途徑吸收：經其他途徑吸收： 1）.經胃腸道吸收經胃腸道吸收 胃腸道是化學毒物的主要吸收途徑。胃腸道是化學毒物的主要吸收途徑。許多化學毒物可隨同食物或飲水進入許多化學毒物可隨同食物或飲水進入胃腸道吸收。胃腸道吸收。 一般化學毒物在胃腸道的吸收主要一般化學毒物在胃腸道的吸收主要是通過簡單擴散，僅有少數物質的吸是通過簡單擴散，僅有少數物質的吸收是通過吸收營養素和內源性化合物收是通過吸收營養素和內源性化合物的專用主動轉運系

8、統。的專用主動轉運系統。 化學毒物在胃腸道的吸收可化學毒物在胃腸道的吸收可在胃腸道任何部位進行，在胃腸道任何部位進行，小腸是小腸是吸收的主要部位吸收的主要部位。 影響化學毒物經胃腸道吸收的因素：影響化學毒物經胃腸道吸收的因素：、胃腸道腔內、胃腸道腔內pHpH；、化學毒物的、化學毒物的pKapKa；、化學毒物的脂溶性；、化學毒物的脂溶性；、胃腸道充盈程度；、胃腸道充盈程度；、胃腸道蠕動情況；、胃腸道蠕動情況；、某些特殊生理狀況。、某些特殊生理狀況。2）.經呼吸道吸收經呼吸道吸收 空氣中的氣體、揮發性液體空氣中的氣體、揮發性液體的蒸汽和細小的氣溶膠（粉塵、的蒸汽和細小的氣溶膠（粉塵、煙、霧在空氣中

9、混合物）狀態的煙、霧在空氣中混合物）狀態的化學毒物都可經呼吸道吸收，肺化學毒物都可經呼吸道吸收，肺是呼吸道中的主要吸收器官。是呼吸道中的主要吸收器官。經呼吸道吸收的特點：經呼吸道吸收的特點：、直接經肺靜脈直接進入全身血液循環并在全身組織器官分布；、直接經肺靜脈直接進入全身血液循環并在全身組織器官分布；、由于肺泡壁極薄，氣體和蒸汽的化學毒物在肺內的吸收較為迅、由于肺泡壁極薄，氣體和蒸汽的化學毒物在肺內的吸收較為迅速和完全經肺吸收的速度相當快，僅次于靜脈注射。速和完全經肺吸收的速度相當快，僅次于靜脈注射。 影響化學毒物經呼吸道吸收的因影響化學毒物經呼吸道吸收的因素：素：、空氣中外來化合物的濃度；、

10、空氣中外來化合物的濃度；、血氣分配系數、血氣分配系數；、血中的溶解度；、血中的溶解度；、肺通氣量和血流量。、肺通氣量和血流量。 3）.經皮膚吸收：經皮膚吸收： 某些化合物如有機磷農藥、苯胺、硝基苯、有機溶劑（四氯化碳、某些化合物如有機磷農藥、苯胺、硝基苯、有機溶劑（四氯化碳、苯）等可通過完整無損的皮膚吸收。苯）等可通過完整無損的皮膚吸收。 經皮膚吸收的主要機制是簡單擴散。經皮膚吸收的主要機制是簡單擴散。 影響化學毒物在皮膚吸收的因素：影響化學毒物在皮膚吸收的因素：、外來化合物分子量的大小、脂溶性（脂、外來化合物分子量的大小、脂溶性（脂/ /水分配系數）；水分配系數）；、皮膚角質層厚度、皮膚接觸

11、面積、接觸部位；、皮膚角質層厚度、皮膚接觸面積、接觸部位；、環境的溫度和濕度；、環境的溫度和濕度；、化合物的濃度、粘稠度。、化合物的濃度、粘稠度。4)、 其他途徑吸收：其他途徑吸收： 在毒理學動物實驗中有時采用腹腔、皮下、肌內和靜脈注射進行染在毒理學動物實驗中有時采用腹腔、皮下、肌內和靜脈注射進行染毒。毒。 （二）分布（二）分布（Distribution)Distribution) 1.1.分布的概念分布的概念 分布是指化學毒物通過吸收進入血液和體液后，隨血流和淋巴液分分布是指化學毒物通過吸收進入血液和體液后，隨血流和淋巴液分散到全身各組織的過程。散到全身各組織的過程。 2.2.分布的毒理學意

12、義分布的毒理學意義 ： 外源性化合物在體內并非均勻分布于全身組織細胞，而是一外源性化合物在體內并非均勻分布于全身組織細胞，而是一種不均勻分布。種不均勻分布。 化學毒物經過初始分布后，隨時間延長可進行在分布?；瘜W毒物經過初始分布后，隨時間延長可進行在分布。 3.3.影響分布的主要因素影響分布的主要因素 ：、流經器官或組織的血流量；、流經器官或組織的血流量；、器官或組織對化學毒物的親和力、器官或組織對化學毒物的親和力 ；、化學毒物與血漿蛋白結合的能力、化學毒物與血漿蛋白結合的能力 ；、化學毒物通過組織、細胞屏障的能力。、化學毒物通過組織、細胞屏障的能力。4.毒物在組織中的貯存毒物在組織中的貯存 概

13、念：概念：化學毒物經過分布以相對較高的濃度集中地存在于某些組織、器官中化學毒物經過分布以相對較高的濃度集中地存在于某些組織、器官中的現象稱為蓄積。的現象稱為蓄積。 蓄積的部位可能是化學毒物的主要毒作用部位，稱為靶器官?；瘜W毒物對于蓄積的部位可能是化學毒物的主要毒作用部位，稱為靶器官?；瘜W毒物對于蓄積部位并未顯示出明顯的毒作用，這些組織器官稱為蓄積部位并未顯示出明顯的毒作用，這些組織器官稱為貯存庫貯存庫。 貯存庫意義：貯存庫意義：、機體對急性中毒有一定保護作用，可減少化學毒物到達靶器官的數量從、機體對急性中毒有一定保護作用，可減少化學毒物到達靶器官的數量從而減弱其毒性作用。而減弱其毒性作用。、由

14、于貯存庫中的化學毒物與其在血液中的游離態部分處于動態平衡，隨、由于貯存庫中的化學毒物與其在血液中的游離態部分處于動態平衡，隨著血液中游離化學毒物的消除，貯存庫中的相同物質會逐漸釋放到血液循環著血液中游離化學毒物的消除，貯存庫中的相同物質會逐漸釋放到血液循環中來。這樣，貯存庫就成為了體內不斷釋放化學毒物的來源，并可能引起毒中來。這樣，貯存庫就成為了體內不斷釋放化學毒物的來源，并可能引起毒性反應。性反應。 體內常見作為貯存庫的組織：體內常見作為貯存庫的組織：、脂肪組織；、脂肪組織；、骨骼組織；、骨骼組織；、肝臟和腎臟；、肝臟和腎臟；、血漿蛋白質。、血漿蛋白質。5.5.特殊屏障：特殊屏障： 機體內有

15、一些生物膜屏障，可阻止或減少化學毒物進入某種組織器機體內有一些生物膜屏障，可阻止或減少化學毒物進入某種組織器官，具有重要的毒理學意義。但是這些屏障都不能有效地阻止親脂性物官，具有重要的毒理學意義。但是這些屏障都不能有效地阻止親脂性物質的轉運。質的轉運。、血腦屏障；、血腦屏障； 、胎盤屏障；、胎盤屏障； 、其它如：血、其它如：血- -眼屏障、血眼屏障、血- -睪屏障。睪屏障。 （三）排泄（三）排泄(Excretion) 1排泄的概念排泄的概念 排泄是指化學毒物及其代排泄是指化學毒物及其代謝產物向機體外轉運的過程，謝產物向機體外轉運的過程，是生物轉運的最后一個環節。是生物轉運的最后一個環節。2排泄

16、途徑排泄途徑 、經腎臟排泄；、經腎臟排泄； 、經肝、膽排泄（糞便排泄）；、經肝、膽排泄（糞便排泄）；、經肺和其他途徑排泄。、經肺和其他途徑排泄。 、經腎臟隨尿液排泄：、經腎臟隨尿液排泄： 主要排泄機理：主要排泄機理： 腎小球濾過、簡單擴散腎小球濾過、簡單擴散 腎小管的重吸收腎小管的重吸收 腎小管的主動分泌腎小管的主動分泌 其中簡單擴散和主動轉運更為重要其中簡單擴散和主動轉運更為重要 、經、經肝臟隨同膽汁排泄：肝臟隨同膽汁排泄： 經膽汁排泄是一個主動轉運經膽汁排泄是一個主動轉運過程，也是血液循環中的化學毒過程，也是血液循環中的化學毒物進入消化道的主要機制。物進入消化道的主要機制。 外源性化學物從

17、膽汁排入小腸后有外源性化學物從膽汁排入小腸后有兩條去路：兩條去路： 隨糞便直接排出體外隨糞便直接排出體外 腸肝循環腸肝循環隨糞便排出化學毒物的來源：隨糞便排出化學毒物的來源：、與未吸收的食物混合；、與未吸收的食物混合；、膽汁排出；、膽汁排出；、腸內排泄；、腸內排泄；、腸道內菌群的生物轉化。、腸道內菌群的生物轉化。腸肝循環（腸肝循環（enterohepatic ciculation ） 是指部分外源性化學物在生物轉化過程中形成結合物，并以結合物的形式排出在膽汁中；腸內存在的腸菌群以及葡萄糖苷酸酶，可將部分結合物水解，則使外源性化學物又重新被吸收的過程。 毒理學意義：排泄速度減慢、延長生物半減期、毒作用持續時間延長、經肺隨呼出氣排泄：、經肺隨呼出氣排泄： 在體溫下優先以氣態存在的物質，主要經肺排泄。如在體溫下優先以氣態存在的物質，主要經肺排泄。如C0C0、醇類等可通過簡單擴散經肺排出。醇類等可通過簡單擴散經肺排出。 化學毒物經肺排泄的速率與其吸收速率成反比。化學毒物經肺排泄的速率與其吸收速率成反比。 血氣分配系數低的物質排泄快，血氣分配系數高的物質血氣分配系