1、腫瘤標志物的臨床應用建議中華醫學會檢驗分會衛生部臨床檢驗中心中華檢驗醫學雜志編輯委員會腫瘤的發病率逐年升高，且發病年齡有年輕化的趨勢，惡性腫瘤的早期診斷及定位相對困難，死亡率高，嚴重危害人類健康。現在腫瘤和心腦血管疾病，成為發病率和死亡率最高的兩類疾病。為了科學、合理地將腫瘤標志物（tumor marker,TM ）應用于腫瘤的篩查、診斷、預后評估、療效監測、復發預測等環節，中華醫學會檢驗分會、衛生部臨床檢驗中心和中華檢驗醫學雜志編輯委員會共同制定TM 勺臨床應用建議。本建議在制定過程中，主要參考了美國臨床生化學會（National Academy of ClinicalBiochemistr

2、y，NACB、） 歐洲腫瘤標志物協作組（European Group on Tumor Markers，EGTM、） 美國臨床腫瘤學會（ American Society ofClinical Oncology,ASCO等學術組織的TM臨床應用指南，并通過多種方式廣泛征求臨床腫瘤病學專家和檢驗醫學工作者的意見，作為修改的一個重要參考依據。本建議最后經中華醫學會檢驗分會和衛生部臨床檢驗中心組織專家進行討論修改后，由中華醫學會檢驗分會、衛生部臨床檢驗中心和中華檢驗醫學雜志編輯委員會共同發布。由于醫學科學技術發展迅速，本建議應適時修訂，以適應醫學發展和臨床應用的需要。本建議分 2 個部分： （1）T

3、M 臨床應用總則； （2）各系統主要TM 勺臨床應用。一、 TM 臨床應用總則（一 ） TM 定義及其濃度的影響因素TM 是指在惡性腫瘤發生和發展過程中，由腫瘤細胞合成分泌或是由機體對腫瘤細胞反應而產生和（或）升高的、可預示腫瘤存在的一類物質。存在于血液、體液、細胞或組織中。血液和其他體液中TM 濃度和 （或 ）濃度變化受到以下因素的影響：（1）產生 TM 勺腫瘤細胞的總數量、腫瘤的質量、腫瘤的擴散以及腫瘤的分級；表面的 TM! 放速度； （ 4）個別腫瘤不攜帶或不表達中； （5）如果腫瘤的血液供應較差，到達血循環的度的增加，使TM 勺濃度與腫瘤的大小明顯不成比例；（2）TM 的合成速度； （

4、3）腫瘤細胞或細胞TM 非分泌型腫瘤雖然表達TM 旦不釋放人體液TM 較少； （6）大量腫瘤細胞崩解可引起 TM 濃（7）如果機體出現代謝障礙，如肝腎功能衰竭，某些TM濃度將不成比例的升高。（二）TM臨床應用的基本原則TM 是腫瘤輔助診斷、預后判斷、療效觀察、復發檢測的重要指標。1.TM勺腫瘤輔助診斷價值：由于目前常用的TM在診斷惡性腫瘤時靈敏性和特異性大多不夠高，故目前主要用于腫瘤的輔助診斷；不能僅憑無癥狀人群進行普查除甲胎蛋白（01 .fetoprotein,specific antigen,PSA ）外，但可用于高危人群（如或腫瘤高發地區等） 的篩查。TM 陽性 （或升高 ）進行確診；也

5、不提倡對AFP ）和前列腺特異性抗原（prostate 60 歲以上，有家族史，長期慢性乙型肝炎患者2.用于高危人群篩查的原則：（1）該TM寸早期腫瘤的發現有較高的靈敏性；TM 應（2）檢測方法的靈敏性高、特異性和重復性良好；（3）篩查費用經濟、合理；篩查時TM異常升高，但無癥狀和體征者，必須復查和隨訪。3.TM勺器官定位價值：由于絕大多數TM勺器官特異性不強，因此TM陽性往往不能對腫瘤進行絕對定位。但少數TM, 如PSA前列腺酸性磷酸酶（prostaticacid phosphatase,PAP ）、AFF和甲狀腺球蛋白（thyroglobulin,TG ）等對器官定位有一定價值。4.TM在

6、判斷腫瘤的大小和臨床分期的價值：大多數情況下，TM濃度與腫瘤的大小和臨床叮叮小文庫分期之間存在著一定的關聯。?但需注意各期腫瘤的TM 濃度變化范圍較寬，會有互相重疊。5.TM 在腫瘤診療監測中的價值：TM 勺臨床應用價值主要是對腫瘤的療效判斷和復發監測。它有助于評價手術、放療、化療和生物治療手段是否有效。為確定何種TM 適用于對該患者的監測，應在治療前尋找明確升高的TM 乍為監測指標。6.TM 濃度變化對腫瘤的療效判斷價值：惡性腫瘤治療后TM 濃度的變化與療效之間有一定的相關性。治療前 TM 濃度增高，治療后濃度降低，常有3 種類型：（ 1）TM 濃度下降到參考范圍內或下降 95%以上，提示腫

7、瘤治療有效；（2）TM 濃度下降但仍持續在參考范圍以上，提示有腫瘤殘留和 （或）腫瘤轉移；（3） TM 濃度下降到參考范圍內一段時間后，又重新升高，提示腫瘤復發或轉移。7.TM 勺定期隨訪原則：惡性腫瘤治療結束后，應對治療前升高的TM 乍定期隨訪監測。一般建議，治療后第 6 周作第 1 次檢測，頭 3 年內每 3 個月檢測1次，3? 5年每半年 1次，5?7 年每年 1 次。必要時隨訪監測時間應根據特定的腫瘤類型和TM 半衰期作出調整，增加 （或降低）隨訪的頻率。隨訪中如發現明顯升高（高出首次隨訪值25% ），應在 1 個月內復測 1 次，連續 2次升高，可預示復發或轉移。此預示常早于臨床癥狀

8、和體征的出現。8. TM 勺聯合檢測原則：同一腫瘤或不同類型腫瘤可有1 種或多種 TM 濃度異常，同一項TM 可在不同腫瘤中出現。為提高TM 勺輔助診斷價值和確定何種標志物作為治療后隨訪監測指標，可進行 TM 聯合檢測，但聯合檢測的指標須經科學分析、嚴格篩選。在上述前提下，合理選擇 23 項靈敏性高和特異性相對較好的TM S 行聯合檢測。9. TM 參考范圍的意義：必須明確的是，每個腫瘤患者對于各種TM 都有各自的基礎水平。在大多數病例中，尤其是患惡性腫瘤之前，各TM 勺個體正常水平是未知的，可能非常低，但也能接近參考范圍上限值，甚至偶然高于參考范圍上限。有些患者經初次治療達到療效后的TM 水

9、平應作為其特定的“個體參考值”。這一個體參考值可作為進一步治療監測時的基礎水平。此時，參考范圍上限的意義相對不大，每例患者 TMK 平相對于其個體參考值的動態變化才是至關重要的。因此，將標志物在治療監測期與上述可作為參考的個體參考值水平之間的百分比變化作為診斷標準，比采用已建立的參考范圍上限值作為診斷標準更敏感。（三 ）檢測 TM 勺實驗室應遵循的基本原則TM 實驗室檢測的質量控制，涉及了TM 在實驗室檢測中的各個方面，包括分析前質量控制（TM 的選擇、標本類型、采樣時間、標本處理），分析中質量控制 （檢測標準化、室內質控及室間質評、干擾因素 ），分析后質量控制（參考范圍、 TM 吉果的解釋與

10、報告 ）等。1.分析前質量控制：TM 勺分析前錯誤主要為標本處理錯誤（例如：采樣時間不當、標本溶血、標本量不足或信息輸入時的錯誤），可以通過完善的實驗室操作規程和有效的審核機制避免。這些措施包括：建議臨床醫生選擇正確的TM 僉測項目，避免不合理的項目要求，保證合適的標本采樣時間，必要時要求臨床醫生再次送檢標本以進行確證檢測等。實驗室有責任按照檢測試劑生產廠商的要求給臨床提供清晰準確的標本采集指導。標準化的標本采集對分析非常重要。用于 TM 僉測的標本，應在采樣后及時離心分離血清，并根據進行檢測的時間，選擇正確C、一 30C或一 70C）。盡量避免對標本進行熱處理（如：加熱使人類免疫缺陷病的保存

11、條件（ 4毒失活等 ）。雖然 TM 可以輔助診斷，但不推薦在普通人群中采用各系統TM 譜進行推測性的普查。需特別注意排除飲食、藥物、診療操作、其他非腫瘤的疾病狀態等對于檢測結果的影響，故選擇2叮叮小文庫合理的采樣時間非常重要。通常肝臟及腎臟疾病、炎癥感染等可引起TM 濃度的升高；良性疾病有時也會一定程度引起檢測值升高?；熢缙跁霈FTMK 平的短暫升高。2. 分析中質量控制：實驗室必須使用國家有關機構批準的儀器和試劑，并做好室內質控和參加室間質評，對其分析質量進行獨立仔細的監控至關重要，以保證分析儀器和檢測方法被正確的使用。質控所用的標本應盡可能與臨床標本相近，標本濃度也應當接近醫學決定值，這

12、對 TM 用于無癥狀人群的篩查及判斷療效的合理性非常重要。保證檢測的穩定性有利于依據 TM 勺水平對患者進行疾病的監測。在腫瘤患者的長期監測中，患者更換就診醫院或臨床實驗室，可能導致 TM 勺檢測方法改變。使用不同方法、不同試劑檢測同一項TM 寸，其結果可能出現差異。不同生產商的檢測試劑和儀器所得到的檢測結果之間不可互換，其原因是由于目前TM 勺國際標準化尚未完善，試劑采用不同的抗體標記（抗體異質性 ）、不同的定標品、分析儀器特性差異等均將導致檢測結果的不可互換。為此，同一例患者在治療前后及隨訪中，應盡可能采用同一種方法和試劑，實驗室在更換檢測方法和試劑時，應作比對。在患者監測中，若更改TM

13、勺檢測方法，應重新設定患者的基線水平。注意生產商提供的產品抗體特異性以及交叉反應的信息，避免相關分子檢測中的交叉反應。實驗室須有合理的操作規范以發現和處理分析中的“鉤狀效應”。定期檢查實驗室的TM檢測是否存在高濃度標本至低濃度標本的“攜帶污染”。實驗室應注意異質體或治療性人抗鼠抗體對分析結果的干擾。3 ?分析后質量控制：在TM 勺分析后結果解釋和報告過程中尤應鼓勵實驗室與臨床之間的溝通。臨床實驗室應在TM 勺結果解釋中發揮積極的作用，確保提供合理的參考范圍，綜合考慮分析變異及患者的生物學變異，同時也需考慮特定TM 勺勺半衰期及動力學因素。對于具有臨床意義的檢測值升高或降低的程度應明確定義，且綜

14、合考慮分析間變異和患者個體內生物學變異因素。必要時可向臨床醫生詢問患者的臨床信息，包括腫瘤的分期，治療的情況等。在連續性監測TM 勺水平時，需注意患者的基線水平，以便使 TM 僉測值能給腫瘤的預后評估、監測管理、復發預測、療效評價等提供重要的信息。盡量避免更換TM 勺檢測方法，一旦方法改變，需告知臨床醫生。建議實驗室在提供TM 僉測報告時，可考慮采用圖表形式，表明標志物連續性檢測的結果。建議報告中標注分析所采用的方法。實驗室應能隨時就患者進行TM 僉測的頻率和是否需要確證檢測提供建議。二、各系統主要TM 勺臨床應用（一）前列腺癌的TM1.PSA 前列腺癌是男性最常見的腫瘤。盡管前列腺癌的新興T

15、M 日益增多，然而PSA 仍是目前最理想的用于前列腺癌患者診斷和療效觀察的標志物，應在患者腫瘤的任何階段進行監測。雖然 PSA 在某些前列腺良性疾病中也可出現升高，如：良性前列腺增生或前列腺炎，但 PSA 仍在前列腺癌患者的篩查、治療、療效判斷及監測復發等過程中發揮了關鍵的作用。建議 1 用于前列腺癌的篩查、分期及預后評估、療效判斷、復發監測。分析前因素：采血時間應在直腸指檢、膀胱鏡檢查或前列腺活檢等任何對前列腺進行的操作之前。如果事先采血不可行，那么應在上述檢查一周后方可進行PSA 僉測，以使操作引起升高的 PSA 有充分的時間從血液循環中被清除。此外前列腺的炎癥可使血液中PS 冊高，應在炎

16、癥消退后進行PS A 僉測。建議 2 采血應在對前列腺進行任何操作之前或待操作引起的PS/升高消除之3叮叮小文庫后，以及前列腺的炎癥消退之后進行。血標本采集后需在 3 h 內離心分離血清或血漿。擬放置24 h 內檢測的標本應保存在冷藏溫度中以防 PSA 降解。若分析需延遲更久，則標本必須冷凍保存，最好存儲于一30 C 以下，長期保存的標本最好儲存于一70 C 以下。建議 3 血標本采集后應在3 h 內離心，放置 24 h 內進行檢測的標本需冷藏保存，尤其對于游離 PSA（free PSA ，fPSA），它較總 PS/更加不穩定。超過24 h 的標本 需冷凍保存（至少一 20C，最好 I 一 3

17、0C 以下）。長期保存的標本需儲存于一70C 以下。分析中和分析后因素：由于 TM 的檢測標準化尚不能令人滿意，不同廠商的PSA 試劑有其相應的臨床參考范圍，檢測結果之間不能互相換算，除非已有明確的實驗驗證各試劑之間的換算關系。以人群為基礎的研究表明，在 w 50 歲的無前列腺疾病的男性人群中，PSA 勺中位數水平為 0.6ug / L。當血清 PSA 水平 10ug / L,該檢測對前列腺癌的陽性預測值可高達40%? 50 %以上。對于血清 PSA 濃度輕度增高 (4 10ug /L) 的男性進行前列腺活檢，其中25%一 30%可 發現前列腺癌。 NAC 的指南推薦 50 歲以上男性每年采用

18、PSA 和直腸指檢相結合的方法進行一次前列腺癌的篩查，并建議直腸指檢異常者或者血清PSA 水平 4. 0ug/ L 者接受前列腺穿刺活檢。雖然 PSA 處于 2. 0? 4. 0ug / L 的人群中約 20 %可能在前列腺活檢中發現前列腺癌，但是否將 PS 顧測的臨界值降低到4. 0ug / L 以下，以及是否將此臨界值作為判斷是否需要進行前列腺活檢的惟一指標，仍存有爭議。部分指南提出對年輕男性采用4.0ug /L 的臨界值可提高青年人前列腺癌的檢出率，但目前尚無充分證據表明采用年齡特異的PSA 直參考范圍可顯著提高檢測的特異性，并且需警惕對老年男性采用4.0ug / L 的臨界值可能導致漏

19、診。建議 4 PSA 檢測通常采用 4ug/ L 的臨床臨界值，降低此臨界值可提高檢測的敏感性，但除非聯合應用其他標志物，否則相應的特異性也隨之降低；反之，提高此臨界值將會漏診早期前列腺癌患者。建議 5 目前尚無足夠充分的依據推薦采用年齡特異的PSAS參考范圍。為提高血清總PSA(total prostate specificantigen， tPSA) 對早期前列腺癌的預測效率，一些組合檢測被建議使用，包括 PSA 密度、 PSA 速率、 PSA 咅增時間及 fPSA 百分 (percentageof free PSA % fPSA) 等。其中，僅建議 fPSA 廣泛應用于臨床，作為血清 t

20、PSA 檢測的補充。 循環中的 tPSA 相當于循環中 fPSA 與僅 . 1. 抗胰凝乳蛋白酶結合的 PSA 和。 fPSA 約占 tPSA 的 5%? 40%L。fPSA 可用于對高危人群，尤其是tPSA 水平呈輕、中度增高(4 10 g / L) 的患者進行前列腺癌和良性前列腺疾病的鑒別，避免他們中的一些人接受不必要的前列腺活檢檢查。良性前列腺疾病患者較前列腺癌患者fPSA 更高。一般直腸指檢觸及前列腺增大者，fPSA / tPSA 比值 0 .15 時提示前列腺癌的可能性大；fPSA / tPSA 比值 0. 25 提示前列腺肥大的可能性較大。建議 6 當血清 tPSA 水平輕度升高

21、(4 ? lOug/L) 且直腸指檢為陰性時，推薦使 用 fPSA 檢測來確定是否有必要進行前列腺穿刺活組織檢查，以明確診斷。治療前 PSA 勺快速上升往往預示了疾病的迅速進展和治療后早期復發。如果腫瘤局限在前列腺內，根治性的前列腺切除術成功后血循環中的PSA S 降低至檢測不到的水平，持續檢測到的 PSA 表明手術切除不完全或者存在轉移灶。術后持續增高的PSA 提示了疾病的復發。PSA對化療及激素治療的預后評估敏感性欠佳。監測治療后復發和評估預后是PSA 僉測的重要臨床應用。單次的PSA 僉測結果不足以診斷復發，需連續復查多次PSAB 現持續升高趨勢才提示復發。建議PSA 僉測值在患者最低值

22、后出現升高超過 2ug /L 以上定義為生化學復發。4叮叮小文庫建議 7 推薦 PSA用于監測前列腺癌患者治療后的疾病狀態。在解讀任何單個標本或序貫采集的系列標本的PSA 僉測值時，都必須考慮PSA 的生物學變異情況。在 PSA 濃度 2ug /L 的健康男性， PSA 的生物學變異 14%，連續檢測PSA 勺變化超過30%提示具有陽性臨床意義。當監測前列腺癌患者病情時，檢測值變化超過50%? 60%提示具有陽性臨床意義。建議 8 對 PSA勺臨床結果進行解讀時，需考慮個體內的生物學變異情況。2.其他前列腺癌的TM 包括人類激肽釋放酶(human kallikrein， hk2) 、胰島素樣生

23、長因子-1(insulin.1ike growth factor一 1, IGF-1) 、胰島素樣生長因子結合蛋白一3(insulinlike growth factor bin di ngprote in-3,IGFBP-3) 、人血小板相關補體3(platelet associated complement 3,PAC3)a 甲基酰基 -輔酶 A 消旋酶 (a 一 methylacyl-coenzyme Aracemase ,AMACR) 谷胱甘肽S 轉移酶 . Pi(glutathioneS-transferase-Pi,GS Pi) 、人第 10 號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基

24、(phosphatasea ndte nsin homologuedeletedon chromosome 10 , PTEN) CDKNlB 前列腺干細胞抗原 (prostate stem cell antigen , PSCA) 等。雖然有些研究的結果令人鼓舞，但目前仍不足以推薦應用于常規臨床實踐。(-) 結直腸癌的 TM結直腸癌是全球第3 大常見惡性腫瘤，每年約新增病例100 萬例，估計每年死于結直腸癌的患者達到 50 萬例。雖然目前臨床采用了各種結直腸癌根治手術，但仍有 40%? 50%患者出現復發或轉移。對術后患者的隨訪監測手段包括：臨床體檢、影像學檢查、內鏡檢查、臨床生化檢查、TM

25、 勺檢測。1 . 癌胚抗原 ( carcinoembryonic antigen,CEA) ：由于 CEA 在早期無癥狀普通人群中對結直腸癌的檢出率較低，敏感性和特異性均欠佳，故不建議CEA 用于結直腸癌的篩查。建議 9 不建議 CEA用于對健康人群進行早期結直腸癌的篩查。一些研究顯示，術前CEA 濃度與疾病的預后相關，這種對預后的評估作用在某些情況下甚至獨立于腫瘤的臨床分期。因而術前CEAK 平與其他因素可聯合用于手術方案的選擇，但不建議用于篩選接受輔助化療的患者。建議 10 術前 CEAK平可與其他因素一起聯合用于手術方案的選擇。對于CEAK平升咼的患者需評估是否存在遠處轉移。不建議根據術

26、前CEA K 平選擇患者輔助化療方案。對于臨床分期為 n 期或川期的結直腸癌患者，接受手術治療或者因轉移灶接受全身性治療后，至少應每 3 個月檢測 1 次 CEAK 平并持續 3 年。雖然 CEA 勺持續性監測已廣為應用，但各指南對于達到臨床陽性意義的CEA 濃度增高程度仍未達成共識。NAC 及 EGTM 的專家均贊成將濃度值增高 30%作為具有陽性意義的界定，但該增高的濃度需在1 個月內復查確認，如第2次 CEA 僉測仍存在明顯升高，則患者應繼續進行其他的確證檢查。此外，30 %的值不應作為排除指標， CEA 濃度的少量升高 ( 如連續 3 次升高 15%? 20% )也提示需進行臨床干預。

27、低CEA濃度并不能排除腫瘤進展，除了CEA 僉測以外，需進行其他檢查，女口CT 、X 線掃描，結腸鏡檢查等。建議 11 對于臨床分期為 n 期或川期的結直腸癌患者在接受手術治療或因轉移灶接受全身性治療后，應每 3 個月檢測 1 次 CEA水平，持續 3 年。對于進展期的結直腸癌，在全身性治療中， CEA1 用于檢測腫瘤轉移的標志物。開始對轉移性腫瘤進行治療后，每 1? 3 個月需檢測 1 次 CEAK 平，其值持續升高提示疾病繼續進展惡化。在對全身性治療中早期檢測的CEA 濃度進行解讀時需注意，某些治療如 5 一氟尿嘧啶 (5-FU)會導致 CEA 水平的暫時性增高，并不表明疾病進展。建議 1

28、2 對進展期的結直腸癌患者進行全身性治療時，需常規定期監測CEAK平。在排5叮叮小文庫除了治療等因素引起的假陽性升高后，CEA&度的增高 ( 如：30%) 提示腫瘤進展。2 . 其他血清糖類抗原TM 糖類抗原 199(carbohydrate antigen 19-9， CAl99) 對于結直腸癌的診斷敏感性遜于CEA 術前的 CAl99 濃度水平可能會對結直腸癌的預后有提示作用，但鑒于目前的文獻資料，不推薦CAl99 作為結直腸癌的常規檢測項目。糖類抗原 242(carbohydrate antigen 242, CA242)對于結直腸癌的診斷敏感性也不如CEA但它在患者治療監測中的

29、作用可以作為CEA 勺補充。一些研究表明它對結直腸癌的預后有提示作用。但仍不推薦CA242 作為結直腸癌的常規檢測項目。3 . 金屬蛋白酶組織抑制因子-1(tissue in hibitorof metalloprote in ases type 1，TIMP-1) : 有研究表明，采用酶聯免疫吸附測定( enzyme . 1inked immunosorbentassay , ELISA)的方法檢測血漿總TIMP, 其濃度在結直腸癌患者明顯高于健康對照人群。DukesA 期及 B 期結腸癌患者， TIMP- 1 對于腫瘤的檢出效率高于CEA 對于早期直腸癌，TIMP-1 與 CEA 有相似的

30、敏感性。術前TIMP-1 濃度檢測對結直腸癌有預后評估作用。雖然如此，目前仍不推薦其作為早期結直腸癌的檢測或預后評估。建議 13目前不推薦 CAI99、CA242 TIMP-1 用于結直腸癌的常規檢測。4 . 組織 TM 一些研究評估了組織TM 勺作用，如胸苷酸合酶，微衛星不穩定性( microsatelliteinstability,MSI) ，尿激酶型纖溶酶原激活因子(urokinase .type plasminogenactivator ,uPA) / 纖溶酶原抑制因子-1(plasminogen inhibitor 1,PAI-1) ,ras 和 p53 基因突變等?，F有的證據均不支

31、持以上標志物作為預后判定和療效監測的常規檢測項目。野生型 K ras 基因的檢測與患者是否受益于表皮生長因子受體的抗體治療有關。建議 14 目前不推薦胸苷酸合酶、MSI、uPA/PAI-1 、p53 基因突變檢測作為預后判斷和療效監測的常規檢測項目。但是，推薦K-ras 突變狀態檢測作為EGF抗體治療前的療效預測。5 . 糞便 TM 最廣泛使用的糞便標志物檢測為糞便隱血試驗(fecal occult blood test,FOBT), 它包括兩種最常用的檢測：潛血試驗和糞便免疫化學檢測( fecal immu no chemicaltest ,FIT) 。含有過氧化物酶的某些水果和蔬菜及藥物會

32、造成潛血試驗的假陽性結果。雖然如此，潛血試驗用于篩查，可降低結直腸癌的死亡率。相對于潛血試驗而言，FIT 的優點包括：對于人類血液具有更高的敏感性，不受飲食和藥物影響，可以實現自動化，可定量，患者依從性及可接受度較好，用于檢測下消化道出血更佳。FOB 碰要求患者在試驗前按指定的菜譜進食，并連續采集糞便標本3 次進行檢測。不推薦在直腸指檢時進行采樣檢查。其他一些糞便標志物的檢測大多涉及DNA 標志物的檢測，如ras 、p53 、AP( 基因的突變檢測， MSI 等。雖然現有的研究均為小樣本，已有報道表明它們較FOBT 寸于結直腸癌篩查具有更好的作用。另外，DNA 標志物的檢測相對于FOB 更昂貴

33、且技術要求較高，目前尚不明確何種 DNA標志物的組合可取得敏感性和特異性的最佳平衡。建議 15 50 歲以上人群應進行結直腸癌的篩查。目前對于何種標志物用于篩查最為有效尚無定論，故標志物的選擇應考慮到患者個體患結直腸癌的風險、可接受程度等。FOB是目前公認的篩查指標，糞便DNAS志物檢測可供臨床選擇應用。6.基因檢測：對于具有結直腸癌基因易感性的患者，進行基因檢測將使患者和家族成員受益。建議 16對于懷疑有家族性腺瘤性息肉病的患者，基因檢測(APC基因 ) 將有助于確認診斷和對家族中其他無癥狀患者進行風險評估。(三) 乳腺癌的 TM乳腺癌是目前女性發病率最高的腫瘤，每年新增病例約100 萬例。

34、確診依賴于活檢和組6叮叮小文庫織病理學檢查，目前的血清TM 在乳腺癌早期診斷中的價值不高。由于并不是所有的乳腺癌患者均需要全身輔助治療，也并非所有患者均能從輔助治療中受益，故選擇合理的治療方案需要可靠的預后評估標志物。轉移性乳腺癌的治療包括化療、激素治療或靶向治療。血清TM的應用有助于決定是否繼續目前的治療方案，終止或者改用其他方案。1 . 雌激素受體 ( estrogen receptor， ER) 和孕激素受體 (progesterone receptor， PR) :對新診斷的乳腺癌患者須常規檢測ER 和 PR 其首要目的是選擇可能對激素治療有應答的患者。此外， EF 和 PR 與其他指

35、標一起聯合應用，可以進行預后評估。但是，對于淋巴結轉移陰性的患者，這些激素受體預測預后的效率很低，因而激素受體不能單獨用于判斷乳腺癌的預后。ER 和 PR 勺檢測方法包括：配體結合的檢測、ELISA 或免疫組化。配體結合檢測的特點有：可定量檢測受體的功能；可以檢測總ER 但不能區分亞型；耗時且過程繁瑣；價格昂貴；需要大量的冰凍腫瘤組織；操作具有放射性等。ELISA 方法的特點有：可以定量；無放射性；方法較簡單；但仍較費時；需要大量的冰凍腫瘤組織。免疫組化的特點有：簡單且相對經濟；可評估組織結構；區分是否侵襲性；只需使用少量的組織（包括細針穿刺標本 ）；癌旁正常乳腺上皮細胞可提供受體的自身陽性對

36、照；為半定量的方法，較難標準化；不同的抗體會得到不同的結果等。對于免疫組化法檢測激素受體有如下建議：其結果對于預測和預后評估的價值與生化學檢測方法相一致；每次檢測均需納入內參照，包括受體陽性的腫瘤細胞和癌旁正常上皮細胞等；應設置室間質量控制；僅對核染色進行評估檢測；可以根據被染色細胞的比例或者結合染色強度進行染色的評分；結果報告需闡明使用抗體的來源及所使用的組織類型（石蠟包埋組織或冰凍組織 ）。建議 17 對于所有的乳腺癌患者均應檢測 ER和 PR其首要目的是挑選出可以采 用激素治療的患者。建議 18 ER 和 PF與腫瘤分期、分級、淋巴結轉移等因素一起可用于新發乳腺癌 患者的短期預后評估。2

37、. HER-2 基因：對于所有新診斷的侵襲性乳腺癌患者均需檢測人表皮生長因子受體2（ humanepidermal growth factor receptor 2,HER-2 ）基因，目前其首要目的是挑選出對曲妥單抗 （賀賽汀 ）治療較敏感的早期或進展期乳腺癌患者。HER-2 基因與其他項目一起可聯合預測患者的預后，尤其是評估蒽環類全身化療的療效是否優于5 Fu 化療。現有的乳腺癌HER-2 基因檢測方法主要有免疫組化檢測（immunohistochemicalanalysis,IHC）和熒光原位雜交（fluorescenee in situhybridization,FISH ）兩種。 I

38、HC 的特點包括：成本低廉，操作簡單；應用廣泛；檢測較主觀，難以標準化；在固定過程中的抗原改變導致敏感性降低；采用不同的抗體可得到不同的結果；臨界值需要其他檢測項目再次確證等。FISH 檢測的特點有：采用評分系統，其結果相對客觀；相對較昂貴；需要熒光顯微鏡；對于導管內癌有時難以確定；評分過程耗時較長；結果難以保存用于回顧分析；異常擴增的界值較難確定等?，F有的數據未顯示在預測曲妥單抗療效時IHC 與 FISH 何種方法更優。實驗室檢測HER-2 基因需與其他驗證檢測項目保持95%的一致性。HER-2 基因陽性定義為：IHC 染色為 3+ （侵襲性乳腺癌細胞膜廣泛染色30%） ,FISH 值 6

39、個HER-2 基因拷貝數 / 每個胞核或者FISH 比值（ HER-2 ： CEPl7 ） 2 .2（CEP 為 17 號染色體的著絲粒探針）。HER 一 2 基因陰性定義為：IHC 評分為 0 或 1 + ,FISH 值 4 個 HER-2 基因拷貝數 / 每個胞核或FISH 比值 1.8。7叮叮小文庫目前已有血清HER-2 檢測用于隨訪監測進展期乳腺癌的患者。建議 19 對于所有侵襲性乳腺癌的患者均應檢測 HER-2基因，其首要目的是選擇 可接受曲妥單抗治療的患者。建議 20 HER-2 檢測也可用于評估患者使用蒽環類全身化療藥物是否具有更佳的療效。3.uPA 和 PAI 一 1 :uPA

40、 和 PAI 一 1 作為乳腺癌獨立、確定的預后評估因素，其預測價值已被1 級循證研究所證實。對于無淋巴結轉移的乳腺癌患者檢測uPA 和 PAI 一 1 可明確其中哪些患者無需全身化療或無法受益于化療。聯合檢測此兩種蛋白提供的預后信息優于某個蛋白單獨應用。 uPA和 PAI 一 1 水平均較低的淋巴結陰性患者，腫瘤復發的風險較小，故可無需化療以免受化療的毒副作用和高昂的費用；而 uPA 和 PAI . 1 水平均較高的患者需接受全身化療，且將從中受益。目前 uPA 和 PAI-1 的檢測采用腫瘤組織標本提取物的ELISA 方法。腫瘤組織的提取推薦使用 Triton X-100。需注意的是，所采

41、用的新鮮乳腺癌組織標本需保存在液氮中。建議 21 對淋巴結陰性的乳腺癌患者行uPA和 PAI-1 檢測，可選擇出無需接受全身化療或不能受益于化療的患者。 uPA和 PAI 一 1 的檢測采用新鮮或新鮮冰凍的腫瘤組織標本提取物，運用ELISAl 的方法進行。4 . 糖類抗原153(carbohydrate antigen 153,CAI53) /BR27.29 :CAI53 和 BR27. 29( 也稱為 CA27. 29) 血清檢測所檢測的是同一種抗原。CAl53 較后者更常用。目前尚無高質量的臨床證據表明該標志物對乳腺癌的早期診斷可提高患者生存率或生活質量。此外，對于該標志物升高多少具有陽性

42、意義也并無廣泛的共識。因而目前并不推薦此標志物作為可手術治療的無癥狀乳腺癌患者的常規檢查。但需指出，確有一些小規模的研究表明在該標志物出現升高的早期進行治療有助于改善預后。CAl53 或 BR27. 29 不應單獨用于進展期疾病的療效監測，聯合影像學檢查和臨床檢查可對進展期乳腺癌進行化療療效監測。關于此標志物在術后監測中升高的陽性界定值尚無定論。需注意的是，化療開始后的6? 12 周內，此血清標志物可能出現短暫的假性升高。某些良性疾病也可能出現此標志物升高，這種升高是否是短暫的還是不斷進展的，取決于該良性疾病是否逐漸惡化。建議 22 CAI53 或 BR27. 29 不應作為無癥狀的乳腺癌患者

43、監測早期復發或轉移的常規檢測項目。它們與影像學檢查和臨床檢查一起，可用于監測進展期乳腺癌患者化療的療效。該標志物的持續升高可能提示了疾病惡化。5 .CEA 采用 CEA 寸乳腺癌患者進行監管并不受推薦。對于進展期患者，CEA 不應單獨用于疾病的監測。作為乳腺癌的標志物之一，CEA 勺檢測敏感性低于CAl53 或 BR27. 29 。建議 23 CEA不宜作為乳腺癌患者早期復發和轉I 移的常規檢測項目。6 .BRCA 和 BRCA2 推薦對 BRCA 和 BRCA 基因突變者進行早期乳腺癌和卵巢癌的篩查，對于確有存在此基因突變者，可以選擇性的進行預防性的手術治療，但是目前尚無證據支持預防性手術的

44、益處，且有報道術后乳腺癌仍有發生。建議 24 BRCAl 和 BRCA基因突變檢測可用于具有較高乳腺癌和卵巢癌家族風險的女性。具有此類基因突變的女性可在25? 30 歲即開始進行乳腺癌和卵巢癌的篩查。7.基因芯片：目前有報道采用基因芯片技術檢測到約8 種與乳腺癌預后密切相關的基因。但所有的基因芯片診斷均尚未作為常規臨床檢測項目用于預后評估。(四 )卵巢癌的 TM8叮叮小文庫卵巢癌的全球發病率估計在每年20 萬例左右，每年死亡例數預計可達12 萬人。引起卵巢癌高死亡率的主要原因是不易早期診斷，大部分進展期的卵巢癌患者最終死于該病；相反，如果早期得到診治， 90%高分化的患者最終可以存活。此外，可

45、以可靠預測該腫瘤生物學行為和治療應答情況的生物學標志物相對缺乏。因此長期以來在卵巢癌的研究中一直在尋找可以有效進行早期診斷和預后評估的TM 。卵巢癌根據其組織病理類型可以分為多種亞型，不同亞型的腫瘤其發生來源、基因表達、臨床生物學行為均不完全相同。其中上皮來源性腫瘤是最為常見的類型，漿液性卵巢癌是最能代表卵巢癌死亡率的亞型。1. 糖類抗原 125(carbohydrate antigen 125， CAl25) : CAl25 是目前卵巢癌的預測和療效監測中應用最廣泛的 TM 。第 1 代 CAl25 免疫檢測試劑采用OCI25 抗體進行捕獲和檢測，第2 代試劑(CAI25 II ) 綜合了

46、M11 和 OCI25 抗體，此兩者具有不重疊的抗原表位，并實現了檢測的自動化。雖然目前各試劑生產商采用了相近的參考區間，然而基于標準品、 檢測設計、試劑特性的不同，各廠家的 CAI25 檢測濃度各有不同。由于目前 CAI25 檢測國際標準的缺乏，導致了不同方法間的比對較為困難，不同方法間的檢測值不可互換。正在進行連續監測的患者若更改了檢測方法，需重新檢測患者的基礎濃度水平。目前的 CAI25 臨界值的設定主要取決于99%的健康人群水平。隨著年齡的增長和絕經，CAI25 水平趨于下降。此外， CAI25 水平隨月經周期變化表現出周期性的變化，故應避免在月經期行 CAI25 檢測。健康人群中有

47、1%? 2%存在 CAI25 值升高，這部分人群中5%為良性疾病，28%為非婦科系統腫瘤。心功能衰竭、肝硬化、慢性活動性肝炎的患者，也可以出現CAI25的升高。建議在標本離心分離血清后立即進行檢測，標本的保存溫度4C 為 1? 5 d ，一20C為2周一 3 個月，長期保存需一 70 C。血清中嗜異性抗體的存在可干擾檢測，尤其是在診斷或治療中使用過單克隆抗體者。建議 25 避免在月經期行 CAI25 檢測，以避免其值的假性升高。標本離心分離血清后應立即進行檢測，標本的保存溫度為4C 為 1 5 d, 一 20C為2周一 3個月，長 期?保存需一 70C。在患上皮源性卵巢癌的婦女中，超過80%的

48、患者 CAI25 濃度 35 U /ml 的臨界值。濃度升高的程度與腫瘤負荷和分期相關。由于單獨使用時缺乏敏感性和特異性，故不推薦CAI25 對無癥狀婦女進行卵巢癌的篩查H8I 。但對具有卵巢癌家族史的婦女應用CAI25 聯合盆腔檢查和經陰道超聲檢查可使這些婦女受益于早期干預。CAI25 聯合其他 TM 以及影像學檢查是提高其在卵巢癌篩查中特異性的方法。建議 26 不推薦 CAI25 單獨用于無癥狀普通婦女的卵巢癌篩查。 CAI25 與經陰道超 聲聯合檢查，可用于對具有卵巢癌家族史的婦女進行卵巢癌的早期篩查。相對于篩查診斷， CAI25 在鑒別女性良、惡性腫瘤中的輔助作用受到更廣泛的肯定，尤其

49、是其在絕經后婦女卵巢腫塊的鑒別中的作用得到認可。但對于絕經前婦女， 除卵巢癌外，良性疾病狀態也可導致CAI25 增高。研究表明，絕經后女性CAI25 增高到 95 U / ml 的水平，可鑒別為惡性盆腔腫塊，其陽性預測值達到95%。鑒于目前的證據，推薦CAI25 作為絕經后女性良、惡性盆腔腫塊的輔助鑒別指標。建議 27 推薦 CAI25 作為絕經后女性良、惡性盆腔腫塊的輔助鑒別指標。連續性監測CAI25 ，對于判斷化療的療效具有一定的作用。目前各指南對于CAI25 用于化療療效監測已有定論，但對于如何定義最佳的化療有效應答尚未達成共識?，F有對化療有效的定義為： CAI25 的水平較治療前下降大于50%，且維持至少28 d 。該定義系統適用的情況為治療前的標本檢測值至少超過正常參考范圍上限的2 倍，即意味著治療前檢測值處于參考范圍上限和 2 倍上限之間的濃度無法運用此評估方法。推薦第1 次采樣時間為治療前2 周內，其后的標本分別于開始治療后2? 4 周內及隨訪期間間隔2? 3 周進行采集。每個檢測均應采用9叮叮小文庫相同的方法，接受免疫治療( 鼠源性 125 抗體 )的患者因可能影響檢測結果，故