1、第一節(jié)第一節(jié) 對(duì)氨基對(duì)氨基(nj)(nj)苯甲酸酯和酰苯胺類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)苯甲酸酯和酰苯胺類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)一、對(duì)氨基苯甲酸酯類(lèi)藥物的基本一、對(duì)氨基苯甲酸酯類(lèi)藥物的基本(jbn)結(jié)構(gòu)與典結(jié)構(gòu)與典型藥物型藥物1 基本基本(jbn)結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)第1頁(yè)/共31頁(yè)第一頁(yè)，共32頁(yè)。苯佐卡因2 2 典型典型(dinxng)(dinxng)藥物藥物 鹽酸(yn sun)丁卡因鹽酸(yn sun)普魯卡因胺第2頁(yè)/共31頁(yè)第二頁(yè)，共32頁(yè)。R1HNCOOR2化學(xué)性質(zhì)化學(xué)性質(zhì)(huxu (huxu xngzh)(Feature)xngzh)(Feature)2. 2. 水解：受光線、熱、堿的影響；鹽酸丁卡因水解

2、：受光線、熱、堿的影響；鹽酸丁卡因BABABABA，其余，其余(qy)(qy)藥物藥物PABAPABA3. 3. 弱堿性：叔胺氮原子弱堿性：叔胺氮原子(yunz)(yunz)，生物堿沉淀劑反應(yīng)，非水溶劑滴定，生物堿沉淀劑反應(yīng)，非水溶劑滴定4. 4. 溶解性溶解性：游離堿，油狀液體或低熔點(diǎn)固體難溶于水，易溶于有機(jī)溶劑；鹽酸鹽：游離堿，油狀液體或低熔點(diǎn)固體難溶于水，易溶于有機(jī)溶劑；鹽酸鹽白色結(jié)晶粉末，具一點(diǎn)的熔點(diǎn)，易溶于水和乙醇，難溶于有機(jī)溶劑。白色結(jié)晶粉末，具一點(diǎn)的熔點(diǎn)，易溶于水和乙醇，難溶于有機(jī)溶劑。OCH2CH2N(C2H5)2NHCH2CH2N(C2H5)2()1. 1. 芳伯氨基芳伯氨基

3、：重氮化偶合反應(yīng)；與芳醛縮合成：重氮化偶合反應(yīng)；與芳醛縮合成SchiffSchiff堿；易氧化變色等堿；易氧化變色等第3頁(yè)/共31頁(yè)第三頁(yè)，共32頁(yè)。二、酰苯胺類(lèi)藥物的基本結(jié)構(gòu)二、酰苯胺類(lèi)藥物的基本結(jié)構(gòu)(jigu)(jigu)與典與典型藥物型藥物1 1 基本結(jié)構(gòu)基本結(jié)構(gòu)(jigu)(jigu)2 2 典型典型(dinxng)(dinxng)藥物藥物非那西?。▽?duì)乙酰氨基(nj)苯乙醚）對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）第4頁(yè)/共31頁(yè)第四頁(yè)，共32頁(yè)。鹽酸(yn sun)利多卡因鹽酸(yn sun)布比卡因第5頁(yè)/共31頁(yè)第五頁(yè)，共32頁(yè)。R3R4R1NHCOR21.水解芳伯胺基2.水解產(chǎn)物(醋酸(c s

4、un)+乙醇/硫酸醋酸(c sun)乙酯3. 對(duì)乙酰氨基酚三氯化鐵反應(yīng)4. 弱堿性：叔胺氮原子生物沉淀劑沉淀5. 酰胺氮原子與金屬離子絡(luò)合顯色化學(xué)性質(zhì)化學(xué)性質(zhì)(huxu (huxu xngzh) (Feature)xngzh) (Feature)第6頁(yè)/共31頁(yè)第六頁(yè)，共32頁(yè)。( (一一) )重氮化重氮化- -偶合偶合(u (u h)h)反應(yīng)反應(yīng) 分子中存在芳伯胺基或存在潛在芳伯胺基的藥物分子中存在芳伯胺基或存在潛在芳伯胺基的藥物(yow)(yow)，均可與亞硝酸鈉發(fā)生重氮化反應(yīng)，均可與亞硝酸鈉發(fā)生重氮化反應(yīng)，生成的重氮鹽可與堿性生成的重氮鹽可與堿性-萘酚偶合生成有色的偶氮染料。萘酚偶合生成

5、有色的偶氮染料。第二節(jié)第二節(jié) 鑒別鑒別(jinbi)(jinbi)試驗(yàn)試驗(yàn)第7頁(yè)/共31頁(yè)第七頁(yè)，共32頁(yè)。1.1.芳伯胺基芳伯胺基COOC2H5H2N苯佐卡因苯佐卡因H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2HCl鹽酸鹽酸(yn sun)普魯卡普魯卡因因H2NCONHCH2CH2N(C2H5)2HCl鹽酸鹽酸(yn sun)普魯卡因胺普魯卡因胺橙黃橙黃(chnghung)(chnghung)到猩紅色沉淀到猩紅色沉淀鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因 Ch.P.Ch.P.（20102010） 鑒別鑒別 （1 1）本品顯芳香第一胺類(lèi)的鑒別反應(yīng)（附錄）本品顯芳香第一胺類(lèi)的鑒別反應(yīng)（附錄）：取供試品約）：取供試

6、品約50mg50mg，加稀鹽酸，加稀鹽酸1m11m1，必要時(shí)緩緩煮沸使溶解，放冷，加亞硝酸鈉溶液數(shù)滴，滴加堿性必要時(shí)緩緩煮沸使溶解，放冷，加亞硝酸鈉溶液數(shù)滴，滴加堿性-萘酚試液數(shù)滴，視供試品不萘酚試液數(shù)滴，視供試品不同，生成由橙黃到猩紅色沉淀。同，生成由橙黃到猩紅色沉淀。 第8頁(yè)/共31頁(yè)第八頁(yè)，共32頁(yè)。NHCOCH3HO對(duì)乙酰氨基酚對(duì)乙酰氨基酚H3COCHNSOONHCOCH3醋氯苯砜醋氯苯砜2.2.潛在潛在(qinzi)(qinzi)芳伯胺基芳伯胺基紅色紅色(hngs)(hngs)沉淀沉淀鹽酸或硫酸鹽酸或硫酸(li sun)水解水解對(duì)乙酰氨基酚對(duì)乙酰氨基酚 ChPChP（20052005

7、） 鑒別鑒別 （2 2）取本品約，加稀鹽酸）取本品約，加稀鹽酸5m15m1，置水浴中加熱，置水浴中加熱4040分鐘，放冷；取，滴加亞硝分鐘，放冷；取，滴加亞硝酸鈉試液酸鈉試液5 5滴，搖勻，用水滴，搖勻，用水3ml3ml稀釋后，加堿性稀釋后，加堿性-萘酚試液萘酚試液2m12m1，振搖，即顯紅色。，振搖，即顯紅色。第9頁(yè)/共31頁(yè)第九頁(yè)，共32頁(yè)。COOCH2CH2N(CH3)2C4H9HNHNO2+COOCH2CH2N(CH3)2C4H9NNO+H2O白色白色(bis)(bis)沉淀沉淀3.3.區(qū)別區(qū)別(qbi)(qbi)鹽酸丁卡因鹽酸丁卡因- -芳香第二胺芳香第二胺第10頁(yè)/共31頁(yè)第十頁(yè)，

8、共32頁(yè)。( (二二) )三氯化鐵反應(yīng)三氯化鐵反應(yīng)(fnyng)(fnyng)3+FeCl3NHCOCH3OHNHCOCH3O3Fe+3HCl（藍(lán)紫色藍(lán)紫色）對(duì)乙酰氨基酚對(duì)乙酰氨基酚第11頁(yè)/共31頁(yè)第十一頁(yè)，共32頁(yè)。2 2、羥肟酸鐵鹽反應(yīng)（具有芳酰胺結(jié)構(gòu)）、羥肟酸鐵鹽反應(yīng)（具有芳酰胺結(jié)構(gòu)） （ChP2010ChP2010鑒別鹽酸普魯卡因鑒別鹽酸普魯卡因(p l k yn)(p l k yn)胺的方法之一）胺的方法之一）鹽酸普魯卡鹽酸普魯卡因胺因胺濃過(guò)氧化氫濃過(guò)氧化氫/ /加熱至沸加熱至沸羥肟酸三氯化鐵三氯化鐵羥肟酸鐵（紫羥肟酸鐵（紫紅色）紅色）1 1、與銅和鈷離子反應(yīng)、與銅和鈷離子反應(yīng) （

9、具有芳酰胺結(jié)構(gòu)）（具有芳酰胺結(jié)構(gòu)） （ChP2010ChP2010鑒別鹽酸利多卡因的方法之一）鑒別鹽酸利多卡因的方法之一） 硫酸銅硫酸銅/ /碳酸鈉試液碳酸鈉試液藍(lán)紫色配合物藍(lán)紫色配合物氯仿氯仿(l fn(l fn) )層顯黃色層顯黃色 氯化鈷氯化鈷/ /酸性溶液酸性溶液亮綠色細(xì)小鈷鹽沉淀亮綠色細(xì)小鈷鹽沉淀( (三三) )與金屬與金屬(jnsh)(jnsh)離子反應(yīng)離子反應(yīng)暗棕色至棕黑色暗棕色至棕黑色第12頁(yè)/共31頁(yè)第十二頁(yè)，共32頁(yè)。( (四四) )水解產(chǎn)物水解產(chǎn)物(chnw)(chnw)反應(yīng)（酯類(lèi)）反應(yīng)（酯類(lèi)）1 1、鹽酸普魯卡因、鹽酸普魯卡因(p l k yn)(p l k yn)10

10、10NaOHNaOH溶液溶液白色白色(普魯卡因普魯卡因(p l k yn)(p l k yn)油狀物油狀物( (普魯卡因普魯卡因) )蒸氣（二乙氨基乙醇）蒸氣（二乙氨基乙醇）(使?jié)櫇竦募t色石蕊試紙變藍(lán)使?jié)櫇竦募t色石蕊試紙變藍(lán))油狀物消油狀物消失失放冷放冷鹽酸酸化鹽酸酸化白色白色（對(duì)氨基苯甲酸）（對(duì)氨基苯甲酸）（能溶于過(guò)量的鹽酸）（能溶于過(guò)量的鹽酸）2 2、苯佐卡因苯佐卡因H2NCOOC2H5 +NaOHH2NCOONa+C2H5OHC2H5OH+I2+NaOHCHI3+HCOONa+H2O+NaI4655第13頁(yè)/共31頁(yè)第十三頁(yè)，共32頁(yè)。( (五五) )制備衍生物測(cè)定制備衍生物測(cè)定(cdn

11、g)(cdng)熔點(diǎn)熔點(diǎn)1 1、鹽酸利多卡因鹽酸利多卡因 鹽酸布比卡因鹽酸布比卡因三硝基苯酚三硝基苯酚三硝基苯酚利多卡因三硝基苯酚利多卡因（mp. 228232）三硝基苯酚布比卡因三硝基苯酚布比卡因（mp. 194）2 2、鹽酸丁卡因鹽酸丁卡因25硫氰酸銨溶液硫氰酸銨溶液5醋酸鈉溶液醋酸鈉溶液丁卡因硫氰酸鹽丁卡因硫氰酸鹽（ mp. 131 ）第14頁(yè)/共31頁(yè)第十四頁(yè)，共32頁(yè)。( (六六) )UVUV( (七七) )IRIR第15頁(yè)/共31頁(yè)第十五頁(yè)，共32頁(yè)。第三節(jié)第三節(jié) 特殊雜質(zhì)特殊雜質(zhì)(zzh)(zzh)的的檢查檢查一、鹽酸普魯卡因中對(duì)氨基一、鹽酸普魯卡因中對(duì)氨基(nj)(nj)苯甲酸

12、苯甲酸的檢查的檢查H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2HClH2NCOOHH2N-CO2OOO水解 雜質(zhì)：對(duì)氨基苯甲酸雜質(zhì)：對(duì)氨基苯甲酸 雜質(zhì)來(lái)源：水解產(chǎn)生雜質(zhì)來(lái)源：水解產(chǎn)生 檢查方法：檢查方法：HPLC HPLC 法法 第16頁(yè)/共31頁(yè)第十六頁(yè)，共32頁(yè)。第四節(jié)第四節(jié) 含量含量(hnling)(hnling)測(cè)定測(cè)定容量容量(rngling)分析方法分析方法 (volumetric analysis)分光分光(fn un)光度法光度法 ( spectrometry )色譜法色譜法亞硝酸鈉滴定法亞硝酸鈉滴定法(sodium nitrite method)非水溶液滴定法非水溶液滴定法non

13、-aqueous titrimetry)第17頁(yè)/共31頁(yè)第十七頁(yè)，共32頁(yè)。一、亞硝酸鈉滴定法一、亞硝酸鈉滴定法(sodium nitrite method)1.1.原理原理(yunl)(yunl) 具游離芳伯氨基的藥物可用本法直接具游離芳伯氨基的藥物可用本法直接(zhji)(zhji)測(cè)定。具潛在芳伯氨基的藥物，如具測(cè)定。具潛在芳伯氨基的藥物，如具酰胺基藥物（對(duì)乙酰氨基酚等）經(jīng)水解，芳香族硝基化合物（如無(wú)味氯霉素）經(jīng)還原，也酰胺基藥物（對(duì)乙酰氨基酚等）經(jīng)水解，芳香族硝基化合物（如無(wú)味氯霉素）經(jīng)還原，也可用本法測(cè)定?？捎帽痉y(cè)定。 第18頁(yè)/共31頁(yè)第十八頁(yè)，共32頁(yè)。2. 2. 主要測(cè)定條

14、件主要測(cè)定條件(tiojin)(tiojin)（1 1）加入適量）加入適量KBrKBr加速反應(yīng)加速反應(yīng)-KBr-KBr為催化劑為催化劑NaNO2+HClHNO2+NaClHNO2+HClNOCl（亞硝酰氯）+H2O 在鹽酸存在下，重氮化反應(yīng)在鹽酸存在下，重氮化反應(yīng)(fnyng)的機(jī)理為：的機(jī)理為： ClNArOHNNArNONHArNHAr2NO2慢快快加入加入KBrKBr，可增大被測(cè)溶液，可增大被測(cè)溶液(rngy)(rngy)中中NO+NO+的濃度，所以能加快重氮化反應(yīng)速度。的濃度，所以能加快重氮化反應(yīng)速度。第19頁(yè)/共31頁(yè)第十九頁(yè)，共32頁(yè)。（2 2）酸的種類(lèi)）酸的種類(lèi)(zhngli)(

15、zhngli)及其濃度及其濃度鹽酸鹽溶解度大于其硫酸鹽鹽酸鹽溶解度大于其硫酸鹽在不同酸中重氮化反應(yīng)在不同酸中重氮化反應(yīng)(fnyng)(fnyng)的速度為：的速度為：HBrHBrHCl HCl H2SO4 H2SO4 HNO3 HNO3加入鹽酸：加入鹽酸： 重氮化反應(yīng)速度加快重氮化反應(yīng)速度加快(ji kui)； 重氮鹽在酸性溶液中穩(wěn)定；重氮鹽在酸性溶液中穩(wěn)定； 防止生成偶氮氨基化合物，而影響測(cè)定結(jié)果防止生成偶氮氨基化合物，而影響測(cè)定結(jié)果第20頁(yè)/共31頁(yè)第二十頁(yè)，共32頁(yè)。（3 3） 反應(yīng)溫度反應(yīng)溫度 Ar-NNCl- + H2O Ar-OH + Ar-NNCl- + H2O Ar-OH +

16、N2+ HClN2+ HCl JP JP，USPUSP，BPBP：15 ;15 ; 10 103030（4 4）滴定速度：先快后慢）滴定速度：先快后慢 滴定管尖端插入液面下滴定管尖端插入液面下2/32/3處，滴定液一處，滴定液一次大部分放下，近終點(diǎn)時(shí)方改為次大部分放下，近終點(diǎn)時(shí)方改為( (i wi)i wi)慢速滴定慢速滴定 防止防止HNO2HNO2揮發(fā)分解揮發(fā)分解3.3.指示指示(zhsh)(zhsh)終點(diǎn)方法：終點(diǎn)方法：采用永停滴定法指示采用永停滴定法指示(zhsh)(zhsh)終點(diǎn)。終點(diǎn)。第21頁(yè)/共31頁(yè)第二十一頁(yè)，共32頁(yè)。（三）紫外分光（三）紫外分光(fn un)光度法光度法采用此

17、法測(cè)定注射用鹽酸丁卡因的含量。采用此法測(cè)定注射用鹽酸丁卡因的含量。（二）非水溶液滴定法（二）非水溶液滴定法-含有弱堿性氮原子含有弱堿性氮原子(yunz)采用此法測(cè)定鹽酸布比卡因的含量。采用此法測(cè)定鹽酸布比卡因的含量。( (四四)HPLC)HPLC采用此法測(cè)定鹽酸采用此法測(cè)定鹽酸(yn sun)(yn sun)利多卡因注射液的含利多卡因注射液的含量。量。第22頁(yè)/共31頁(yè)第二十二頁(yè)，共32頁(yè)。（補(bǔ)充（補(bǔ)充(bchng)）提取容量法提取容量法n基本原理：鹽酸普魯卡因是一種有機(jī)堿鹽，能溶于水，不溶于有機(jī)溶劑，而游離堿普基本原理：鹽酸普魯卡因是一種有機(jī)堿鹽，能溶于水，不溶于有機(jī)溶劑，而游離堿普魯卡因則

18、相反。實(shí)驗(yàn)采用魯卡因則相反。實(shí)驗(yàn)采用(ciyng)氨試液將鹽堿化，以氯仿提取游離堿。蒸去氯仿，氨試液將鹽堿化，以氯仿提取游離堿。蒸去氯仿，加定量過(guò)量的標(biāo)準(zhǔn)硫酸液，用標(biāo)準(zhǔn)氫氧化鈉回滴即可。加定量過(guò)量的標(biāo)準(zhǔn)硫酸液，用標(biāo)準(zhǔn)氫氧化鈉回滴即可。n實(shí)驗(yàn)步驟：精密吸取本品適量（約與普魯卡因相當(dāng)）置分液漏斗中，加氨試液實(shí)驗(yàn)步驟：精密吸取本品適量（約與普魯卡因相當(dāng)）置分液漏斗中，加氨試液3mL3mL成堿性，分次用氯仿提取，每次提取液濾過(guò)，合并氯仿液，濾器用少量氯仿洗成堿性，分次用氯仿提取，每次提取液濾過(guò)，合并氯仿液，濾器用少量氯仿洗凈，洗液與濾液和并。在水浴上蒸發(fā)至近干，加中性乙醇凈，洗液與濾液和并。在水浴上蒸

19、發(fā)至近干，加中性乙醇5ML5ML與硫酸液與硫酸液25mL,25mL,再在水再在水浴上加熱至氯仿的臭氣完全揮干，放冷，加甲基紅指示液數(shù)滴，用氫氧化鈉液滴定浴上加熱至氯仿的臭氣完全揮干，放冷，加甲基紅指示液數(shù)滴，用氫氧化鈉液滴定剩余剩余(shngy)(shngy)的硫酸，即得的硫酸，即得 。以鹽酸普魯卡因?yàn)槔喳}酸普魯卡因?yàn)槔?3頁(yè)/共31頁(yè)第二十三頁(yè)，共32頁(yè)。1 1 鹽 酸 普 魯 卡 因 胺 常 用 的 鑒 別 鹽 酸 普 魯 卡 因 胺 常 用 的 鑒 別(jinbi)(jinbi)反應(yīng)有反應(yīng)有A. A. 重氮化重氮化偶合反應(yīng)偶合反應(yīng)B. B. 羥肟酸鐵鹽反應(yīng)羥肟酸鐵鹽反應(yīng)C. C. 氧

20、化反應(yīng)氧化反應(yīng)D. D. 磺化反應(yīng)磺化反應(yīng)E. E. 碘化反應(yīng)碘化反應(yīng) 第24頁(yè)/共31頁(yè)第二十四頁(yè)，共32頁(yè)。2 2采用采用(ciyng)(ciyng)亞硝酸鈉法測(cè)定含量亞硝酸鈉法測(cè)定含量的藥物有的藥物有A. A. 苯巴比妥苯巴比妥B. B. 鹽酸丁卡因鹽酸丁卡因C. C. 苯佐卡因苯佐卡因D. D. 醋氨苯砜醋氨苯砜第25頁(yè)/共31頁(yè)第二十五頁(yè)，共32頁(yè)。3 3下列藥物下列藥物(yow)(yow)中不能用亞硝酸鈉中不能用亞硝酸鈉滴定法測(cè)定含量者滴定法測(cè)定含量者A. A. 乙酰水楊酸乙酰水楊酸B. B. 對(duì)氨基水楊酸鈉對(duì)氨基水楊酸鈉C. C. 對(duì)乙酰氨基酚對(duì)乙酰氨基酚D. D. 普魯卡因普魯

21、卡因E. E. 苯佐卡因苯佐卡因 第26頁(yè)/共31頁(yè)第二十六頁(yè)，共32頁(yè)。4. 4. 亞硝酸鈉滴定法中，加亞硝酸鈉滴定法中，加KBrKBr的作用是的作用是A. A. 添加添加(tin ji)Br(tin ji)BrB. B. 生成生成NO+BrNO+Br C. C. 生成生成HBrHBrD. D. 生成生成Br2 Br2 E. E. 抑制反應(yīng)進(jìn)行抑制反應(yīng)進(jìn)行 第27頁(yè)/共31頁(yè)第二十七頁(yè)，共32頁(yè)。5 5亞硝酸鈉滴定法中，可用于指示終點(diǎn)亞硝酸鈉滴定法中，可用于指示終點(diǎn)(zhngdin)(zhngdin)的方法有的方法有A. A. 自身指示劑法自身指示劑法B. B. 內(nèi)指示劑法內(nèi)指示劑法C. C