1、蓋平繼發性甲旁亢治療新選擇繼發性甲旁亢概述繼發性甲旁亢概述繼發性甲旁亢治療現狀繼發性甲旁亢最新治療進展慢性腎臟病正成為全球性健康問題慢性腎臟病正成為全球性健康問題繼發性甲狀旁腺功能亢進繼發性甲狀旁腺功能亢進 CKDCKD患者最常見的并發癥之一患者最常見的并發癥之一 特征表現為為特征表現為為高高PTHPTH血癥血癥、甲狀旁腺增生和鈣、甲狀旁腺增生和鈣磷代謝紊亂以及由此而帶來的腎性骨病和血磷代謝紊亂以及由此而帶來的腎性骨病和血管鈣化的一系列臨床綜合征管鈣化的一系列臨床綜合征 參與參與CKDCKD的進展，的進展，同同CKDCKD的心血管事件發生率的心血管事件發生率與死亡率密切相關與死亡率密切相關慢性

2、腎臟病礦物質和骨代謝紊亂血清生化學指標變化的臨床分析，2010研究方法：2008年11月至2009年2月住院的56例CKD4期、5期及長期血液透析（5年以上）三組不同分期的慢性腎功不全患者清晨空腹抽血化驗血清鈣、磷、iPTH、bAP、TRACP，并行骨密度檢查。CKD患者中患者中MBD發病率發病率長期血液透析患者繼發性甲狀旁腺功能亢進癥的流行病學分析.中日友好醫院腎病中心，2008.截止截止20062006年血液透析患者年血液透析患者SHPTSHPT發病率達發病率達57.957.9% %比較各國血清比較各國血清PTHPTH值水平值水平 DOPPS 4 (2009-2011) DOPPS 4 (

3、2009-2011)* * * 資料來源于各國患者初始橫斷面交叉研究；血鈣值為白蛋白校正后的數值比較比較DOPPS 4DOPPS 4的中國的中國數據數據與國外數據，與國外數據，顯示中國患者中顯示中國患者中iPTHiPTH水平普遍偏高。水平普遍偏高。超過超過70%70%的患者的患者 PTH 150pg/mlPTH 150pg/ml，其中約，其中約20%20%的患者的患者PTH PTH 600pg/ml600pg/ml。PTH水平與死亡的關系水平與死亡的關系增加的甲狀旁腺素水平為何與減少的存活相關？增加的甲狀旁腺素水平為何與減少的存活相關？主要與其加速動脈粥樣硬化、動脈鈣化，增加了心血管疾病和死亡

4、有關。Kidney Int 2010,78:S10-21Figure 4 |A comparison between survival predictability of serum parathyroid hormone (PTH) (as shown in Figure 2) and serum alkaline phosphatase in dialysis patients.Figure 2 | The U-shaped association between serum intact parathyroid hormone (PTH) and survival in 58,058 m

5、aintenance hemodialysis patients over 2 years (adapted from Kalantar-Zadeh et al.15). KDOQI, Kidney Disease Outcome Quality Initiative; MICS, malnutritioninflammation complex; VDRA, vitamin D receptor activator檢查項目檢查項目2012年年2013年年平均值達標率平均值達標率血鈣（mmol/L)2.1537.0%2.1639.6%血磷（mmol/L)1.9132.8%1.9334.5%iP

6、TH（pg/ml)394.724.8%405.424.8%2014-04 全國血液凈化會議發表中國血液凈化病例信息登記系統數據顯示：中國血液凈化病例信息登記系統數據顯示：中國血透患者鈣中國血透患者鈣- -磷磷-PTH-PTH治療達標率均治療達標率均較低。較低。繼發性甲狀旁腺功能亢進繼發性甲狀旁腺功能亢進一個雖被認識但尚未被充分重視的問題一個雖被認識但尚未被充分重視的問題CKD-MBD概述繼發性甲旁亢治療現狀繼發性甲旁亢治療現狀繼發性甲旁亢最新治療進展 活性維生素活性維生素D3D3的應用應控制的應用應控制在最佳用藥劑量在最佳用藥劑量SHPTSHPT的常用治療的常用治療 手術治療（手術治療（PEI

7、TPEIT，PTxPTx） 手術并發癥手術并發癥: : 喉返神經損傷 手術切除不完全,近期內復發 全切后移植片成活不滿意, 造成低PTH根據第55次日本透析醫學會學術集會晚間研討會昭和大學橫濱市北部醫院 緒方浩顯先生發表講話改編SHPTSHPT目前藥物治療方案目前藥物治療方案病因 l 血PTH濃度升高l 血P濃度升高l血Ca濃度降低現有藥物治療方案缺陷：存在導致現有藥物治療方案缺陷：存在導致血血CaCa、P P濃度升高的問題濃度升高的問題治療方案l活性維生素D制劑l飲食治療l磷結合劑（含鈣、司維拉姆、碳酸鑭）l活性維生素D制劑l含鈣磷結合劑l調整透析液中的Ca濃度Keitaro Yokoyam

8、a: Japanese Journal of Clinical Dialysis 22 (1), 7-14, 2006/Shohei Nakanishi: CLINICAL CALCIUM 17 (1), 88-92, 2007 PTX并發癥并發癥 喉返神經損傷 手術切除不完全,近期內復發 全切后移植片成活不滿意,造成低PTH 低鈣血癥治療現狀總結治療現狀總結隨著中國CKD患者和透析患者不斷增加 相比較西方國家，中國透析患者 鈣磷異常和高iPTH發生率更高 繼發性甲旁亢和血管鈣化在中國患者中更常見。現有治療CKD-MBD藥物常有導致血鈣血磷濃度升高的臨床問題， 而具有治療繼發性甲旁亢適應癥的藥

9、物匱乏，甲狀旁腺切除術 也因并發癥等客觀原因未得到普及。繼發性甲旁亢患者的早期診斷和早期適當治療將帶來更好的預后，并減輕社會的經濟負擔。對新藥的迫切性可見一斑對新藥的迫切性可見一斑CKD-MBD概述繼發性甲旁亢治療現狀繼發性甲旁亢最新治療進展繼發性甲旁亢最新治療進展為治療為治療SHPTSHPT，原美國，原美國NPSNPS公司研發了公司研發了鹽酸西那卡塞鹽酸西那卡塞，后由安進公司收購并，后由安進公司收購并申報用于治療申報用于治療CKDCKD透析患者伴發的透析患者伴發的SHPTSHPT，以及甲狀旁腺癌的高鈣血癥。，以及甲狀旁腺癌的高鈣血癥。鹽酸西那卡塞在日本的開發史鹽酸西那卡塞在日本的開發史從NP

10、S引進鹽酸西那卡塞2000年在日本開始臨床研發2007年批準用于“繼發性甲狀旁腺功能亢進癥”2008年在日本上市銷售 * JSDT guideline* Cinacalcet*(operations) Tominaga Y et alTotal annual number of initial PTx for 2HPT from 2004-2011西那卡塞使得西那卡塞使得日本日本的甲狀旁腺切除術數量直線遞減！的甲狀旁腺切除術數量直線遞減！# PtsOn-Dialysis304,592330,21459,85650,2907,85734,88726,1595,692# 2HPT Pts Est.

11、(iPTH300pg/ml)33,505 (11%)148,597 (45%) No data (30-40%?)11,4751) (26%)3,929 (50%)11,858 (34%)6,801 (26%)1,081 (19%)Dialysis Vintage 5-yr (%)52%16%No Data44% (HD)41% (PD)60% (HD)28% (PD)No Data (23%: 10-yr)55%No DataGuidelines to FollowJSDTKDOQI(or KDIGO), etcKDOQI(or KDIGO)KDOQIH.A. Rx ProtocolKDOQ

12、I(or KDIGO)Thai G/L*KDIGOKDOQI(or KDIGO)TARGETiPTH(pg/ml)60-240150-300(2-9 times the upper limit)150-300(2-9 times the upper limit)150-30057-170150-300(2-9 times the upper limit)2-9 times the upper limit150-300(2-9 times the upper limit)Ca(mg/dL)8.4-10.08.4-9.5(Normal Range)8.4-9.5(Normal Range)8.4-

13、9.58-109.0-10.2*Normal range8.4-9.5(Normal Range)P(mg/dL)3.5-6.03.5-5.5(Normal Range)3.5-5.5(Normal Range)3.5-5.54.6-5.62.7-4.6*Normal Range3.5-5.5(Normal Range)Source: - Japan: JSDT 2011 statistical survey - China: CNRDS 2012 (Chinese National Renal Data System 2012) / Kong et al. BMC Nephrology 20

14、12 (n=1,711 HD pts)- Taiwan: USRDS ADR 2012 / Taiwan Society of Nephrology- Korea: KSN ESRD registry 2011 & 1)CRC ESRD 2010 (Korea Clinical Research Centre for End Stage Renal Disease) - Hong Kong: Hong Kong Renal Registry 2012- Thailand: Thailand Renal Replacement Therapy Registration Report 20

15、10 / Thai Recommendation Guideline 2009- Malaysia: 19th Report of Malaysian Dialysis & Transplant Registry- Singapore: USRDS ADR 2012 / Singapore Renal Registry 2008日本繼發性甲旁亢的發病率也明顯低于亞洲其他國家日本繼發性甲旁亢的發病率也明顯低于亞洲其他國家200320092012Guidelines:Confidential. Internal Use Only.協和發酵麒麟（中國）制藥有限公司協和發酵麒麟（中國）制藥有限

16、公司上市新藥上市新藥-鹽酸西那卡塞片鹽酸西那卡塞片(蓋平蓋平)唯一顯著降唯一顯著降PTH/降鈣降鈣/降磷降磷/降鈣磷乘積的擬鈣劑降鈣磷乘積的擬鈣劑PTH鈣磷鈣x磷全球60多個國家和地區已經上市海外的商品名舉例：Sensipar：用于美國/加拿大/澳大利亞/新西蘭和南非Mimpara：用于50個歐洲、亞洲和非洲等國家Regpara：用于以下5個國家和3個地區：日本、韓國、新加Regpara：坡、馬來西亞、泰國、中國臺灣、中國香港和中Regpara：國澳門開發史開發史鹽酸西那卡塞片鹽酸西那卡塞片-蓋平蓋平全球全球60多個國家和地區多個國家和地區已經上市已經上市鹽酸西那卡塞鹽酸西那卡塞在全美醫療處方

17、藥物保險計劃在全美醫療處方藥物保險計劃:ESRD中費用排名第中費用排名第2藥品名稱藥品名稱商品名稱商品名稱 蓋平 REGPARA通用名稱通用名稱 鹽酸西那卡塞片英文名稱英文名稱 Cinacalcet Hydrochloride Tablets蓋平的基本信息(名稱/包裝/價格等)藥品規格、成份藥品規格、成份 商品名商品名Regpara片25mg 活性成分活性成分 （一片內）（一片內）鹽酸西那卡塞27.55mg(25mg，以西那卡塞計) 添加劑添加劑部分淀粉；微晶纖維素；聚維酮；交聚維酮；輕質無水硅酸；滑石粉；硬脂酸鎂；乳糖水合物；羥丙甲纖維素；氧化鈦；甘油醋酸酯；聚乙二醇400；黃色三氧化二鐵；

18、藍2號鋁色淀 顏色及劑型顏色及劑型淡綠色薄膜衣片 外部形狀外部形狀 直徑直徑8mm 厚度厚度4mm 總重總重約207mg 標識代碼標識代碼KR02前 后 側藥品包裝、價格藥品包裝、價格貯藏方法：貯藏方法： 室溫保存有效期：有效期： 36個月包裝包裝： Regpara片25mg：10片(PTP)價格價格： 398元/盒作用機制（概要）作用機制（概要）鈣離子結合甲狀旁腺鈣受體細胞外結構域， 降低甲狀旁腺功能，從而抑制PTH分泌。 鈣受體 甲狀旁腺細胞鈣鈣離子離子甲狀旁腺細胞甲狀旁腺細胞RegparaRegparaPTHPTH甲狀旁腺細胞內PTH分泌和合成加快。西那卡塞結合甲狀旁腺鈣受體的跨膜結構域

19、，抑制PTH分泌，與鈣離子作用機制相似。Nobuo Nagano: Journal of Japanese Association of Dialysis Physicians 21(2), 300, 2006鹽酸西那卡塞作用機制鹽酸西那卡塞作用機制Colloton M. et al.; Kidney Int 67, 467-476, 2005Mizobuchi M. et al.; J Am Soc Nephrol 15, 2579-2587, 2004Rodriguez ME. et al.; Am J Physiol Renal Physiol 292, F1390-F1395, 200

20、7西那卡塞通過結合至甲狀旁腺細胞表面鈣受體的跨膜域并轉移擬鈣信號至細胞中，從而抑制PTH分泌與與VDVD不同，不同，西那卡塞能即刻降低西那卡塞能即刻降低PTHPTH分泌分泌通過VDR抑制PTH的合成血液PTH水平的降低需要數天血液PTH水平的降低需要幾分鐘VD制劑西那卡塞抑制鈣離子受體PTH生物合成PTH分泌通過鈣受體抑制PTH的分泌維生素D制劑的主要作用機制西那卡塞的主要作用機制模式圖甲狀旁腺細胞甲狀旁腺細胞藥代動力學簡介藥代動力學簡介血液濃度升高呈現劑量依賴性 (Cmax, AUC)。無論劑量大小，約 4-6 小時達到最大血藥濃度 (Tmax)。 透析的影響很小。 重復給藥可達到穩定狀態，

21、無藥物蓄積。Regpara主要在肝臟代謝（CYP3A4，1A2，2D6）。經腎臟以一種代謝產物的形式經尿液排泄。藥物相互作用涉及到酶抑制。由于Regpara的高血漿蛋白結合率（約94-97%），很難通過透析去除。Regpara受食物影響很小。初始劑量：25mg/d維持劑量：口服25-75mg/d劑量調整間隔：每3周或更長時間 劑量調整劑量：每次25mg劑量上限：100 mg用法用量可能會出現低鈣血癥，服藥期間需注意血鈣濃度：可能會出現低鈣血癥，服藥期間需注意血鈣濃度：治療開始時血Ca值低下時增量/重新給藥時大于2.2mmol/L以上時小于2.1mmol/L小于1.9mmol/L2.1mmol/

22、L以上時開始給藥不要增加給藥劑量（必要時可以減量）立即停藥1.考慮加用鈣劑或VD制劑2.應給予心電圖檢查當停用本藥以后：當停用本藥以后：停藥后，血PTH和血清Ca水平將上升；因此在停藥后，需特別注意這些數值的變化。蓋平使用方法-血鈣濃度注意事項用藥期間指標監測時機和頻率用藥期間指標監測時機和頻率用藥期間指標監測時機和頻率用藥期間指標監測時機和頻率藥物不良反應藥物不良反應 在日本批準時573例安全性評價對象中，發現393例（68.6）不良反應（包括臨床檢查值異常）。 其中主要的不良反應為惡心嘔吐124例（21.6）、胃部不適107例（18.7）、食欲不振56例（9.8）、腹脹34例（5.9）等消

23、化系統癥狀，低鈣血癥血清鈣降低84例（14.7）、QT間期延長33例（5.8）。 35來源：T. Date，P126，“透析治療下”：123-132，2009，部分改動A A。減輕減輕胃腸道胃腸道 癥狀癥狀的藥物的藥物1止吐藥多潘立酮2質子泵抑制劑（PPI）奧美拉唑，蘭索拉唑，雷貝拉唑35-羥色胺受體激動劑莫沙必利4抗胃酸藥物丙谷胺、哌侖西平5H2 阻滯劑尼扎替丁、雷尼替丁、法莫替丁、羅沙替丁減輕蓋平胃腸道反應措施減輕蓋平胃腸道反應措施-1-1西那卡塞引起惡心和嘔吐，可能由胃腸動力被抑制所致。此推測與透析日胃腸充血增加時胃腸道副作用發生率降低的臨床觀察一致。Haruyama and Nagan

24、o, Jin to Toseki70: 301-306, 201136來源：Schaefer RM，臨床腎病學 70：126 2008西那卡塞最易發生惡心嘔吐（21 周）的給藥時間（n=620*）* 49例患者未提供最易發生惡心嘔吐的給藥時間西那卡塞給藥時間惡心嘔吐西那卡塞停藥午前（n=185）37%24%3.2%中午至下午6點（n=279）33%25%3.2%下午6點以后（n=157）21%15%0.6%減輕蓋平胃腸道反應措施減輕蓋平胃腸道反應措施-2-2嚴重不良反應（嚴重不良反應（1）低鈣血癥低鈣血癥低鈣血癥（血清鈣降低）（13.7）由于發生低鈣血癥時會導致QT間期延長、麻痹、肌肉痙攣、情

25、緒低落、心律不齊、血壓下降等臨床癥狀，因此需在本品的給藥初期階段及劑量調整階段每周測定1次血清鈣濃度、在維持期至少每2周測定1次血清鈣濃度。出現低鈣血癥等癥狀時，應立即檢測血清鈣濃度，并酌情使用鈣劑或維生素D制劑。且根據情況可減少給藥劑量或停用本品（參照注意事項用法用量方面的注意事項）。l 確保在開始治療的時候血清鈣水平不偏低 (指導值: 9.0mg/dL) l 在開始使用本品治療和調整劑量的時候要每周檢測一次血清鈣水平。 l 在使用本品維持治療期間，至少每2周檢測一次鈣水平。監測血清鈣水平：如果血清鈣水平下降至 8.4mg/dL: (內部數據)RegparaRegpara給藥造成給藥造成的的

26、低鈣血癥低鈣血癥和血清鈣水平下降的糾正措施和血清鈣水平下降的糾正措施血清鈣值血清鈣值措施措施本品給藥調整方式處理措施檢查增量或重新給藥在在8.4mg/dL 7.5 mg/dL之間之間原則上不增量(可根據情況減量)考慮使用鈣制劑或維生素D制劑每周至少測定一次血清鈣，建議實施心電圖檢查。增量時，需確定血清鈣恢復至8.4 mg/dL以上才可增量。低于低于7.5 mg/dL立即停藥重新開始給藥時，需確定血清鈣恢復至8.4 mg/dL以上，并從停藥前劑量或更低劑量開始給藥。禁用禁用/慎用慎用 以下患者禁用以下患者禁用 對本藥成分有過敏既往史的患者。 以下患者慎用以下患者慎用 低鈣血癥患者（可能會導致低鈣

27、血癥的惡化） 有癲癇發作風險或有癲癇既往史的患者（有報道在國外臨床試驗中，在有癲癇既往史患者中可見癲癇發作的病例） 肝功能異常患者（本品通過肝臟代謝，因此肝功能異常患者的藥物暴露量會增加） 消化道出血或有消化道潰瘍繼往史的患者（有癥狀惡化或復發的可能）孕婦及哺乳期婦女用藥孕婦及哺乳期婦女用藥 不推薦對孕婦及可能懷孕的婦女使用本品； 哺乳期婦女應盡量避免使用本品。兒童用藥兒童用藥 對低出生體重兒、新生兒、嬰幼兒以及兒童用藥的安全性尚未確立（無使用經驗）。老年用藥老年用藥 由于65歲以上患者較65歲以下患者其不良反應（特別是QT間期延長）的發生率呈增高的趨勢，因此發現不良反應時應及時減少劑量或及時

28、停藥。藥物過量藥物過量 藥物過量時可導致低鈣血癥； 一旦發生或可能發生低鈣血癥時，應考慮使用鈣劑靜脈給藥。由于本藥蛋白結合率高，所以血透不能作為藥物過量時的有效處理措施由于本藥蛋白結合率高，所以血透不能作為藥物過量時的有效處理措施中國慢性腎臟病礦物質與骨異常診治指導建議中國慢性腎臟病礦物質與骨異常診治指導建議當當血鈣大于正常值時，血鈣大于正常值時，建議擬建議擬鈣劑鈣劑+ +VDVD或單用擬或單用擬鈣鈣劑治療劑治療SHPTSHPT未述及擬鈣劑的使用單用擬鈣劑或聯合維生素D及其類似物單用擬鈣劑或聯合維生素D及其類似物未述及擬鈣劑的使用單用擬鈣劑未述及擬鈣劑的使用單用擬鈣劑單用擬鈣劑血鈣（mmol/L）血磷（mmol/L）1.781.132.502.10單用擬鈣劑或聯合維生素D及其類似物Ca：8.4mg/dL鹽酸西那卡塞與小劑量鹽酸西那卡塞與小劑量VD聯合療法推薦聯合療法推薦透析患者繼發性甲狀旁腺功能亢進癥治療指南2011 htt