1、1會計學BB與心血管保護與心血管保護華醫學會心血管病學分會華醫學會心血管病學分會, 中華心血管病雜志編輯委員會中華心血管病雜志編輯委員會.中華心血管病志中華心血管病志.2009;37(3):195-209Schlaish ch. et al. Hypertension, 2004;43:169-175.肌肉交感興奮肌肉交感興奮Bp 0.01肌肉交感神經活性肌肉交感神經活性 (脈沖次數脈沖次數 / 100 心跳心跳)100806040200NTEHA8006004002000總去甲腎上腺素釋放速率總去甲腎上腺素釋放速率 (ng/分分)心臟去甲腎上腺素釋放速率心臟去甲腎上腺素釋放速率 (ng/分分

2、)B806040200NTEHNTEH去甲腎上腺素釋放增加去甲腎上腺素釋放增加腎臟去甲腎上腺素釋放速率腎臟去甲腎上腺素釋放速率 (ng/分分)C250200150100500NTEHBP 107/58BP 148/102心電圖心電圖肌肉交感神經活性肌肉交感神經活性血壓血壓(mmHg)A48 歲，女性歲，女性BP:107/58 mmHgMSNA:32 bursts/min 45 bursts/100 hb49 歲，女性歲，女性BP:148/102 mmHgMSNA:42 bursts/min 77 bursts/100 hb15010050NT：血壓正常對照組；：血壓正常對照組；EH：原發性高血

3、壓組：原發性高血壓組 Weber MA. Am J Cardiol. 2002;89(suppl)27A33A交感神經過度激活交感神經過度激活心臟電活動不穩定心臟電活動不穩定中樞致心律失常作用中樞致心律失常作用中樞交感興奮性增強中樞交感興奮性增強減低室顫閾值減低室顫閾值常表現為常表現為l快速性心律失常：室性和室上性快速性心律失常：室性和室上性l猝死猝死交感神經交感神經心率增快心率增快電不穩定電不穩定/pharmacology/instruction/pha824ar/PHA824ar.html丁芳丁芳.國外醫學國外醫學心血管疾病分冊心血管疾病分冊,200

4、5;32(2):109-111.心源性猝死中有心源性猝死中有88%由心律失常導致由心律失常導致而心律失常導致的心源性猝死中，有而心律失常導致的心源性猝死中，有76%源于惡性室性心律失源于惡性室性心律失常，常，24%源于緩慢性心律失常源于緩慢性心律失常88心律失常心律失常12其他心臟病其他心臟病76%惡性室性惡性室性心律失常心律失常24%緩慢性緩慢性心律失常心律失常Albert CM et al. Circulation. 2003;107:2096-2101.心源性猝死心源性猝死 USA CDC. National Vital Statistics Report. 2001; 49 (11)

5、USA CDC. Morbidity and Mortality Weekly Report. 2002;51(06):123-126任玉嬌任玉嬌.醫學信息醫學信息,2010;23(9):3273. 30.3心臟疾心臟疾病死亡病死亡69.7其他死因其他死因36.6%其他原因死亡其他原因死亡63.4%心源性猝死心源性猝死Kaplan NM. Curr Opin Nephrol Hypertens 1994; 3(6):627-8.中華醫學會心血管病學分會等中華醫學會心血管病學分會等.中華心血管病雜志中華心血管病雜志.2009,37(3):195-209 交感神經過度激活交感神經過度激活-在高血壓

6、、冠心病、心血管疾病的在高血壓、冠心病、心血管疾病的 發生、發展中的作用始終是第一位的，并早于發生、發展中的作用始終是第一位的，并早于RAAS等的等的激活激活 兒茶酚胺對心血管系統的毒性作用早已確定兒茶酚胺對心血管系統的毒性作用早已確定并主要通過并主要通過 1 1 受體通路介導受體通路介導 受體阻滯劑抑制交感神經過度激活所產生的心血管保護受體阻滯劑抑制交感神經過度激活所產生的心血管保護作用是其它類降壓藥物所作用是其它類降壓藥物所無法取無法取代代的黃峻. 中華高血壓雜志! 2011;19 (2):109-111n高血壓伴主動脈夾層 肥厚性心肌病肥厚性心肌病 二尖瓣脫垂二尖瓣脫垂 高循環動力狀態（

7、高循環動力狀態（甲亢、高原）甲亢、高原） 原發性震顫原發性震顫 偏頭痛：緩解率高偏頭痛：緩解率高達達60-80%60-80%中華醫學會心血管病學分會中華醫學會心血管病學分會, , 中華心血管病雜志編輯委員會中華心血管病雜志編輯委員會. .中華心血管病雜志中華心血管病雜志.2009;37(3):195-209.2009;37(3):195-209倍他樂克倍他樂克緩釋片在中國的適應癥為：高血壓，心絞痛。伴有左心室收縮功能異常緩釋片在中國的適應癥為：高血壓，心絞痛。伴有左心室收縮功能異常的癥狀穩定的慢性心力衰竭。的癥狀穩定的慢性心力衰竭。神經系統疾病鑒別診斷學神經系統疾病鑒別診斷學.第二軍醫大學出版

8、社第二軍醫大學出版社;2008:56SIMON C. MALPAS. Physiol Rev. 2010;90: 513557 Wannamethee G. et al. Journal of Cardiovascular Risk, 1994;1:223-230.心率心率(次次/分鐘分鐘)6070809010011012013014015016090 血壓血壓 (mmHg)收縮壓收縮壓舒張壓舒張壓一項薈萃研究，納入一項薈萃研究，納入77357735例例40-5940-59歲男性。研究中，按照心率研究對象分為歲男性。研究中，按照心率研究對象分為5 5組：組：6060次次/ /分（分（10341

9、034例），例），60-6960-69次次/ /分（分（18111811例），例），70-7970-79次次/ /分（分（18111811例），例），80-8980-89次次/ /分（分（ 1585 1585例），例），9090次次/ /分（分（437437例），計算各組研究例），計算各組研究對象的收縮壓、舒張壓平均值。對象的收縮壓、舒張壓平均值。Palatini P, et al. Hypertension 1997; 30:1267-1273加快的心率加快的心率正常心率正常心率p=0.0001p=0.04p=0.00021801601401201000Tecumsehn=421Belgia

10、nn=255Harvestn=794收縮壓收縮壓 (mmHg)PalatiniPalatini等人匯總三項研究，等人匯總三項研究，TecmsehTecmseh研究和研究和BelgianBelgian研究入選了血壓正常的患者，而研究入選了血壓正常的患者，而HarvestHarvest研究則入選了高血研究則入選了高血壓患者，薈萃分析將三項研究的研究對象分為兩組：心率加快組、心率正常組，分析結果顯示心率加快的患者較壓患者，薈萃分析將三項研究的研究對象分為兩組：心率加快組、心率正常組，分析結果顯示心率加快的患者較心率正常者，收縮壓均顯著為高，表明心率增快與高血壓密切相關。心率正常者，收縮壓均顯著為高，

11、表明心率增快與高血壓密切相關。Palatini P, et al. Hypertension 1997; 30:1267-1273加快的心率加快的心率正常心率正常心率p=NSp=0.002p=0.002100806040200Tecumsehn=421Belgiann=255Harvestn=794舒張壓舒張壓 (mmHg)PalatiniPalatini等人匯總三項研究，等人匯總三項研究，TecmsehTecmseh研究和研究和BelgianBelgian研究入選了血壓正常的患者，而研究入選了血壓正常的患者，而HarvestHarvest研究則入選了高血研究則入選了高血壓患者，薈萃分析將三項

12、研究的研究對象分為兩組：心率加快組、心率正常組，分析結果顯示心率加快的患者較壓患者，薈萃分析將三項研究的研究對象分為兩組：心率加快組、心率正常組，分析結果顯示心率加快的患者較心率正常者，舒張壓均顯著為高，表明心率增快與高血壓密切相關。心率正常者，舒張壓均顯著為高，表明心率增快與高血壓密切相關。累計生存率累計生存率靜息心率靜息心率 - 83 bpm1.005.0010.0015.0020.00n=24,913校正其他因素后不同靜息心率的高血壓患者的長期生存曲線校正其他因素后不同靜息心率的高血壓患者的長期生存曲線Ariel Diaz et al. Eur Hea

13、rt J. 2005;26:967-74.時間（年）時間（年）心率加快只是表，心率加快只是表，交感神經過度激活才是關鍵交感神經過度激活才是關鍵控制心率的根本，控制心率的根本，其實是要抑制交感神經過度激活其實是要抑制交感神經過度激活中華醫學會心血管病學分會等中華醫學會心血管病學分會等.中華心血管病雜志中華心血管病雜志.2009,37(3):195-209.倍他樂克倍他樂克心率心心肌肌收收縮縮心心傳傳導導血血管管擴擴張張去甲去甲腎上腎上腺素腺素釋放釋放腎腎素素分分泌泌交交感感刺刺激激心輸心輸出量出量The JNC 7 Report. JAMA 2003, 289(19):2560-2572血壓未達

14、標（血壓未達標（140/90mmHg，糖尿病或慢性腎病患者須，糖尿病或慢性腎病患者須130/80mmHg）生活方式改變生活方式改變初始藥物選擇初始藥物選擇有強適應癥有強適應癥無強適應癥無強適應癥高血壓高血壓1級（收縮壓級（收縮壓140-159mmHg或舒張壓或舒張壓90-99mmHg）多數應用噻嗪類利尿劑，可考慮應用多數應用噻嗪類利尿劑，可考慮應用ACEI*,ARB*, 受體阻滯劑受體阻滯劑,CCB*或或聯合應用聯合應用高血壓高血壓2級（收縮壓級（收縮壓160mmHg或或舒張壓舒張壓 100mmHg）多需兩種藥物聯合使用，通常考多需兩種藥物聯合使用，通?？紤]應用利尿劑慮應用利尿劑,ACEI*,

15、ARB*, 受受體阻滯劑體阻滯劑,CCB*或聯合應用或聯合應用根據各自強適應癥選擇藥物根據各自強適應癥選擇藥物必要時可用其他抗高血壓藥物必要時可用其他抗高血壓藥物（利尿劑，（利尿劑，ACEI*,ARB*, 受體受體阻滯劑阻滯劑,CCB*） 血壓未達標血壓未達標調整至最佳劑量或增加另一種降壓藥直到血壓達標調整至最佳劑量或增加另一種降壓藥直到血壓達標 可考慮高血壓專家會診可考慮高血壓專家會診* ARB：血管緊張素血管緊張素II受體拮抗劑；受體拮抗劑； ACEI：血管緊張素轉化酶抑制劑血管緊張素轉化酶抑制劑; ; CCB：鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑抗高血壓治療的獲益主要來自降壓本身抗高血壓治療的獲益主

16、要來自降壓本身五大類降壓藥五大類降壓藥 噻嗪類利尿劑、鈣拮抗劑、噻嗪類利尿劑、鈣拮抗劑、ACEI、ARB 和和 受體阻滯劑受體阻滯劑 不論不論單藥或聯合治療高血壓，均適用于初始及長期治療單藥或聯合治療高血壓，均適用于初始及長期治療 受體阻滯劑和受體阻滯劑和噻嗪類利尿劑的聯合不宜用于代謝綜合征和噻嗪類利尿劑的聯合不宜用于代謝綜合征和伴有糖尿病高發危險的患者伴有糖尿病高發危險的患者ESC and ESH Committee. Journal of Hypertension 2007, 25:11051187n對于預防充血性心力衰竭，受體阻滯劑優于CCB，與其他藥物類似。Mancia G et al

17、. Journal of Hypertension 2009:11:2121-58特殊人群特殊人群降壓目標降壓目標理想降壓藥物理想降壓藥物高血壓伴冠心病高血壓伴冠心病130/80 mmHg受體阻滯劑是基石，受體阻滯劑是基石，CCB可代之（可代之（ST段抬高心段抬高心梗不宜使用），梗不宜使用），ACEI/ARB和利尿劑亦有證據和利尿劑亦有證據高血壓合并心衰高血壓合并心衰130/80 mmHgRAAS抑制劑及抑制劑及受體阻滯劑，或二者聯合受體阻滯劑，或二者聯合外周血管病的降壓治外周血管病的降壓治療療140/90 mmHg受體阻滯劑，受體阻滯劑，ACEI，受體阻滯劑：主要通過抑制過度激活的交感神經活

18、性、抑制心肌收縮力、減慢受體阻滯劑：主要通過抑制過度激活的交感神經活性、抑制心肌收縮力、減慢心率發揮降壓作用。常用藥物包括美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛和阿替洛爾等。心率發揮降壓作用。常用藥物包括美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛和阿替洛爾等。美托洛爾、比索洛爾對美托洛爾、比索洛爾對1受體有較高選擇性，因阻斷受體有較高選擇性，因阻斷2受體而產生的不良反應較少受體而產生的不良反應較少，既可降低血壓，也可以保護靶器官、降低心血管事件風險，既可降低血壓，也可以保護靶器官、降低心血管事件風險Law M. et al. BMJ, 2003, 326(7404): 1427-31.Fall in blood pr

19、essure (mm Hg) (95% CI)Half standard v standard: proportional difference (%)Category of drug Half standard doseStandard doseTwice standard doseSystolic blood pressureCategory: Thiazides7.4 (6.6 to 8.2)8.8 (8.3 to 9.4)10.3 (9.4 to 11.2)16 blockers7.4 (6.6 to 8.3)9.2 (8.6 to 9.9)11.1 (10.2 to 12.0)20

20、ACE inhibitors6.9 (6.1 to 7.8)8.5 (7.9 to 9.0)10.0 (9.5 to 10.4)19 Angiotension II receptor antagonists7.8 (7.1 to 8.6)10.3 (9.9 to 10.8)12.3 (11.7 to 12.8)24 Calcium channel blockers5.9 (5.2 to 6.6)8.8 (8.3 to 9.2)11.7 (11.0 to 12.3)33All categories: average7.1 (6.8 to 7.5)9.1 (8.8 to 9.3)10.9 (10.

21、7 to 11.2)22Diastolic blood pressureCategory: Thiazides3.7 (3.2 to 4.2)4.4 (4.0 to 4.8)5.0 (4.4 to 5.7)16 blockers5.6 (5.0 to 6.2)6.7 (6.2 to 7.1)7.8 (7.1 to 8.4)16 ACE inhibitors3.7 (3.2 to 4.2)4.7 (4.4 to 5.0)5.7 (5.4 to 6.0)21 Angiotension II receptor antagonists4.5 (4.2 to 4.8)5.7 (5.4 to 6.0)6.

22、5 (6.2 to 6.8)21 Calcium channel blockers3.9 (3.5 to 4.4)5.9 (5.6 to 6.2)7.9 (7.5 to 8.3)34All categories: average4.4 (4.2 to 4.6)5.5 (5.4 to 5.7)6.5 (6.3 to 6.7)20ACE=angiotensin converting enzyme.*Estimates are average over 24 hours from combining separate peak and trough estimates.Examples of sta

23、ndard daily dose of one drug in each category: bendroflumethazide 2.5mg, atenolol 50mg, lisinopril 10mg, valsartan 80mg, amlodipine 5mg.張維忠張維忠.中華心血管病雜志中華心血管病雜志.2006;34(3):287-288.Robert Lee Page II . Evolving Concepts in Chronotherapy with CCBs: Implications for Pharmacists180160140120100806PM10PM2A

24、M6AM10AM2PM6PM收縮壓收縮壓舒張壓舒張壓血壓（血壓（mmHg)睡眠睡眠蘇醒時刻蘇醒時刻(血壓晨峰血壓晨峰)時間時間（h h） Weber MA. Am J Cardiol. 2002;89(suppl)27A33A.切應力切應力 清晨高凝狀態清晨高凝狀態血壓升高血壓升高血壓晨峰現象血壓晨峰現象心率增加心率增加心肌梗死發生的周期節律心肌梗死發生的周期節律薈萃分析薈萃分析心肌梗死發作人數心肌梗死發作人數66,635例例急性心肌梗死患者，急性心肌梗死患者，30項關于心梗發生節律的薈萃研究項關于心梗發生節律的薈萃研究Cohen MC et al. Am J Cardiology, 1997

25、;79:1512-6.清晨清晨6點至點至12點點的心肌梗死發的心肌梗死發生率較生率較 其余時其余時間高間高40% 0:00-5:59 6:00-11:59 12:00-17:59 18:00-23:59心梗發作時間心梗發作時間+40%300002500020000150001000050000心源性猝死發生的周期節律心源性猝死發生的周期節律薈萃分析薈萃分析Cohen MC et al. Am J Cardiology, 1997;79:1512-6.心源性猝死發作人數心源性猝死發作人數心源性猝死發作時間心源性猝死發作時間0:00-5:59 6:00-11:59 12:00-17:59 18:0

26、0-23:5929%70006000500040003000200010000清晨清晨6點至點至12點點的心源性猝死的心源性猝死發生率較發生率較 其余其余時間高時間高29% 19,390例例心源性猝死患者，心源性猝死患者，19項關于心源性猝死發生節律的薈萃研究項關于心源性猝死發生節律的薈萃研究William B et al. Journal of the American Society of Hypertension 2008;2:3788424小時動態血壓較基線改變（小時動態血壓較基線改變（mmHg）舒張壓舒張壓收縮壓收縮壓P=0.02P=0.35（平均（平均7.2mg/天，天，n=35）

27、（平均（平均124mg/天，天，n=35）William B et al. Journal of the American Society of Hypertension 2008;2:37884苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平倍他洛爾緩釋片倍他洛爾緩釋片24小時動態率壓乘積較基線改變（小時動態率壓乘積較基線改變（mmHg.次次.分）分）P0.0001（平均（平均7.2mg/天，天，n=35）（平均（平均124mg/天，天，n=35）中國高血壓防治指南中國高血壓防治指南,2005;1-55. 美托洛爾抑制交感神經過度興奮以改善心肌缺血美托洛爾抑制交感神經過度興奮以改善心肌缺血血流從非缺血區進入缺血

28、區血流從非缺血區進入缺血區心肌血流重新分布心肌血流重新分布延長心肌舒張期延長心肌舒張期使心肌血流灌注充分使心肌血流灌注充分降低心肌對心內膜下層壓力降低心肌對心內膜下層壓力改善血流灌注改善血流灌注心心率率心肌耗氧量心肌耗氧量心肌收縮力心肌收縮力中華醫學會心血管病學分會等中華醫學會心血管病學分會等.中華心血管病雜志中華心血管病雜志.2009,37(3):195-20938Bongers V, Sabin GV. Clin Drug Invest. 1999; 17(12): 103-110.121086420穩定性心絞痛：穩定性心絞痛：美托洛爾緩釋片美托洛爾緩釋片100mg/天天n=52P0.00

29、1美托洛爾緩釋片美托洛爾緩釋片安慰劑安慰劑30天內心絞痛發生次數天內心絞痛發生次數102.1439Kaul UA, Bhargava M, Singh PP, Bhat A, Jain P, Khalilullah M. Indian Heart J. 1991;43:377-9.0100200300400500心肌缺血發生次數心肌缺血發生次數445無癥狀心肌缺血發生次數無癥狀心肌缺血發生次數149P0.001治療前治療前4周周治療后治療后4周周0100200300400500409140美托洛爾美托洛爾100-200mg/天天n=20P0.001治療前治療前4周周治療后治療后4周周Europ

30、ean Heart Journal 1985;6:199-226死亡率（死亡率（%）危險因素個數危險因素個數3 4 5121086420P=0.0333安慰劑安慰劑美托洛爾美托洛爾高?；颊吒呶；颊逪erlitz J, et al. Am J Cardiol 1984;53:9D-14D.s哥德堡美托洛爾研究：哥德堡美托洛爾研究：安慰劑安慰劑（n=697）120100806040200累積死亡患者數累積死亡患者數美托洛爾美托洛爾（n=698）P=0.024P=0.017P=0.04331224時間（月）時間（月）相對相對風險性風險性下降下降36%相對相對風險性風險性下降下降31%相對相對風險性風

31、險性下降下降23% Olsson G et al.Eur Heart J 1992; 13(1):28-32. MERIT-HF Study Group.Lancet 1999; 353(9169): 2001-7. 哥德堡美托洛爾研究、斯德哥爾摩研究、阿姆斯特丹研究、貝爾法斯特研究和哥德堡美托洛爾研究、斯德哥爾摩研究、阿姆斯特丹研究、貝爾法斯特研究和Lopressor研研究，究，5474例心梗患者分別接受美托洛爾例心?；颊叻謩e接受美托洛爾 200 mg/天或安慰劑治療天或安慰劑治療相對相對風險性風險性下降下降42%安慰劑安慰劑（n=2721）美托洛爾美托洛爾（n=2753）P=0.002心肌

32、梗死心肌梗死5項研究匯總分析：項研究匯總分析：0123隨訪（年）隨訪（年）120100806040200累計猝死病例數累計猝死病例數n=5474TIMI-研究：研究：2.7051015202530再梗再梗心絞痛再發心絞痛再發發生率（發生率（%）美托洛爾組（美托洛爾組（n=720）對照組（對照組（n=714）P=0.02P 10-fold difference in metoprolol clearance between PMs and Ums, but the pharmacodynamic effect differed only by 2-fold, and the

33、re was only a marginal difference in metoprolol efficacy on heart rate between Ems and Ums.Han Lu et al.Chin J Clin Pharmacol Ther 2011; 16(1):105-10Kirchheiner J et al. Clin Pharmacol Ther 2004; 76:302-12 CYP2D6的多態性：東方人酶活性高的多態性：東方人酶活性高Han Lu et al.Chin J Clin Pharmacol Ther 2011; 16(1):105-10Caucas

34、ians, respectively. 19 Among Chinese, CYP2D6 PMs are uncommon, accounting for 1% of the population。地高辛通過地高辛通過P450 3A4途徑代謝，與地高辛聯用時，比索洛爾會影響地高辛的途徑代謝，與地高辛聯用時，比索洛爾會影響地高辛的定向轉運，而美托洛爾則不會。定向轉運，而美托洛爾則不會。BisoprololConcentration(um)Digoxin net transport10050000.010.5550250MetoprplolDigoxin net transport100500Concentration(um)00.010.5550250Iouri Bachmakov,et al. Fundamental & Clinical Pharmacology 20 (2006) 273282*P 0.01, *P 0.05劑型釋放無ISA活性的特性Wannamethee G. et al. Journal of Cardiovascular Risk, 1994;1:223-230.心率心率(次次/分鐘分鐘)6070809010011012013014015016090 血壓血壓