1、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的分類和臨床病理特點【關(guān)鍵詞】肺臟;炎性疾病；間質(zhì)性肺炎；特發(fā)性特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia,IIP)又名特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化，特發(fā)性 意指原因未明，為一組原因不明的進行性下呼吸道疾病，病理過程一般為進展緩慢的彌漫性肺泡炎和/或肺泡結(jié)構(gòu)紊亂，最終導(dǎo)致肺泡結(jié)構(gòu)破壞，形成肺泡腔內(nèi)完全型纖維化和囊泡狀 的蜂窩肺。本病預(yù)后不良，大部分患者因肺纖維化導(dǎo)致肺動脈高壓、肺源性心臟病和右心衰竭，存活時間僅 35年。我國尚無確切的患病率，至今缺乏特效治療方法，嚴(yán)重威脅著人 們的健康。近年，由于研究方法的改進，電視胸腔鏡(VATS)/開胸肺活檢

2、的開展，在國外近年來本病已成為呼吸病理研究的熱點。國內(nèi)相關(guān)報道也日益增多16。特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的分類多年來，對IIP概念的理解一直存在差異，IIP的分類也經(jīng)歷了一個不斷演化和修訂的過 程。1969年Liebow等7首次提出了一組原因不明的彌漫性間質(zhì)性肺炎的概念，經(jīng)典的病理組織學(xué)類型有 5種，即：尋常型(普通型)間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia,UIP);脫 屑性間質(zhì)性肺炎(desquamative interstitial pneumonia,DIP);閉塞性細(xì)支氣管炎性間質(zhì)性肺炎 (bronchiolitis obliterans with interst

3、itial pneumonia, BOIP);淋巴樣間質(zhì)性肺炎(lymphoidinterstitial pneumonia,LIP);巨細(xì)胞間質(zhì)性肺炎 (giant cell interstitial pneumonia,GIP)。年Katzenstein等8在以前研究的基礎(chǔ)上對這種彌漫性的間質(zhì)性肺疾病以特發(fā)性肺纖 維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)命名，又重新提出了新的病理類型，包括：普通型 間質(zhì)性肺炎(UIP);脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)/呼吸性細(xì)支氣管炎并間質(zhì)性肺疾病(RBILD);急性 間 質(zhì) 性肺炎(acute interstitial pn

4、eumonia,AIP);非特異 性 間 質(zhì)性 肺炎(nonspecific interstitial pneumonia,NSIP)。此分 類將閉 塞性細(xì) 支氣管 炎伴間 質(zhì)性肺 炎(bronchiolitis obliterans with interstitial pneumonia,BIP)的概念被閉塞性細(xì)支氣管炎機化性肺炎(bronchiolitis obliterans organizingpneumonia,BOOP)所代替，而LIP和GIP這2個類型從IIP家族中被剔除，原因是發(fā)現(xiàn) LIP 是一種與免疫缺陷相關(guān)的淋巴增殖性疾患，而 GIP是重金屬塵肺的表現(xiàn)。除此之外，有的 研究

5、提出了呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺疾病類型(RBILD)，有些國家把BOOP命名為隱原性機化性肺炎(COP)。年ATS和ERS發(fā)表了有關(guān)IPF診斷和治療的多國專家的綜合意見9, IPF的分類和診斷達(dá)成了新的國際共識，UIP是與IPF相一致的組織病理類型，因此 IPF即特指UIP,而DIP、RBILD、NSIP和AIP等為不同的獨立疾病實體，它們與UIP/IPF 一起同屬于特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)。時隔2年，2002年ATS又發(fā)表了對ATS/ERS分類的修訂意見10，對IIP的亞型重新界 定，指出IIP除了包括UIP/IPF、NSIP、DIP、RBILD和AIP夕卜，還應(yīng)包括特發(fā)性 LIP和隱

6、原性機化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia,COP) 。 COP 與特發(fā)性 BOOP(IBOOP)為同 一概念。新的 ATS/ERS分類統(tǒng)一了既往病理和臨床對IIP概念和分類的不同看法和認(rèn)識，有利于IIP的診治以及國際間的科研合作。當(dāng)然，這個分類的適用性和合理性還有待實踐的 檢驗和完善。具體分類：UIP/IPF;非特異性間質(zhì)性 肺炎(nonspecific interstitial pneumonia,NSIP);隱原性機化性肺炎 (cryptogenic organizing pneumonia,COP);急性間質(zhì)性 肺炎(acute interstit

7、ial pneumonia,AIP);呼吸性細(xì) 支氣管 炎性間 質(zhì)性肺 疾病(respiratory bronchiolitisassociated interstitial lung disease,RBILD);脫屑性 間質(zhì)性 肺炎(desquamative interstitial pneumonia,DIP);淋巴樣間質(zhì)性肺炎 (lymphoid interstitial pneumonia,LIP)。TS/ERS分類同時指出，IIP各型的診斷除臨床和影像學(xué)資料外，明確診斷依賴于VATS/開胸肺活檢，但最后的病理診斷應(yīng)密切聯(lián)系臨床資料和影像學(xué)，即臨床放射病理診斷 (clinicradi

8、ologicpathologic diagnosis,CRP 診斷)。單獨由臨床醫(yī)師、放射科醫(yī)師或病理科醫(yī)師 作出診斷都有可能是片面的，應(yīng)盡可能進行CRP診斷。長期以來，病理和臨床采用不同的分類標(biāo)準(zhǔn)和術(shù)語，使有關(guān)IIP各亞型的名詞概念相當(dāng)混亂，不利于診治和研究。根據(jù)ATS/ERS分類，IIP的病理學(xué)分類與 CRP診斷的對應(yīng)關(guān)系見表 111。表1特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的病理 分類與臨床(略)呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺疾病(RBILD)脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)淋巴樣間質(zhì)性肺炎(AIP)淋巴樣間質(zhì)性肺炎(AIP)2類型和臨床病理特點2.1普通型間質(zhì)性肺炎/特發(fā)性肺間質(zhì)性纖維化(

9、UIP/IPF)710臨床特點：此型在IIP中最 為常見(占65%左右)，50歲以上的成年人多發(fā)，約2/3患者年齡大于60歲，男性多于女性。臨床表現(xiàn)為干咳、呼吸困難等，多數(shù)患者可聞及吸氣性爆裂音，以雙肺底部最為明顯，三分之一以上的患者可見杵狀指。肺功能異常主要為中至重度限制性通氣功能障礙和(或)彌散功能障礙。實驗室檢查缺乏特征性，10%25%的患者血清抗核抗體(ANA)和類風(fēng)濕因子(RF)陽性。影像學(xué)特點：胸部 X線片主要表現(xiàn)是在兩肺基底部和周邊部的網(wǎng)狀陰影，常為雙側(cè)、不 對稱性，伴有肺容積減少。CT對UIP的診斷具有重要的意義，主要表現(xiàn)為兩肺片狀、以基底部為主的網(wǎng)狀陰影，可有少量毛玻璃狀影。

10、在纖維化嚴(yán)重的區(qū)域，常有牽引性支氣管和細(xì)支氣管擴張，和(或)胸膜下的蜂窩樣改變。病變特點：肉眼觀察雙肺體積縮小，重量增加，質(zhì)地較硬，臟層胸膜增厚，散在局灶性 瘢痕，可見肺氣腫甚至肺大泡形成。切面呈雙肺彌漫性實變區(qū)，輕重不一，嚴(yán)重受累處形成多房囊性結(jié)構(gòu)，即蜂窩肺。低倍鏡下病變呈斑片狀分布，主要累及胸膜下及肺實質(zhì)，間質(zhì)炎癥、纖維化和蜂窩肺改變輕重不一，新舊病變交雜分布，病變間可見正常肺組織。早期病變是肺泡間隔增寬充血，淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和組織細(xì)胞與散在的中性粒細(xì)胞浸潤，伴有II型肺泡上皮和細(xì)支氣管上皮增生，部分肺泡內(nèi)可見巨噬細(xì)胞。纖維化區(qū)有數(shù)量不等的膠原纖維沉積，炎癥細(xì)胞相對較少，肺泡間隔毛細(xì)血管床

11、減少乃至完全消失，其間可形成假腺樣結(jié)構(gòu)， 內(nèi)覆增生的n型肺泡上皮。蜂窩肺改變的區(qū)域是由大小不等的囊性纖維氣腔所構(gòu)成，被覆有細(xì)支氣管上皮細(xì)胞。在纖維化區(qū)和蜂窩肺區(qū)可見有呼吸性細(xì)支氣管、肺泡管以及重建的囊壁內(nèi)有大量增生之平滑肌束，形成所謂肌硬化。除了上述提及的老病灶(膠原沉積的瘢痕灶)外，同時還有增生活躍的肌纖維母細(xì)胞和纖維母細(xì)胞，基質(zhì)呈粘液樣，位于肺間質(zhì)，突向被覆呼吸上皮的腔面，此結(jié)構(gòu)稱為纖維母細(xì)胞灶(fibroblast foci)。總之，纖維母細(xì)胞灶、伴膠原沉積的瘢痕化，不同時相病變的共存和蜂窩肺病變是診斷UIP的重要依據(jù)，也是與IIP其他類型相區(qū)別的要點2 , 8。非特異性間質(zhì)性肺炎(NS

12、IP)12 , 13臨床特點：本型的確切發(fā)病率尚不清楚，估計約 為36/10萬人，首由Katzenstein等(1994)提出。爾后的研究表明NSIP有著相對特異的臨床和病理學(xué)表現(xiàn)，應(yīng)該作為一個獨立的病理實體看待。2000年和2002年的ATS/ERS分類都認(rèn)同了特發(fā)性 NSIP(1NSIP)在IIP家族中的地位。NSIP發(fā)病以中老年為主，可發(fā)生于兒童， 平均年齡49歲，起病隱匿或呈亞急性經(jīng)過。其病因不清，部分患者可伴有某些潛在的結(jié)締 組織疾病、有機粉塵的吸入、某些藥物反應(yīng)以及急性肺損傷的緩解期等。臨床主要表現(xiàn)為漸進性呼吸困難和咳嗽。與UIP相比，大部分NSIP患者對皮質(zhì)激素有較好的反應(yīng)和相對

13、較好的預(yù)后，5年內(nèi)病死率為15%20%。影像學(xué)特點：高分辨 CT顯示雙肺對稱性毛玻璃影或雙肺肺泡腔的實變影。病變特點：主要病理學(xué)特征為肺間質(zhì)不同程度的炎癥和纖維化。根據(jù)其間質(zhì)炎細(xì)胞的數(shù)量和纖維化的程度，Katzenstein和Fiori將NS1P分成3型：富于細(xì)胞型，約占 50%,主要表現(xiàn)為間質(zhì)的炎癥， 很少或幾乎無纖維化， 其特點為肺泡間隔內(nèi)淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞的混合 浸潤，其炎性細(xì)胞浸潤的程度較UIP和DIP等其他類型的間質(zhì)性肺病更為突出。與 LIP相比，此型肺泡結(jié)構(gòu)沒有明顯的破壞，漿細(xì)胞的浸潤數(shù)量更為突出。間質(zhì)炎癥常常伴有肺泡呼吸上皮的增生。混合型，約占40%,間質(zhì)有大量的慢性炎細(xì)胞浸潤和明

14、顯的膠原纖維沉著。此型與 UIP不易鑒別，區(qū)別的要點是本病全肺的病變相對一致，無蜂窩肺，部分可見 纖維母細(xì)胞灶，但數(shù)量很少。纖維化型，約占10%，肺間質(zhì)以致密的膠原纖維沉積為主，伴有輕微的炎癥反應(yīng)或者缺乏炎癥。很少出現(xiàn)纖維母細(xì)胞灶，病變一致是不同于UIP的鑒別要點。隱原性機化性肺炎（COP）7 , 14臨床特點：隱原性機化性肺炎是一種原因不明的機化 性肺炎，Davison等（1983）首次提出。COP發(fā)病年齡以5060歲為多，平均55歲，無性別差 異，與吸煙無關(guān)。病程多在 26個月以內(nèi)，2/5的患者發(fā)病有類似流感的癥狀，如咳嗽、發(fā) 熱、周身不適、乏力和體重減輕等。常有吸氣末的爆裂音。常規(guī)實驗檢

15、查無特異。肺功能主 要表現(xiàn)為限制性通氣障礙，靜息和運動后的低氧血癥是一個常見的特點。2/3的患者對皮質(zhì)激素有較好的反應(yīng)。影像學(xué)特點：胸片表現(xiàn)為雙側(cè)彌漫性肺泡影，肺容積正常，復(fù)發(fā)性和游走性陰影常見， 單側(cè)肺泡陰影罕見。高分辨 CT顯示肺部斑片狀肺泡腔內(nèi)實變、毛玻璃影、小結(jié)節(jié)陰影和支 氣管壁的增厚和擴張，主要分布在肺周圍，尤其是肺下野。病變特點：主要病理變化是呼吸性細(xì)支氣管及以下的小氣道和肺泡腔內(nèi)有機化性肺炎改 變，病變表現(xiàn)單一，時相一致，呈斑片狀和支氣管周圍分布。病變位于氣腔內(nèi)，肺結(jié)構(gòu)沒有 破壞，增生的纖維母細(xì)胞 /肌纖維母細(xì)胞灶通過肺泡間孔從一個肺泡到鄰近的肺泡形成蝴蝶 樣的結(jié)構(gòu)，蜂窩肺不常見

16、。急性間質(zhì)性肺炎（AIP）8 , 10, 14臨床特點：急性間質(zhì)性肺炎罕見，為肺的急性損傷 性病變。起病急劇（數(shù)日至數(shù)周內(nèi)），表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽和氣急，繼之出現(xiàn)呼吸衰竭，酷似原 因不明的特發(fā)性 ARDS。平均發(fā)病年齡49歲，無明顯性別差異。 常規(guī)實驗室檢查無特異性。 AIP病死率極高（60%）,多數(shù)在12個月內(nèi)死亡。影像學(xué)特點：X線胸片顯示彌漫、雙側(cè)性肺陰影，CT掃描表現(xiàn)為雙側(cè)對稱斑片狀毛玻璃影。這種改變與急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）類似。病變特點：主要的病理改變?yōu)閺浡苑闻輷p傷的機化期改變。病變時相一致，肺泡間隔 顯著增寬，增寬肺泡隔內(nèi)有卵圓到梭形的纖維母細(xì)胞增生，散在淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，

17、肺泡II型上皮增生，細(xì)支氣管上皮可有鱗狀化生。少數(shù)肺泡腔內(nèi)有少量透明膜。這是與其他 IIP鑒別的關(guān)鍵點。呼吸性細(xì)支氣管炎性間質(zhì)性肺疾病（RBILD）14、15臨床特點：本型罕見，其特點是呼吸性細(xì)支氣管炎伴發(fā)周圍的氣腔內(nèi)大量含色素的巨噬細(xì)胞聚積，與DIP極為相似。發(fā)病年齡平均36歲，男性稍多于女性，迄今報道的病例均有吸煙史；臨床表現(xiàn)類似DIP,杵狀指（趾）少見，雙肺有爆裂音。與 UIP相比，糖皮質(zhì)類固醇治療有明顯的效果，預(yù)后較好。 影像學(xué)特點：高分辨 CT掃描約2/3的患者顯示網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影，缺乏毛玻璃樣改變。 病變特點：病理變化與DIP類似，不同點在于本病相對局限在呼吸性細(xì)支氣管及其周圍的氣腔，其

18、內(nèi)有大量含色素的巨噬細(xì)胞聚集，遠(yuǎn)端氣腔不受累，并且有明顯的呼吸性細(xì)支氣管炎，肺泡間隔增厚和上皮化生等亦類似于DIP的表現(xiàn)。脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）15臨床特點：脫屑 是指肺泡上皮脫落聚集在肺泡腔內(nèi)的現(xiàn) 象。本型肺泡腔內(nèi)聚集的細(xì)胞不是肺泡上皮而是巨噬細(xì)胞，脫屑這個概念不準(zhǔn)確，但現(xiàn)在一直延用此命名。 DIP的治療和預(yù)后都較 UIP為好，10年生存率大約為 70%。DIP多見于 有吸煙史者，平均發(fā)病年齡是42歲，男性多見，約為女性的2倍。大多數(shù)患者為亞急性起病(數(shù)周至數(shù)月)或隱匿，臨床表現(xiàn)與 UIP類似，咳嗽和呼吸困難是最常見的癥狀，半數(shù)患者 有杵狀指。肺功能為限制性通氣障礙，伴有彌散功能降低和低

19、氧血癥。一般實驗室檢查無特殊發(fā)現(xiàn)。影像學(xué)特點：20%的患者胸片接近正常。大約 1/4的患者胸片和高分辨 CT掃描顯示在中 下肺野出現(xiàn)彌漫的毛玻璃樣改變，后期也可出現(xiàn)線狀、網(wǎng)狀、結(jié)節(jié)狀間質(zhì)影像。病變特點：主要的組織學(xué)特點是彌慢性的肺泡內(nèi)巨噬細(xì)胞聚集，均勻分布。這種變化在 呼吸性細(xì)支氣管周圍尤為明顯，并彌散到遠(yuǎn)端氣腔甚至整個肺實質(zhì)。除了肺泡壁輕至中度增厚外，無纖維化瘢痕、蜂窩肺，纖維母細(xì)胞灶缺如或不明顯。間質(zhì)有少量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤。淋巴樣間質(zhì)性肺炎(LIP)7、8臨床特點：LIP為一組肺淋巴組織增生性疾病，原來報 道的LIP , 一部分是發(fā)生于肺的粘膜相關(guān)淋巴組織性淋巴瘤(MALT)。2002

20、年的ATS/ERS分類重新將特發(fā)性 LIP歸入IIP家族的原因，主要是考慮到在IIP的鑒別診斷中需要考慮LIP,而且其本身也是一種不明原因的間質(zhì)性肺炎，且顯示與間質(zhì)性肺病相似的臨床和影像學(xué)特 點。在HIV感染的人群、其他免疫缺陷和自身免疫性疾病患者中相對常見，1/3患者伴有Sjo gren 綜合征。影像學(xué)特點：X線胸片表現(xiàn)為實變和血管周圍浸潤影。病變特點：肺間質(zhì)中彌漫性的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和組織細(xì)胞浸潤，具有生發(fā)中心的淋巴 濾泡常見。n型肺泡上皮有增生，肺泡腔內(nèi)巨噬細(xì)胞增多。肺泡內(nèi)的機化和巨噬細(xì)胞的聚集少見或輕微。免疫球蛋白輕鏈染色顯示B細(xì)胞為多克隆性。鑒別診斷包括支氣管粘膜相關(guān)淋巴組織增生(彌

21、漫性淋巴組織增生)、結(jié)節(jié)樣淋巴組織增生、MALT性和小細(xì)胞淋巴瘤，以及NSIP、過敏性肺炎和 UIP等。結(jié)論的診斷和分類對病理醫(yī)師是一個新的問題，病理醫(yī)師必須仔細(xì)閱片，密切聯(lián)系臨床和 影像學(xué)資料，才能做出正確的診斷。盡管IIP各型都表現(xiàn)為不同程度的間質(zhì)炎癥和纖維化，但每型都有各自的病變特點。在病變進程上，除 UIP顯示病變進展不一致外(即新老病變交 雜、病灶之間有接近正常的肺組織)，其他各型都顯示病變在同一個階段。胸膜下的蜂窩肺主要見于UIP，其他各型不易見到或出現(xiàn)較晚。DIP主要表現(xiàn)為彌漫性的肺泡內(nèi)巨噬細(xì)胞聚集。RBILD的病理變化與 DIP類似，不同點在于病變相對局限在呼吸性細(xì)支氣管及其周

22、圍 的氣腔，有明顯的呼吸性細(xì)支氣管炎。纖維母細(xì)胞灶主要見于UIP。AIP有透明膜形成，其他各型則無此變化。COP主要顯示呼吸性細(xì)支氣管及以下的小氣道和肺泡腔內(nèi)有機化性肺 炎改變，其他各型的 BOOP樣改變較局限或缺乏。參考文獻(xiàn)王京嵐，陳毅德，孫慶華，等.急性間質(zhì)性肺炎 一一附一例報告J.中華內(nèi)科雜志，1997, 36(1) : 744將昭實，文U鴻瑞.普通型間質(zhì)性肺炎的病理診斷J.中華結(jié)核和呼吸雜志，2000, 23(1):15留永健，朱元錢，劉鴻瑞，等.非特異性間質(zhì)性肺炎三例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)J.中華結(jié)核和呼吸雜志，2000, 23(1): 19易祥華，何國鈞，鄭迪，等.非特異性間質(zhì)性肺炎八例臨

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