1、1會計學b內酰胺類抗生素內酰胺類抗生素12CHOCNHABCSNOCOOHCH3CH3CHCHCRamidasepenicillinaseNHR2CSNABOOR1COO-基本結構 -內酰胺環舉例舉例：青霉素類青霉素類頭孢菌素頭孢菌素其他其他 - -內酰胺類內酰胺類 - -內酰胺酶抑制藥及其復方制劑內酰胺酶抑制藥及其復方制劑一、一、 - -內酰胺抗生素的內酰胺抗生素的分類分類 -內酰胺類抗生素內酰胺類抗生素PBPS激活細菌自溶酶激活細菌自溶酶1 對繁殖期細菌的作用比對靜止期強 2 因人體細胞沒有細胞壁，故對人體毒性較小 - -內酰胺抗生素的作用機制內酰胺抗生素的作用機制根據根據PK/PDPK/

2、PD參數制定合理給藥方案參數制定合理給藥方案 a a 基本屬于時間依賴型抗菌藥物基本屬于時間依賴型抗菌藥物: :抗菌活性與細菌抗菌活性與細菌接觸藥物的時間長短密切相關，而與血漿峰濃度關接觸藥物的時間長短密切相關，而與血漿峰濃度關系較小系較小注解：血漿藥物濃度低于MIC（最小抑菌濃度）時，細菌很快生長，當達到MIC時增加藥物濃度并不能增加療效因此首要地是延長高于MIC的持續維持時間。當TMIC%達到40%以上時，可顯示滿意的殺菌效果。 - -內酰胺抗生素的內酰胺抗生素的作用特點作用特點 - -內酰胺抗生素的內酰胺抗生素的作用特點作用特點b b 血漿半衰期較短血漿半衰期較短( (比如青霉素比如青霉

3、素G G，T T約約0.51h)0.51h) 最有效的給藥方法為：最有效的給藥方法為： 每日分次給藥（長效制劑除外）每日分次給藥（長效制劑除外） - -內酰胺抗生素的內酰胺抗生素的耐藥機制耐藥機制3.3.改變改變PBPsPBPs（藥物與靶點的親和力減弱）（藥物與靶點的親和力減弱） 改變改變PBPs結構結構 合成新的合成新的PBPs 與與PBPs親和力親和力 增加增加PBPs合成量合成量 結合減少而失去抗菌作用結合減少而失去抗菌作用 - -內酰胺抗生素的內酰胺抗生素的耐藥機制耐藥機制4. 4. 改變細菌膜通透性改變細菌膜通透性 通過基因突變，改變膜孔蛋白結構，使該類抗生通過基因突變，改變膜孔蛋白

4、結構，使該類抗生素進入菌體的量大大減少，達不到有效濃度而耐藥素進入菌體的量大大減少，達不到有效濃度而耐藥。5. 5. 增強藥物外排增強藥物外排 細菌胞漿膜上存在主動外排系統細菌胞漿膜上存在主動外排系統（一組跨膜蛋白），（一組跨膜蛋白），耐藥菌通過增強此組跨膜蛋白外排功能而加速該類耐藥菌通過增強此組跨膜蛋白外排功能而加速該類抗生素的外排。抗生素的外排。( (如金葡菌、銅綠假單胞菌如金葡菌、銅綠假單胞菌) ) 6.6.缺乏自溶酶，減少菌體自溶缺乏自溶酶，減少菌體自溶。 ( (如金葡菌如金葡菌) ) - -內酰胺抗生素的內酰胺抗生素的耐藥機制耐藥機制v窄譜青霉素窄譜青霉素青霉素青霉素Gv耐酶青霉素耐

5、酶青霉素v廣譜青霉素廣譜青霉素v抗銅綠假單孢菌廣譜青霉素抗銅綠假單孢菌廣譜青霉素v抗抗G-桿菌青霉素桿菌青霉素二二 、 青霉素類青霉素類 1、窄譜青霉素、窄譜青霉素【來源及化學來源及化學】 來源：是青霉菌培養液中提取的來源：是青霉菌培養液中提取的5 5種青霉素種青霉素 之一，是天然青霉素。之一，是天然青霉素。化學：酸、堿、醇、氧化劑、金屬離子易使化學：酸、堿、醇、氧化劑、金屬離子易使其分解，不耐熱，在室溫放置其分解，不耐熱，在室溫放置24h大部分降大部分降解失效，降解產物具有抗原性，故臨用現配解失效，降解產物具有抗原性，故臨用現配。青霉素青霉素G （penicillin G）易被胃酸和消化酶破

6、壞，通常采用注射給藥易被胃酸和消化酶破壞，通常采用注射給藥分布廣泛，但房水及腦脊液中含量低。分布廣泛，但房水及腦脊液中含量低。 注意注意:炎癥時藥物較易進入，可達有效治療濃度。炎癥時藥物較易進入，可達有效治療濃度。以原形經腎小管（以原形經腎小管（90%）主動分泌。）主動分泌。制型制型短效制劑：青霉素短效制劑：青霉素G鈉鹽、鉀鹽鈉鹽、鉀鹽長效制劑：長效制劑： 普魯卡因青霉素（雙效西林）普魯卡因青霉素（雙效西林） 芐星青霉素（長效西林）。芐星青霉素（長效西林）。 【體內過程體內過程】血藥濃度低血藥濃度低僅用于輕癥或預防僅用于輕癥或預防重點【臨床應用臨床應用】1.1.各種敏感的各種敏感的G+球菌球菌

7、感染的首選藥感染的首選藥Eg:Eg:扁桃體炎、扁桃體炎、肺炎、心內膜炎、敗血癥等肺炎、心內膜炎、敗血癥等2.敏感的敏感的G球菌感染的首選藥球菌感染的首選藥Eg:Eg:腦膜炎奈瑟菌引起的腦膜炎奈瑟菌引起的流行性腦脊髓膜炎流行性腦脊髓膜炎 淋病奈瑟菌引起的淋病淋病奈瑟菌引起的淋病3.3.G+桿菌桿菌感染的首選藥感染的首選藥Eg:Eg:白喉、破傷風等白喉、破傷風等（青霉素（青霉素G抗毒血清）抗毒血清）4.4.螺旋體、放線菌感染的首選藥螺旋體、放線菌感染的首選藥Eg:Eg:梅毒、回歸熱、鉤端螺旋體病梅毒、回歸熱、鉤端螺旋體病5.5.放線菌感染的首選藥放線菌感染的首選藥Eg:Eg:放線桿菌病放線桿菌病

8、有皮膚過敏、有皮膚過敏、血清病樣反血清病樣反應應、過敏性休克過敏性休克等，這是其降解等，這是其降解產物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、產物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA6-APA（母核）高分子聚合物所（母核）高分子聚合物所致。致。過敏性休克癥狀過敏性休克癥狀：呼吸困難、循環衰竭呼吸困難、循環衰竭、中樞抑制、中樞抑制防治：防治：1.1.詢問家族史、過敏史詢問家族史、過敏史2.2.皮試皮試30min30min（100100500500單位）單位）3.3.初次使用、用藥間隔初次使用、用藥間隔1 1天以上或換批號天以上或換批號必須做皮試必須做皮試4.4.避免饑餓時注射避免饑餓時注射5.5.用藥后觀察用藥后

9、觀察30min30min6.6.用腎上腺素搶救（皮下或肌注用腎上腺素搶救（皮下或肌注0.50.51mg)1mg)，必要時加糖皮質激素、氨茶堿和抗，必要時加糖皮質激素、氨茶堿和抗組胺藥。組胺藥。【不良反應不良反應】 2. 2. 赫氏反應赫氏反應( (吉海反應吉海反應) )定義定義 青霉素在治療梅毒、雅司、鉤端螺旋體病、鼠咬青霉素在治療梅毒、雅司、鉤端螺旋體病、鼠咬熱或炭疽等感染性疾病時，有癥狀加劇現象，表現為熱或炭疽等感染性疾病時，有癥狀加劇現象，表現為全身不適、寒顫、發熱、咽痛、肌痛、心跳加速等癥全身不適、寒顫、發熱、咽痛、肌痛、心跳加速等癥狀，嚴重者可危及生命。狀，嚴重者可危及生命。原因：可

10、能病原菌被殺死后釋放的有毒物質原因：可能病原菌被殺死后釋放的有毒物質【不良反應不良反應】 大劑量或靜脈注射太快大劑量或靜脈注射太快直接刺激大腦皮層直接刺激大腦皮層 腦脊液藥物濃度過高腦脊液藥物濃度過高青霉素腦病（肌肉陣攣、抽搐、青霉素腦病（肌肉陣攣、抽搐、昏迷等）。昏迷等）。大劑量：水、電解質平衡紊亂，尤其腎功能減退者。大劑量：水、電解質平衡紊亂，尤其腎功能減退者。 比如：青霉素類鈉鹽比如：青霉素類鈉鹽高鈉血癥高鈉血癥心力衰竭；心力衰竭； 鉀鹽鉀鹽高鉀血癥、鉀中毒反應高鉀血癥、鉀中毒反應3.其它不良反應其它不良反應【不良反應不良反應】 長期、大劑量用藥長期、大劑量用藥菌群失調，出現二重感染菌群

11、失調，出現二重感染（由念珠菌或耐藥菌引起）。（由念珠菌或耐藥菌引起）。肌內注射區肌內注射區周圍神經炎；局部疼痛、紅腫、硬結周圍神經炎；局部疼痛、紅腫、硬結 。3.其它不良反應其它不良反應【不良反應不良反應】 二重感染（Superinfection）又稱重復感染，是指長期使用廣譜抗生素，可使敏感菌群受到抑制，而一些不敏感菌（如真菌等）乘機生長繁殖，產生新的感染的現象。【藥物相互作用藥物相互作用】 【藥物相互作用藥物相互作用】 2. 耐酶青霉素耐酶青霉素 a.只能注射（不耐酸）只能注射（不耐酸）-甲氧西林（新青甲氧西林（新青）b.注射和口服注射和口服苯唑西林苯唑西林(新青新青，oxacillin

12、)萘夫西林萘夫西林(新青新青 nafcillin)氯唑氯唑西林西林( cloxacillin )雙氯西林雙氯西林( dicloxacillin )氟氯氟氯西林西林( flucloxacillin )既耐酸，又耐酶既耐酸，又耐酶(口服給藥食物可影響吸收，宜空腹或飯后口服給藥食物可影響吸收，宜空腹或飯后2小時服用小時服用)抗菌譜抗菌譜青霉素，但抗菌活性青霉素青霉素，但抗菌活性青霉素G共同特點共同特點強強不良反應不良反應 胃腸道反應、交叉過敏胃腸道反應、交叉過敏應用：耐青霉素應用：耐青霉素G的金葡球菌感染的金葡球菌感染3、廣譜青霉素、廣譜青霉素G菌和菌和G菌均有殺菌作用，療效與青霉素菌均有殺菌作用，

13、療效與青霉素G相似相似2、代表藥、代表藥氨芐西林和阿莫西林氨芐西林和阿莫西林1 1、共同特點、共同特點耐酸，可口服，但不耐酶，對耐藥的金葡菌無效。耐酸，可口服，但不耐酶，對耐藥的金葡菌無效。氨芐西林氨芐西林特點特點：1 1、抗菌特點：對球菌、抗菌特點：對球菌、G G桿菌及螺旋體的作用青霉素桿菌及螺旋體的作用青霉素G G 但對糞鏈球菌作用青霉素但對糞鏈球菌作用青霉素G G 對對G G桿菌作用較強，如傷寒、百日咳、大桿菌作用較強，如傷寒、百日咳、大腸埃希菌、痢疾志賀菌等，但對銅綠假單胞菌無效。腸埃希菌、痢疾志賀菌等，但對銅綠假單胞菌無效。2 2、臨床應用：敏感菌所致的呼吸道、尿路、胃腸道感染、臨床

14、應用：敏感菌所致的呼吸道、尿路、胃腸道感染及傷寒、副傷寒、腦膜炎、心內膜炎、敗血癥等。及傷寒、副傷寒、腦膜炎、心內膜炎、敗血癥等。氨芐西林氨芐西林l復方制劑：氨唑西林（復方制劑：氨唑西林（ 1 1氨芐西林：氨芐西林：1 1氯唑西林氯唑西林） -可提高抗菌效果可提高抗菌效果3 3、不良反應：、不良反應：交叉過敏、交叉過敏、胃腸道反應，少數患者出現二重感染胃腸道反應，少數患者出現二重感染。注意注意（新增）：（新增）：傳染性單核細胞增多癥、巨細胞病毒感染、傳染性單核細胞增多癥、巨細胞病毒感染、 淋巴細胞白血病淋巴細胞白血病 淋巴瘤患者淋巴瘤患者避免使用避免使用易發生皮疹易發生皮疹。阿莫西林（羥氨芐青

15、霉素）阿莫西林（羥氨芐青霉素）口服口服 抗菌譜及活性抗菌譜及活性氨芐西林相似氨芐西林相似肺炎球菌肺炎球菌腸球菌腸球菌沙門菌屬沙門菌屬幽門螺桿菌幽門螺桿菌殺菌作用氨芐西林殺菌作用氨芐西林但對但對復方制劑（與氟氯西林按復方制劑（與氟氯西林按1 1組成）組成）- 新滅菌新滅菌不良反應：同氨芐西林。不良反應：同氨芐西林。應用：敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖道、皮膚應用：敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖道、皮膚軟組織感染、膽道等感染；淋病、傷寒及鉤端螺旋軟組織感染、膽道等感染；淋病、傷寒及鉤端螺旋體病；與克拉霉素、質子泵抑制劑聯合口服體病；與克拉霉素、質子泵抑制劑聯合口服根根除胃、十二指腸幽門螺桿菌，降低消化

16、道潰瘍復發除胃、十二指腸幽門螺桿菌，降低消化道潰瘍復發率。率。4、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素1 1、共同特點、共同特點既不耐酸也不耐酶。既不耐酸也不耐酶。廣譜且對綠膿桿菌作用較強。廣譜且對綠膿桿菌作用較強。2 、代表藥、代表藥 羧芐西林、哌拉西林等羧芐西林、哌拉西林等羧芐西林羧芐西林抗菌譜抗菌譜氨芐西林相似氨芐西林相似 特點：對特點：對G菌氨芐西林菌氨芐西林 對對G桿菌作用較強，尤其對銅綠假單孢菌桿菌作用較強，尤其對銅綠假單孢菌 有特效有特效 對耐氨芐西林的大腸埃希菌仍有效。對耐氨芐西林的大腸埃希菌仍有效。單用羧芐西林易產生耐藥性單用羧芐西林易產生耐藥性注意注意羧芐西林

17、羧芐西林+慶大霉素，不宜混于同一容器內使用慶大霉素，不宜混于同一容器內使用對銅綠假單孢菌導致的腦膜炎無效（腦脊液濃度低）對銅綠假單孢菌導致的腦膜炎無效（腦脊液濃度低）哌拉西林哌拉西林特點：特點： 對對G桿菌（包括銅綠假單胞菌）的抗菌作用桿菌（包括銅綠假單胞菌）的抗菌作用氨芐、氨芐、羧芐西林。羧芐西林。 適用敏感腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬適用敏感腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬所致的敗血癥、上尿路及復雜性尿路、呼吸道、膽道、腹腔、所致的敗血癥、上尿路及復雜性尿路、呼吸道、膽道、腹腔、盆腔感染以及皮膚、軟組織感染等。盆腔感染以及皮膚、軟組織感染等。 哌拉西林與氨基糖苷類聯合應用亦

18、可用于有粒細胞減哌拉西林與氨基糖苷類聯合應用亦可用于有粒細胞減少癥免疫缺陷病人的感染少癥免疫缺陷病人的感染.哌拉西林哌拉西林注意事項注意事項: 不可加入碳酸氫鈉溶液中靜滴不可加入碳酸氫鈉溶液中靜滴; 有過敏史、出血史、潰瘍性結腸炎、克隆有過敏史、出血史、潰瘍性結腸炎、克隆病或抗生素相關腸炎者慎用。病或抗生素相關腸炎者慎用。 腎功能不全者可致出血，應適當減量腎功能不全者可致出血，應適當減量.5、抗、抗G桿菌青霉素桿菌青霉素 特點特點：窄譜，對：窄譜，對G桿菌作用強，但對綠膿桿菌和嗜血性流桿菌作用強，但對綠膿桿菌和嗜血性流感桿菌、腸球菌等無效，對感桿菌、腸球菌等無效，對G菌作用較差。菌作用較差。臨

19、床臨床：用于敏感：用于敏感G菌所致的尿路和軟組織感染的治療。菌所致的尿路和軟組織感染的治療。使用注意使用注意： 本類藥是抑菌藥；本類藥是抑菌藥； 匹美西林可口服，食物可促進本品的吸收匹美西林可口服，食物可促進本品的吸收，宜在飯后服用。，宜在飯后服用。代表藥：代表藥：美西林、匹美西林、替美西林。美西林、匹美西林、替美西林。三、三、 頭孢菌素頭孢菌素 CephalosporinsCephalosporins*頭孢菌素類抗生素是由頭孢菌素頭孢菌素類抗生素是由頭孢菌素C C母核母核7-7-氨基頭孢烷酸氨基頭孢烷酸（7-ACA7-ACA），接上不同側鏈而制成的半合成抗生素，與），接上不同側鏈而制成的半合

20、成抗生素，與青霉素一樣也具有青霉素一樣也具有-內酰胺環。內酰胺環。NHR2CSNABOOR1COO-頭孢菌素與青霉素比較特點對對-內酰胺酶的穩定性比青霉素類高內酰胺酶的穩定性比青霉素類高抗菌譜比青霉素類廣抗菌譜比青霉素類廣抗菌作用強抗菌作用強過敏反應少過敏反應少毒性小毒性小體內過程體內過程分類分類根據 抗菌譜、 抗菌強度、 對-內酰胺酶的穩定性、 對腎毒性的大小 可分為五代。比較1 1、過敏反應、過敏反應發生率遠低于青霉素。常見皮疹、瘙癢、斑丘疹、蕁麻疹、過敏性休克甚至死亡（預防及處理同青霉素）。2、血液系統血液系統可逆性中性粒細胞減少癥、一過性嗜酸細胞增多和血小板減少癥、低凝血酶原血癥、凝血

21、酶原時間延長。3、神經系統神經系統頭孢唑林、頭孢他啶、頭孢吡肟用于腎功能不全者而未調整劑量時，可出現腦病、肌痙攣、癲癇。腦病、肌痙攣、癲癇。4、長期大量應用可致抗生素相關性腹瀉、二重感染等典型不良反應禁忌證禁忌證頭孢菌素類藥過敏者、有青霉素過敏性休克或即刻反應史者。藥物相互作用藥物相互作用1. 與氨基糖苷類抗菌藥物可相互滅活，聯合應用時，應在不同部位給藥，不能混入同一注射容器內同青霉素。2.與抗凝血藥、溶栓藥、非甾體抗炎藥等聯合應用時，可使出血風險增加。3.頭孢曲松應單獨給藥與多種藥物存在配伍禁忌。長期應用頭孢類時應注意監測凝血功能（1）臨床應用，尤其是圍手術期預防性應用時應監測血象、凝血功能

22、及出血癥狀。 （2）長期應用（10日以上）時，宜補充維生素K、復方維生素B。 （3）不宜與抗凝血藥聯合應用。注意警惕雙硫侖樣反應：頭孢菌素如存在與雙硫侖分子結構類似的活性基團，在使用期間或之后57日內飲酒、服用含有乙醇藥物、食物以及外用乙醇均可使乙醛代謝受阻，導致乙醛在體內蓄積，引起皮膚潮紅、頭暈、頭痛、呼吸困難、暈厥、口中有大蒜氣味，還可出現心動過速、血壓下降，嚴重者休克、驚厥、急性心力衰竭、心肌梗死甚至死亡。雙硫侖反應預防和處理：（1）告知患者用藥期間或之后57日內禁酒、禁食含有乙醇食物以及外用乙醇。禁與含乙醇的藥物合用。（2）一旦發生，立即吸氧、地塞米松靜脈滴注、補液及利尿，血管活性藥治

23、療。四、四、 其它其它-內酰胺類抗生素內酰胺類抗生素 碳青霉烯類：亞胺培南、美羅培南頭霉素類：頭孢西丁氧頭孢烯類：拉氧頭孢、氟氧頭孢單環-內酰胺類：氨曲南（機制與青霉素類相同）碳青霉烯類（carbopenems）1.代表藥物: 亞胺培南;美羅培南;帕尼培南2.特點:廣譜、強效、耐酶3.應用:主要用于其他常用藥物療效不佳的各 種嚴重感染。頭霉素類（頭霉素類（CepharmycinsCepharmycins）2.代表藥:頭孢西丁(Cefoxitin)對G菌、G-菌與二代頭孢相似,對厭氧菌高效1.特點:對-內酰胺酶的穩定性頭孢菌素3.其他：頭孢美唑、頭孢替坦、頭孢拉宗、頭孢米諾需氧和厭氧菌引起的盆腔

24、、腹腔及婦科的混合感染。氧頭孢烯類氧頭孢烯類(oxacephasporins)單環單環內酰胺類內酰胺類 (monobactams)拉氧頭孢(latamoxef) 、 氟氧頭孢(flomoxef)與三代頭孢菌素相似氨曲南對G-菌有強大的抗菌作用耐酶，低毒（aztrenam）比較典型不良反應典型不良反應1.過敏反應皮疹、蕁麻疹、瘙癢、過敏性休克。2.長期大量應用可致維生素K、B族缺乏以及抗生素相關性腹瀉、二重感染等。3.少見嗜酸性粒細胞增多、中性粒細胞減少、肝臟轉氨酶升高等；腎功可出現血尿素氮、血清肌酐升高 。禁忌證禁忌證過敏及對其他-內酰胺類藥物有過敏性休克史者。四、四、 其它其它-內酰胺類抗生

25、素內酰胺類抗生素 藥物相互作用藥物相互作用1.頭孢米諾、拉氧頭孢等與利尿劑如呋塞米合用，可加重腎功能損害。2.頭孢西丁、氨曲南、美羅培南、厄他培南等與丙磺舒合用時可延緩前者排泄。3.碳青霉烯類藥與丙戊酸鈉合用時，可導致后者血漿藥物濃度降低，甚至引發癲癇。注意注意使用頭霉素類藥（頭孢米諾、頭孢美唑等）或者氧頭孢烯類藥（拉氧頭孢、氟氧頭孢）時要警惕發生“雙硫侖樣雙硫侖樣”反應。四、四、 其它其它-內酰胺類抗生素內酰胺類抗生素 五、五、-內酰胺酶抑制劑內酰胺酶抑制劑克拉維酸 （clavulanic acid，棒酸）舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）他唑巴坦（tazobactam，三唑巴坦）作用機

26、制在結構上與-內酰胺類抗生素很相似本身沒有或僅有很弱的抗菌作用是許多細菌的-內酰胺酶抑制藥,可保護-內酰胺類抗生素免受-內酰胺酶的水解 作用特點-內酰胺酶抑制劑抑酶譜抑酶譜抑酶強抑酶強度度入入CSF（腦脊液腦脊液）穩定性穩定性 誘導酶的產誘導酶的產生生他唑巴坦他唑巴坦+克拉維酸克拉維酸+舒巴坦舒巴坦+-內酰胺類抗生素的復方制劑廣譜青霉素與-內酰胺酶抑制藥： 如氨芐西林舒巴坦，阿莫西林克拉維酸抗銅綠假單孢菌廣譜青霉素與-內酰胺酶抑制藥： 如哌拉西林他巴唑坦、替卡西林克拉維酸第三代頭孢菌素與-內酰胺酶抑制藥：如頭孢哌酮舒巴坦碳青霉烯類與腎脫氫肽酶抑制藥：如亞胺培南西司他丁碳青霉烯類與氨基酸衍生物：如帕尼培南倍他米隆廣譜青霉素與耐酶青霉素：如氨芐西林與氯唑西林-氨唑西林易被胃酸和消化酶破