1、1會計學HER陽性轉移性乳腺癌的治療策略陽性轉移性乳腺癌的治療策略醫學百事通 Slamon DJ.et al. Science 1987, 235:177182.時間（月）時間（月）總生存概率總生存概率無疾病生存概率無疾病生存概率HER-2無擴增（無擴增（n=52）HER-2無擴增（無擴增（n=52）HER-2無擴增（無擴增（n=52）HER-2無擴增（無擴增（n=52）HER-2擴增（擴增（5個拷貝）個拷貝）HER-2擴增（擴增（5個拷貝）個拷貝）HER-2擴增（擴增（2個拷貝）個拷貝）HER-2擴增（擴增（2個拷貝）個拷貝）Dawood et al 20101008060402000122

2、4364860Time from diagnosis (months)HER2 陽性陽性, 曲妥珠單抗曲妥珠單抗 (n=191)HER2 陰性陰性 (n=1782)HER2 陽性陽性, 不含曲妥珠單抗不含曲妥珠單抗 (n=118)Probability of survival(%)HER2, human epidermal growth factor receptor 2如今如今HER2陽性陽性MBC 和和HER2-陰性陰性MBC有相當的生存結果有相當的生存結果 1.Baselga J,et al.Semin Oncol.1999;26(4 Suppl 12):78-83.2.Baselga

3、J,et al.Eur J Cancer. 2001;37 Suppl 1:18-24.3. Vogel CL,et al.Oncology.2001;61Suppl 2:37-42.4.Baselga J,et al.J Clin Oncol. 2005 1;23(10):2162-71.HERANSABP B-31NCCTG N9831BCIRG 006輔助輔助一線一線H0648gM77001 US OncologyBCIRG 007CHATTAnDEMRHEA二線二線NOAHaMDACCaGeparQuattro大量大量 Phase II 研究研究新輔助新輔助H0649gGBG-26BO

4、17929EGF104900大量大量 Phase II 研究研究EBCMBC手手術術復復發發進進展展醫學百事通，在線咨詢醫生Slamon et al. N Engl J Med 344:783-792,2001RHER2+(IHC2+/3+)MBC#既往未接受過蒽環類抗生素治療；&既往接受過蒽環類抗生素治療。化療化療+曲妥珠單抗曲妥珠單抗#化療化療+曲妥珠單抗（曲妥珠單抗（N=143） &紫杉醇紫杉醇+曲妥珠單抗（曲妥珠單抗（N=92）僅化療僅化療#化療（化療（N=138） &紫杉醇單藥（紫杉醇單藥（N=96）11Slamon et al. N Engl J Med 3

5、44:783-792,2001事件事件 聯合組(N=235)單純化療組(N=234)（亞組）化療+曲妥珠單抗 (N=143)(亞組）化療(N=138)（亞組）紫杉醇+曲妥珠單抗(N=92)（亞組）單藥紫杉醇(N=96)TTP7.4 4.67.86.16.9 3.0 P值0.0010.0010.001 95%CI0.51 (0.410.63)0.62 (0.470.81)0.38 (0.270.53)ORR (%,95%CI)118(50 44-57)74(32 26-38)80(56 48-64)58(42 34-50)38(41 31-51)16(17 9-24) P值0.0010.020.

6、001DR 9.16.19.16.710.54.5 P值0.0010.0050.01OS25.120.326.821.422.118.4 P值0.0460.160.17(95%CI)0.80(0.64-1.00)0.82(0.61-1.09)0.80(0.56-1.11)121.00.80.60.40.200 5 10 15 20 25 30 35 40 45 501825時間時間 ( (月月) )+40%紫杉醇亞組分析紫杉醇亞組分析 曲妥珠單抗曲妥珠單抗 + 紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇總總 生生 存存 概概 率率7個月個月13Slamon D et al. N Engl J Med 2001;

7、344;78392Michel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,2005RHER2+(IHC 3+ / FISH +)MBC聯合組聯合組 （N=92）多西他賽100mg/m2IV,q3W,6個周期+曲妥珠單抗曲妥珠單抗 4mg/kg 2mg/kg, qw，至 PD單藥組單藥組 （N=94）多西他賽多西他賽 100mg/m2IV,q3W,6個周期14終點終點 多西他賽多西他賽 (n92)多西他賽多西他賽(n94)P，61340.0002 CR，72 PR，5432 SD，274411.75.70.00911.76.10.0001 31.222.70.0325Mich

8、el Marty et al J Clin Oncol，Vol23,200515M77001: OSM77001: OS1.036P = 0.032522.7月月31.2月月曲妥珠單抗曲妥珠單抗+多西他賽多西他賽多西他賽多西他賽0.80.60.40.20.033302724211815129630時間時間 (月月)Michel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,2005SO16M77001: OSM77001: OSMichel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,20051.0OS 0.80.60.40.20.03633302724211

9、815129630曲妥珠單抗曲妥珠單抗 +多西他賽多西他賽 (n=92)多西他賽交叉至曲妥珠單抗多西他賽交叉至曲妥珠單抗 (n=53)多西他賽多西他賽 (n=41)16.6月月30.3月月月月17H0648gSlamon et al.,2001（n=469）M77001Marty et al.,2005,2006（n=186）紫杉醇 or 化療多西他賽ORR (%)50326134p0.001p=0.0002DR (m)9.16.111.75.7p0.001p=0.009TTP (m)4.74.611.76.1p0.001p=0.0001OS (m)25.120.331.222.7p=0.04

10、6p=0.0325a兩項關鍵性研究的結論兩項關鍵性研究的結論Slamon 2001；Marty et al 2005181.哪種藥物聯合曲妥珠單抗有最佳的循證證據哪種藥物聯合曲妥珠單抗有最佳的循證證據 -紫杉類紫杉類!作者作者Jahanzeb et al. 2002*Bernardo et al. 2002*Burstein et al. 2003*Burstein et al. 2001 Untch et al. 2004*Bayo et al. 2004長春瑞濱劑量長春瑞濱劑量30 mg/m225 mg/m225 mg/m225 mg/m230 mg/m225 mg/m2285例數例數40

11、355540694678846875596619醫學百事通，在線醫生咨詢North EuropeJCO, 2011, 264-271HERNATA長春瑞濱長春瑞濱30-35*mg/m D1,D8+曲妥珠單抗曲妥珠單抗 8 mg/kg D1 6mg/kg q3w多西他賽多西他賽 100mg/m D1+ 曲妥珠單抗曲妥珠單抗 8 mg/kg D1 6mg/kg q3wn (ITT)Median agePS 0-1HR+Sites 31415793.6%60.3%44.7%1435692.3%53.1%53.8%Median cyclesRelative dose intensity10.593%8

12、86%TTP (主要目標主要目標)OS1-YSTTFOR15.3 m38.8 m88%7.7 m59.3%12.4 m35.7 m88%5.6 m59.3%p=0.67P=0.98Andersson, JCO 2010* 2/3 的患者接受的患者接受30 mg/m D1, D8 q3w ， 1/3 接受接受 35 mg/m D1, D8 q3w 研究未能顯示哪個方案更有效，但長春瑞濱聯合方案的不良反應明顯少研究未能顯示哪個方案更有效，但長春瑞濱聯合方案的不良反應明顯少p0.0001p=1.00HERNATA3-4度毒性度毒性 (% 患者數患者數)長春瑞濱長春瑞濱30-35*mg/m D1,D8

13、+曲妥珠單抗曲妥珠單抗 8 mg/kg D1 6mg/kg q3w多西他賽多西他賽 100mg/m D1+ 曲妥珠單抗曲妥珠單抗 8 mg/kg D1 6mg/kg q3w白細胞減少白細胞減少中性粒細胞減少中性粒細胞減少發熱性中性粒細胞減少發熱性中性粒細胞減少21%42%10.8%40.3%43.9%37.4%惡心惡心感染感染 腹瀉腹瀉 神經病變神經病變水腫水腫指甲病變指甲病變乏力乏力發熱發熱 2.2%13%3.6%3.6%00.7%7.9%03.6%23.7%8.6%30.9%5.8%7.9%12.9%4.3%由于毒性反應而治療中斷由于毒性反應而治療中斷: 多西他賽多西他賽 20.1 vs

14、長春瑞濱長春瑞濱 6.5% (p0.001)p0.001p=0.81p0.001p=0.006p=0.003p30天天（n=107)進展或疾病進進展或疾病進展展30天以內停天以內停止止H治療（治療（n=70)未知進展日期未知進展日期（n=8)研究期間無進研究期間無進展（展（n=36)H：赫賽汀Extra JM,et al. Oncologist. 2010;15(8):799-809l主要目的：描述和更新HER2陽性MBC患者的OSl7年后開始H一線治療2年一線患者的 總生存率估計： 58%年P0.0001l220例患者H一線治療的7年總生存率估計是17，中位OS為2.5年E. Charles

15、-Antoine: 2011 ASCO, Abstract 617 HER2陽性陽性 MBC既往一線既往一線曲妥珠單抗曲妥珠單抗+紫杉紫杉類類 或或曲妥珠單抗曲妥珠單抗單藥或非紫杉類單藥或非紫杉類(n=156)von Minckwitz et al 2008HER2, human epidermal growth factor receptor 2;MBC, metastatic breast cancer; R, randomisation; bid, twice a day; q21d, every 21 days; q3w, every 3 weeks卡培他濱卡培他濱1250 mg/m2

16、 bid d1-14 q21d + 繼續曲妥珠單抗繼續曲妥珠單抗 6 mg/kg q3w(n=78)卡培他濱卡培他濱1250 mg/m2 bidd1-14 q21d(n=78)RTrial conducted by: GBG, AGO, CEGOG, BOOG, Slovenia, DBG, CR-UK, BIGl既往使用蒽環類、紫杉烷類和曲妥珠單抗治療l以前未用過卡培他濱l可測量病灶lLVEF正常拉帕替尼1250 mg/d po qd + 卡培他濱2000 mg/m2/d po 1-14 q 3 wk 卡培他濱 2500 mg/m2/d po 第1-14天 q 3 wk分層l病灶部位l病變分

17、期*轉移性病變必須用曲妥珠單抗治療n=528隨隨機機分分組組EMEA lapatinib SmPC;US lapatinib PI 2007; Ryan et al 2008A中位中位TTP (月月)患者既往都接受過紫杉類，蒽環類和曲妥珠單抗患者既往都接受過紫杉類，蒽環類和曲妥珠單抗1.3 月月時間時間 (周周)1002040506070801003018.3(4.2)a23.9(5.5)a拉帕替尼拉帕替尼+ 卡培他濱卡培他濱卡培他濱卡培他濱Hazard ratio=0.72p=0.00890020406080100進展概率進展概率(%)von Minckwitz et al 2007曲妥珠單

18、抗曲妥珠單抗+ 卡培他濱卡培他濱卡培他濱卡培他濱TTP概率概率24.3(5.6)a36.9(8.5)a1201002040506070801003090110時間時間(周周)a中位隨訪時間中位隨訪時間: 11.8 月月 1.00.80.60.40.2 0l 聯合聯合赫賽汀赫賽汀 治療，無進展生存時間更具優勢治療，無進展生存時間更具優勢HR 0.69P=0.0374776668505933472127101586312120.4aHR=0.76 (雙側檢驗雙側檢驗 p=0.26;單側檢驗單側檢驗 p=0.13)25.5aa a中位生存月中位生存月von Minckwitz G et al. J

19、Clin Oncol (2008; 26: abs 1025.曲妥珠單抗曲妥珠單抗+ 卡培他濱卡培他濱卡培他濱卡培他濱01.00.80.60.40.2 010203040自第一次進展起時間自第一次進展起時間 (月月)OS概率概率研究結果顯示，患者一線都使用赫賽汀研究結果顯示，患者一線都使用赫賽汀 治療，即時在疾病進展后，換治療，即時在疾病進展后，換用化療藥物繼續聯合使用，仍然長期有效。用化療藥物繼續聯合使用，仍然長期有效。拉帕替尼1000 mg qd + 繼續曲妥珠單抗 2 mg/kg qw (n=148)HER2陽性MBC (FISH) 既往曲妥珠單抗為基礎的方案治療后進展(prior ch

20、emo / Herceptin therapies = 4-5 / 3) 拉帕替尼1500 mg qd(n=148)ROShaughnessy et al 2008PD 4周后交叉 (73 pts)主要終點: 無進展生存(PFS)PFS概率010203040自隨機后時間, 周0.00.20.40.60.81.05060患者人數1481487353422127138520曲妥珠單抗 + 拉帕替尼拉帕替尼HR=0.73; p=0.008 OShaughnessy et al 200812.08.1EGF104900:EGF104900:一線曲妥珠單抗治療進展后一線曲妥珠單抗治療進展后曲妥珠單抗曲妥

21、珠單抗+ +拉帕替尼顯著延長拉帕替尼顯著延長PFSPFSBlackwell et al 2010a中位中位OS (月月)時間時間 (月月)14814888654328125136447121102生存概率生存概率(%)0204060801000102025515303514.0a 9.5a曲妥珠單抗曲妥珠單抗 + 拉帕替尼拉帕替尼 (n=146)拉帕替尼拉帕替尼 (n=145)Hazard ratio=0.74p=0.026 Not within EMEA-approved indication for HerceptinEGF104900:EGF104900:一線曲妥珠單抗治療進展后一線曲妥

22、珠單抗治療進展后曲妥珠單抗曲妥珠單抗+ +拉帕替尼顯著延長拉帕替尼顯著延長OSOSEmtansine 釋放抑制微管聚合細胞內攝HER2LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.T-DM1溶酶體細胞核PPP分分層層因素因素: 全球范圍, MBC或不可手術的LABC既往化療次數, 出現內臟轉移主要主要終終點點: 獨立評審的PFS, OS, 及安全性 次要次要終終點點: 研究者評估的PFS, ORR, 緩解時間, 癥狀進展時間1:1 HER2+ (central) 局部晚期或轉移性局部晚期或轉移性乳腺癌乳腺癌 (N=980)既往紫杉類和曲妥珠既往紫杉類和曲妥珠單

23、抗治療單抗治療 轉移性乳腺癌治療后轉移性乳腺癌治療后疾病進展或輔助治療疾病進展或輔助治療6個月內的疾病進展個月內的疾病進展PDT-DM1 3.6 mg/kg q3w IV卡培他濱卡培他濱1000 mg/m2 口服口服 bid, days 114, q3w+ 拉帕替尼拉帕替尼1250 mg/day 口服口服 qdPDADC, antibody-drug conjugate; T-DM1, trastuzumab DM1; PI3K, phosphoinositide 3-kinase; EGFR, epidermal growth factor receptor; mTOR, mammalian

24、 target of rapamycin; HSP, heat-shock protein; VEGF, vascular endothelial growth factorPertuzumabMonoclonal antibody that inhibits dimerisation of HER2T-DM1Trastuzumab-based ADC delivering cytotoxic drug (DM1) specifically to HER2-positive tumour cellseg GDC0941Small molecule selectively binding PI3K isoforms to inhibit the PI3K / Akt signalling pathwayLapatinibReversible inhibitor of EGFR and HER2 tyrosine kinaseeg NeratinibIrreversible inhibitor of EGF