1、治療難辨梭菌感染新18元大環內酯抗生素非達霉素摘 要 難辨梭菌感染(clostridium difficile infection, cdi)發病率正在升高，在有些國家已成為醫 院獲得性感染主要致病菌之一。經典藥物治療是采用萬古霉 素和/或甲硝吐治療，但近年隨著甲硝哩耐藥新突變株出現, 臨床對其處理日益困惑。2011年1月非達霉素獲美國食品和 藥物管理局批準上市，為本病治療開辟了新的治療途徑。本 文就非達霉素藥效學、藥動學、安全性、藥物相互作用以及 臨床應用進行了綜合介紹，并對比了非達霉素與萬古霉素在 治療cdi時藥理作用等區別，供臨床應用時參考。關鍵詞非達霉素萬古霉素難辨梭菌感染藥效學藥 動

2、學中圖分類號：r978. 15文獻標識碼：a文章編號： 1006-1533 (2014) 01-0050-05以往難辨梭菌(clostridium difficile, cd)感染者主要是住院重癥患者與老年人，而近十年來cd相關疾病嚴 重性與發病率均上升1,并發現多重耐藥、超毒力新cd株 (napi/bi/027),并且該菌株感染頻率增加2-3,且在較少暴露于醫療單位的健康個體者中也常見4。此外，還出 現該耐藥菌株社區獲得性cd患者5-6；目前難辨梭菌感染(clostridium difficile infection, cdi)已被認為是超 過耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(mrsa)的院內感染7

3、。當前治療cdi主要藥物是甲硝呢與口服萬古霉素，但此 二者治療后再發率高，初始治療再發率約為20%25%,再次 治療復發率可達50%65%8-9；且近年甲硝哇治療失敗率 明顯增高，因此 shea ( the society for healthcare epidemiology of america)和 idsacthe infections disease society of america)均推薦口服萬古霉素作為cd嚴重感 染治療10-11 o由于cdi的嚴重性和高再發率，萬古霉素又有其自身局 限性，臨床上缺乏其它治療方法。2010年11月optimer制 藥公司向美國食品和藥物管理局(

4、fda)提出新藥申請，應 用非達霉素治療和預防cdi及其再發。fda于2011年1月和 2011年5月先后批準非達霉素作為孤兒藥用于治療兒童 cdic12及成人cdi13o本文擬就非達霉素臨床藥理及臨床 應用與地位作一綜述。1化學和藥理學1. 1化學本品系德干高原游動放線菌(actinoplanes deccanensis )或桔橙指胞囊菌(dactylosporangium aurantiacum)發酵產物，屬于新18元大環內酯化合物。分 子量1 058.04,分子式系c32h74c1201814-17,本品在體 內可生成仍具活性的代謝物0p-1118o1.2藥理學1.2. 1抗菌作用機制本

5、品通過與rna多聚酶結合抑制細菌增殖，大多數rna 酶有五個亞單位組成，由（a2bb' s）組成核心催化酶, 另一個是o亞單位，負責啟動子識別18,由于cd中的。 亞單位不同于其它細菌株，迄今，體外研究中未見其與其它 抗菌藥物交叉耐藥。1.2.2微生物學1）抗菌譜與最低抑制濃度（mic）本品為窄譜抗生素, 對革蘭陽性（g+）需氧與厭氧菌具有活性，包括腸球菌、葡 萄球菌及cd。本品為殺菌劑，體外研究顯示，本品對cd mic90 為0.0782 ?g/ml,本品對cd mic50遠較甲硝哇和萬古霉 素低。此外本品對napi/bi/027突變株的mic90與非突變株 相同，其活性代謝物0p-

6、1118與原藥具有相似抗菌譜，但mic 值高于原藥46倍19-23 o2）對腸道正常菌群影響本品對人腸道正常菌群遠較萬 古霉素為低。比較了本品與萬古霉素連續治療10 d對類桿 菌效應，本品對類桿菌菌落計數無明顯影響，而萬古霉素125 mg 4次/日口服顯著減少菌落數，第一天為7. 4±2. 7/g糞便, 而治療第十天僅為3.6±1.9/g糞便（p 2. 1吸收本品口服吸收微量，健康志愿者以高脂肪飲食與本品 200 mg同服，可使吸收下降，與禁食狀態相比，本品及代謝 物0p-1118的cmax濃度分別下降21. 5%和33.4%,但藥時曲 線下面積（auc）無變化。現知此改變

7、不具有臨床意義。故 本品可空腹服用或與食物同服。2. 1. 1峰濃正常志愿者單次口服本品200 mg后，非達霉素及代謝 物 0pt118 峰濃分別為 5. 2±2. 1 ng/ml 和 12.0±6.06 ng/mlo1）疾病狀態影響cd感染伴腹瀉患者多次給藥，10 d 后非達霉素與代謝物0p-1118峰濃與健康志愿者相比增加 26倍，分別為2179 ng/ml和10829 ng/ml；第十天 對非達霉素濃度與第一天相比，無明顯變化，而代謝物 0p-1118則較第一天增加50%80%。2）性別影響女性與男性均服用200 mg/次，2次/日， 連續服用10 d后，非達霉素及代

8、謝物0p-1118濃度無顯著 性差異。3）年齡影響65歲以上老年人服用200 mg/次，2次/ 日，連續服用10 d后，非達霉素及代謝物0p-1118平均血 漿濃度與中位值增高24倍，但不具有臨床意義，故無需 劑量調整。4）腎功能影響重度腎功能損害患者，在多次給藥后， 未見原藥與代謝物0p-1118血漿濃度變化，這與本品主要經 糞便排出體外相關，故腎功能不全者，也無需調整劑量。5）達峰時間 本品口服后，平均達峰時間為2 h （范圍 15 h）,原藥與代謝物達峰時間相似。2.2分布主要分布于糞便中，連續10 d給藥后，糞便中原藥與 代謝物0p-1118濃度分別可達6392 710 ?g/g和21

9、31 210 ?g/g,其分布特性符合本品藥效學要求。2. 3代謝本品代謝主要由胃酸及腸微粒體酶水解生成活性代謝 物0p-1118,而代謝物0p-1118比原藥易于吸收，故體循環 中主要為0p-1118o現知，在多次服藥后，大多患者（93.5%） 的原藥血藥濃度均20 ng/ml 27 o2.4消除1）腎消除在多次給藥后，尿液中僅見0.59%原藥，故 腎功不全患者服用本品，無需調整劑量。2）糞便中消除健康志愿者單次服用200 mg或300 mg 后，所給劑量90%以上經糞便以原藥及代謝物0p-1118形式 清除。3）消除半衰期 健康志愿者單次服用200 mg后，原藥 消除半衰期為11. 7&#

10、177;4. 8 h,代謝物0p-1118則為11. 2±3, 01 h,二者半衰期基本相似。無腸梗阻癥狀患者，可采用臨床 每日二次給藥方案，本品不產生藥物蓄積。3藥效學louie等27在ii期臨床研究中比較348例三個劑量組（50、100、200 mg/次，2次/日，10 d為一個療程）療效 （觀察標準與iii期相同）（表l）o從ii期研究結果顯示，本品臨床療效以400 mg/d （200 mg/次，2次/日）最佳，進一步以此劑量進行了 iii期評價。在iii期臨床中，louie等28-29對67個中心共629例 進行了本品與萬古霉素隨機、雙盲、平行、對照研究，所有 入組者（表2）

11、符合以下標準：年齡16歲，腹瀉（24小時 內有三次不成型排便），cd毒素a或b以及ab均陽性。雖在 24h內曾接受萬古霉素或甲硝口坐四個劑量患者仍可入選。有下列情況患者予以剔除：威脅生命或暴發性cdi和cdi毒素 引起的巨結腸癥。三個月內超過一次以上cdi再發患者以及 曾選用非達霉素等患者。所有受試者隨機服用非達霉素200 mg/次，2次/日或萬古霉素125 mg/次，4次/日連服10 d, 以臨床治愈作為主要觀察指標，以再發率和完全緩解作為次 要觀察指標，具體標準及結果分別見表3和表4。此外,crook等28收集的100個中心研究結果與louie報道結果相似。4安全性在i期、ii期和iii期

12、臨床試驗中對本品安全性進行了廣泛評價，特別是iii期中與萬古霉素進行了橫向評價，在i期 和ii期中未見重要生命體征及實驗室檢查異常，僅見頭痛、 鼻漏及血清淀粉酶和脂酶升高各一例，且與藥物相關性尚存 疑。在iii期臨床試驗中對本品不良事件進行了評估，并與萬 古霉素作了比較，二組最常見不良反應均為消化道不適，分 別為25%與22. 3%o嚴重不良事件分別為25%與24.1%,包括 胃腸道反應（4.3%與3.4%）、感染（7%與9. 3%）,此外尚有 低血鉀、血鈉、血磷癥以及雙相血糖事件。在兩個iii期臨床 試驗中觀察到非達霉素消化道出血頻率高于萬古霉素（3.5% 與1.7%）包括腹瀉性出血和胃腸道

13、出血。非達霉素周圍血象 白細胞計數下降也高于萬古霉素（23例/564與11/583例） 28-30o從上述結果顯示本品具有高安全性，這可能與本品藥動 學特征吸收少有關。5藥物相互作用雖非達霉素及其代謝物0p-1118是細胞色素p450 （cytochrome p450, cyp）弱抑制劑，但現證實本品與cyp 底物華法令、奧美拉哇、咪達呢侖等合用時對這些cyp底物 無動力學改變。此外，非達霉素是p-糖蛋白底物，也是其抑制劑，而其 代謝物0p-1118是p-糖蛋白底物。故與p-糖蛋白抑制劑環 胞素合用時，有潛在相互作用。現知，在服用非達霉素前一 小時內使用環胞素可使非達霉素和代謝物0p-1118

14、的cmax 升高。前者從5. 20 ng/ml增至26. 9 ng/ml,后者從12 ng/ml 增至132 ng/mlo auc分別增高1. 9倍和4. 1倍。6劑量與給藥方案基于iii期臨床研究，美國fda批準本品劑量為200 mg/次，2次/日，十天一個療程，可空 腹或與食物一起服用。雖未在肝腎功能不全者中進行臨床研 究，但由于本品藥動學特點，估測肝損功能不全患者應用本 品時無需進行劑量調整29 o7結論雖shea和idsa推薦甲硝哇和萬古霉素作為cdi基本治 療，但近年cd突變株出現及臨床甲硝瞠治療失敗率增加 31-32,萬古霉素臨床應用增多，會使vre (vancomycin res

15、istant enterococcus)出現的機會增大10,因此，非 達霉素作為窄譜殺菌劑是治療cdi的另一種令人感興趣的治 療方法。且本品更具有低再發率，治療輕至中度嚴重cdi與 萬古霉素具有同等療效。結合經濟學評價非達霉素可作為 cdi基本治療藥物。參考文獻1 freeman j, bauer mp, baines sd, et al. the changing epidemiology of clostridium difficile infections j. clin microbiol rev, 2010,23 (3)： 529-549.2 loo vg, poirier l, m

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