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1、治療難辨梭菌感染新18元大環(huán)內(nèi)酯抗生素非達霉素摘 要 難辨梭菌感染(clostridium difficile infection, cdi)發(fā)病率正在升高,在有些國家已成為醫(yī) 院獲得性感染主要致病菌之一。經(jīng)典藥物治療是采用萬古霉 素和/或甲硝吐治療,但近年隨著甲硝哩耐藥新突變株出現(xiàn), 臨床對其處理日益困惑。2011年1月非達霉素獲美國食品和 藥物管理局批準上市,為本病治療開辟了新的治療途徑。本 文就非達霉素藥效學、藥動學、安全性、藥物相互作用以及 臨床應用進行了綜合介紹,并對比了非達霉素與萬古霉素在 治療cdi時藥理作用等區(qū)別,供臨床應用時參考。關鍵詞非達霉素萬古霉素難辨梭菌感染藥效學藥 動

2、學中圖分類號:r978. 15文獻標識碼:a文章編號: 1006-1533 (2014) 01-0050-05以往難辨梭菌(clostridium difficile, cd)感染者主要是住院重癥患者與老年人,而近十年來cd相關疾病嚴 重性與發(fā)病率均上升1,并發(fā)現(xiàn)多重耐藥、超毒力新cd株 (napi/bi/027),并且該菌株感染頻率增加2-3,且在較少暴露于醫(yī)療單位的健康個體者中也常見4。此外,還出 現(xiàn)該耐藥菌株社區(qū)獲得性cd患者5-6;目前難辨梭菌感染(clostridium difficile infection, cdi)已被認為是超 過耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(mrsa)的院內(nèi)感染7

3、。當前治療cdi主要藥物是甲硝呢與口服萬古霉素,但此 二者治療后再發(fā)率高,初始治療再發(fā)率約為20%25%,再次 治療復發(fā)率可達50%65%8-9;且近年甲硝哇治療失敗率 明顯增高,因此 shea ( the society for healthcare epidemiology of america)和 idsacthe infections disease society of america)均推薦口服萬古霉素作為cd嚴重感 染治療10-11 o由于cdi的嚴重性和高再發(fā)率,萬古霉素又有其自身局 限性,臨床上缺乏其它治療方法。2010年11月optimer制 藥公司向美國食品和藥物管理局(

4、fda)提出新藥申請,應 用非達霉素治療和預防cdi及其再發(fā)。fda于2011年1月和 2011年5月先后批準非達霉素作為孤兒藥用于治療兒童 cdic12及成人cdi13o本文擬就非達霉素臨床藥理及臨床 應用與地位作一綜述。1化學和藥理學1. 1化學本品系德干高原游動放線菌(actinoplanes deccanensis )或桔橙指胞囊菌(dactylosporangium aurantiacum)發(fā)酵產(chǎn)物,屬于新18元大環(huán)內(nèi)酯化合物。分 子量1 058.04,分子式系c32h74c1201814-17,本品在體 內(nèi)可生成仍具活性的代謝物0p-1118o1.2藥理學1.2. 1抗菌作用機制本

5、品通過與rna多聚酶結(jié)合抑制細菌增殖,大多數(shù)rna 酶有五個亞單位組成,由(a2bb' s)組成核心催化酶, 另一個是o亞單位,負責啟動子識別18,由于cd中的。 亞單位不同于其它細菌株,迄今,體外研究中未見其與其它 抗菌藥物交叉耐藥。1.2.2微生物學1)抗菌譜與最低抑制濃度(mic)本品為窄譜抗生素, 對革蘭陽性(g+)需氧與厭氧菌具有活性,包括腸球菌、葡 萄球菌及cd。本品為殺菌劑,體外研究顯示,本品對cd mic90 為0.0782 ?g/ml,本品對cd mic50遠較甲硝哇和萬古霉 素低。此外本品對napi/bi/027突變株的mic90與非突變株 相同,其活性代謝物0p-

6、1118與原藥具有相似抗菌譜,但mic 值高于原藥46倍19-23 o2)對腸道正常菌群影響本品對人腸道正常菌群遠較萬 古霉素為低。比較了本品與萬古霉素連續(xù)治療10 d對類桿 菌效應,本品對類桿菌菌落計數(shù)無明顯影響,而萬古霉素125 mg 4次/日口服顯著減少菌落數(shù),第一天為7. 4±2. 7/g糞便, 而治療第十天僅為3.6±1.9/g糞便(p 2. 1吸收本品口服吸收微量,健康志愿者以高脂肪飲食與本品 200 mg同服,可使吸收下降,與禁食狀態(tài)相比,本品及代謝 物0p-1118的cmax濃度分別下降21. 5%和33.4%,但藥時曲 線下面積(auc)無變化?,F(xiàn)知此改變

7、不具有臨床意義。故 本品可空腹服用或與食物同服。2. 1. 1峰濃正常志愿者單次口服本品200 mg后,非達霉素及代謝 物 0pt118 峰濃分別為 5. 2±2. 1 ng/ml 和 12.0±6.06 ng/mlo1)疾病狀態(tài)影響cd感染伴腹瀉患者多次給藥,10 d 后非達霉素與代謝物0p-1118峰濃與健康志愿者相比增加 26倍,分別為2179 ng/ml和10829 ng/ml;第十天 對非達霉素濃度與第一天相比,無明顯變化,而代謝物 0p-1118則較第一天增加50%80%。2)性別影響女性與男性均服用200 mg/次,2次/日, 連續(xù)服用10 d后,非達霉素及代

8、謝物0p-1118濃度無顯著 性差異。3)年齡影響65歲以上老年人服用200 mg/次,2次/ 日,連續(xù)服用10 d后,非達霉素及代謝物0p-1118平均血 漿濃度與中位值增高24倍,但不具有臨床意義,故無需 劑量調(diào)整。4)腎功能影響重度腎功能損害患者,在多次給藥后, 未見原藥與代謝物0p-1118血漿濃度變化,這與本品主要經(jīng) 糞便排出體外相關,故腎功能不全者,也無需調(diào)整劑量。5)達峰時間 本品口服后,平均達峰時間為2 h (范圍 15 h),原藥與代謝物達峰時間相似。2.2分布主要分布于糞便中,連續(xù)10 d給藥后,糞便中原藥與 代謝物0p-1118濃度分別可達6392 710 ?g/g和21

9、31 210 ?g/g,其分布特性符合本品藥效學要求。2. 3代謝本品代謝主要由胃酸及腸微粒體酶水解生成活性代謝 物0p-1118,而代謝物0p-1118比原藥易于吸收,故體循環(huán) 中主要為0p-1118o現(xiàn)知,在多次服藥后,大多患者(93.5%) 的原藥血藥濃度均20 ng/ml 27 o2.4消除1)腎消除在多次給藥后,尿液中僅見0.59%原藥,故 腎功不全患者服用本品,無需調(diào)整劑量。2)糞便中消除健康志愿者單次服用200 mg或300 mg 后,所給劑量90%以上經(jīng)糞便以原藥及代謝物0p-1118形式 清除。3)消除半衰期 健康志愿者單次服用200 mg后,原藥 消除半衰期為11. 7&#

10、177;4. 8 h,代謝物0p-1118則為11. 2±3, 01 h,二者半衰期基本相似。無腸梗阻癥狀患者,可采用臨床 每日二次給藥方案,本品不產(chǎn)生藥物蓄積。3藥效學louie等27在ii期臨床研究中比較348例三個劑量組(50、100、200 mg/次,2次/日,10 d為一個療程)療效 (觀察標準與iii期相同)(表l)o從ii期研究結(jié)果顯示,本品臨床療效以400 mg/d (200 mg/次,2次/日)最佳,進一步以此劑量進行了 iii期評價。在iii期臨床中,louie等28-29對67個中心共629例 進行了本品與萬古霉素隨機、雙盲、平行、對照研究,所有 入組者(表2)

11、符合以下標準:年齡16歲,腹瀉(24小時 內(nèi)有三次不成型排便),cd毒素a或b以及ab均陽性。雖在 24h內(nèi)曾接受萬古霉素或甲硝口坐四個劑量患者仍可入選。有下列情況患者予以剔除:威脅生命或暴發(fā)性cdi和cdi毒素 引起的巨結(jié)腸癥。三個月內(nèi)超過一次以上cdi再發(fā)患者以及 曾選用非達霉素等患者。所有受試者隨機服用非達霉素200 mg/次,2次/日或萬古霉素125 mg/次,4次/日連服10 d, 以臨床治愈作為主要觀察指標,以再發(fā)率和完全緩解作為次 要觀察指標,具體標準及結(jié)果分別見表3和表4。此外,crook等28收集的100個中心研究結(jié)果與louie報道結(jié)果相似。4安全性在i期、ii期和iii期

12、臨床試驗中對本品安全性進行了廣泛評價,特別是iii期中與萬古霉素進行了橫向評價,在i期 和ii期中未見重要生命體征及實驗室檢查異常,僅見頭痛、 鼻漏及血清淀粉酶和脂酶升高各一例,且與藥物相關性尚存 疑。在iii期臨床試驗中對本品不良事件進行了評估,并與萬 古霉素作了比較,二組最常見不良反應均為消化道不適,分 別為25%與22. 3%o嚴重不良事件分別為25%與24.1%,包括 胃腸道反應(4.3%與3.4%)、感染(7%與9. 3%),此外尚有 低血鉀、血鈉、血磷癥以及雙相血糖事件。在兩個iii期臨床 試驗中觀察到非達霉素消化道出血頻率高于萬古霉素(3.5% 與1.7%)包括腹瀉性出血和胃腸道

13、出血。非達霉素周圍血象 白細胞計數(shù)下降也高于萬古霉素(23例/564與11/583例) 28-30o從上述結(jié)果顯示本品具有高安全性,這可能與本品藥動 學特征吸收少有關。5藥物相互作用雖非達霉素及其代謝物0p-1118是細胞色素p450 (cytochrome p450, cyp)弱抑制劑,但現(xiàn)證實本品與cyp 底物華法令、奧美拉哇、咪達呢侖等合用時對這些cyp底物 無動力學改變。此外,非達霉素是p-糖蛋白底物,也是其抑制劑,而其 代謝物0p-1118是p-糖蛋白底物。故與p-糖蛋白抑制劑環(huán) 胞素合用時,有潛在相互作用?,F(xiàn)知,在服用非達霉素前一 小時內(nèi)使用環(huán)胞素可使非達霉素和代謝物0p-1118

14、的cmax 升高。前者從5. 20 ng/ml增至26. 9 ng/ml,后者從12 ng/ml 增至132 ng/mlo auc分別增高1. 9倍和4. 1倍。6劑量與給藥方案基于iii期臨床研究,美國fda批準本品劑量為200 mg/次,2次/日,十天一個療程,可空 腹或與食物一起服用。雖未在肝腎功能不全者中進行臨床研 究,但由于本品藥動學特點,估測肝損功能不全患者應用本 品時無需進行劑量調(diào)整29 o7結(jié)論雖shea和idsa推薦甲硝哇和萬古霉素作為cdi基本治 療,但近年cd突變株出現(xiàn)及臨床甲硝瞠治療失敗率增加 31-32,萬古霉素臨床應用增多,會使vre (vancomycin res

15、istant enterococcus)出現(xiàn)的機會增大10,因此,非 達霉素作為窄譜殺菌劑是治療cdi的另一種令人感興趣的治 療方法。且本品更具有低再發(fā)率,治療輕至中度嚴重cdi與 萬古霉素具有同等療效。結(jié)合經(jīng)濟學評價非達霉素可作為 cdi基本治療藥物。參考文獻1 freeman j, bauer mp, baines sd, et al. the changing epidemiology of clostridium difficile infections j. clin microbiol rev, 2010,23 (3): 529-549.2 loo vg, poirier l, m

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