1、 循證報告婦產科學 學生： 學號： 復發性妊娠滋養細胞瘤的診治摘要：妊娠滋養細胞瘤是常見的婦科惡性腫瘤，包括侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌、胎盤部位滋養細胞瘤，其病情發展快、病程短、轉移早，治療后仍有20%左右高危轉移病例出現耐藥或者復發。60%繼發于葡萄胎妊娠，30%繼發于流產，10%繼發于足月妊娠或異位妊娠，侵蝕性葡萄胎惡性程度一般不高，大多數僅造成局部侵犯，僅4%的患者并發遠處轉移，預后較好。絨癌惡性程度極高，發生轉移早而廣泛，在化療藥物問世之前，其死亡率高達90%以上。隨著診斷技術及化療的發展，絨癌患者的預后已得到極大的改善。自發現一系列的有效化療藥物之后，治愈率可達80%90%，使其成為了人

2、類最早得以治愈的實體瘤之一，然而耐藥與復發已成為該腫瘤治療失敗的主要原因。無轉移低危、有轉移低危以及高危患者，對一線治療的耐藥發生率分別為1020%、3050%和2030%，初始緩解后的復發率分別為2%、4%和13%。因此，對于GTN這個可治愈性腫瘤，如何正確處理耐藥與復發的病例就成了亟待解決的問題。因此本文對妊娠滋養細胞腫瘤的診治做詳細的介紹。1. 診斷1.1 臨床診斷首先詳細詢問病史，葡萄胎排空后一年以上發病者一般臨床診斷為絨癌。 通常情況下，耐藥性妊娠滋養細胞疾病是指化療過程中血清人絨毛膜促性腺激素b亞單位（b-hCG）下降不滿意或下降呈平臺或甚至上升，影像學檢查提示病灶不縮小或增大，甚

3、至出現新病灶者。化療過程中，每周檢測血清b-hCG水平，多數學者認為，經過1個療程化療后，血清b-hCG未呈對數下降，提示有耐藥可能，若經過2個療程化療后，血清b-hCG的下降仍未達到一個對數，則為耐藥。婦科檢查有子宮增大、變軟、壓痛、宮旁腫塊和陰道轉移結節等。1.2 血清hCG測定有過妊娠滋養細胞疾病病史，在治療中檢測血ßHCG持續高水平，或一度下降后又升高，臨床上排除了妊娠物殘留或再次妊娠 ，結合臨床表現可診斷為滋養細胞腫瘤。對于治療后血清b-hCG連續3周正常，又經適當療程的鞏固治療后而停止治療的患者，在停止治療后，再次發生血清b-hCG水平的升高，且排除了再次妊娠的，停止治療

4、后3個月內發生血清b-hCG水平再次升高的患者診斷為耐藥，停止治療3個月以上的診斷為復發。1.3 B超檢查可早期發現滋養細胞腫瘤組織侵入子宮肌層的程度。子宮正常大或不同程度增大，肌層內可見高回聲團塊，邊界清但無包膜；或肌層內有回聲不均區域或團塊，邊界不清且無包膜；也可表現為整個子宮呈彌漫性增高回聲，內部伴不規則低回聲或無回聲。彩色多普勒超聲顯示豐富的血流信號。1.3.1 良性葡萄胎聲像圖表現為子宮增大，與停經月份不符，宮腔內充滿閃亮密集的光點及大小不等的蜂窩狀無回聲區，部分患者可見到片狀回聲區或均勻的弱回聲，宮腔內異常回聲與子宮肌壁回聲界限明顯。部分葡萄胎聲像圖為子宮增大，宮腔內可見胎兒，但常

5、為死胎，見一部分正常胎盤及羊水，胎盤的另一部分為水泡狀胎塊，兩者之間無明顯界限。部分患者附件區見到一側或雙側多房性囊腫。1.3.2 惡性滋養細胞疾病聲像圖早期表現為子宮體積正常或稍大，肌層回聲欠均勻，可見不均勻粗強回聲光點，出現面團狀造性強回聲光團，形態不規則。晚期聲像圖變現為子宮增大明顯，形態不規則，肌層內見大小不等的不規則的蜂窩狀液性暗區，暗區孤立或者相互溝通形如“沼澤地”，浸潤灶范圍廣泛，無明顯界限。由肌層凸向宮腔或向漿膜外浸潤，也可同時見多個病灶。病灶突破子宮者宮旁可見浸潤性包塊。多有雙側黃色囊腫。1.3.3 經陰道彩色多普勒超聲有學者通過對41例妊娠滋養細胞腫瘤患者治療前后子宮附件行

6、二維及彩色多普勒超聲檢查，測量病灶處血流參數及測定治療前后血清-HCG值，結果發現經陰道CDFI結合血清-HCG檢查是診斷妊娠滋養細胞腫瘤的重要方法,對惡性妊娠滋養細胞腫瘤患者化療效果的評估及指導臨床治療具有臨床價值1。另外，也有學者研究表明經陰道彩色多普勒超聲結合臨床可以協助確診妊娠滋養細胞疾病，而且無創傷、操作簡單、圖像清晰、可重復，具有良好的臨床應用價值2。1.4 X線胸片 肺轉移的最初X線征象為肺紋理增粗，以后發展為片狀或小結節陰影，典型表現為棉球狀或團塊狀陰影。肺轉移灶以右側及中下部較多見。1.5 CT和MRI CT對發現肺部較小病灶和腦、肝等部位的轉移灶有較高的診斷價值。MRI主要

7、診斷腦和盆腔病灶。荊等在回顧性分析21例妊娠滋養細胞疾病患者的MRI表現、病理資料、手術所見及臨床資料中，通過對不同妊娠滋養細胞疾病MRI分析的結果表明MRI有一定的特征性，能較好地顯示病變的內部結構、明確腫瘤范圍，結合臨床病史及實驗室檢查可以做出診斷，并可在早期提示病變的良惡性，從而指導臨床制定治療方案3。1.2 組織學診斷在子宮肌層內或子宮外轉移灶中若見到絨毛或退化的絨毛陰影，則診斷為侵蝕性葡萄胎；若僅見成片滋養細胞浸潤及出血壞死，未見絨毛結構者，診斷為絨癌。若原發灶與轉移灶診斷不一致，主要在任一組織切片中見到絨毛結構，均診斷為侵蝕性葡萄胎。2.治療2.1治療前的評估  不論是耐

8、藥還是復發的患者，在診斷之后，接受進一步的治療之前，需要先進行疾病程度的全面評估。評估包括：詳細的既往治療史，體格檢查，血清b-hCG水平，全血細胞計數，肝、腎功能檢測，輔助的影像學檢查等。盆腔超聲檢查可以幫助發現子宮的病灶，并且有助于選擇能從子宮手術治療中獲益的患者。為評價疾病的轉移情況，最好先進行肺CT檢查。肺CT陰性的無癥狀患者不太可能有肝、腦等轉移，可以不再進行相關的檢查。但是，對于具有肺或陰道轉移的患者，應該進行頭顱和腹腔的CT或MRI檢查。近年來，也有用PET檢查發現耐藥轉移灶，隨后行手術切除，從而獲得完全緩解的個別病例報道。2.2  治療原則  由于妊娠滋養細

9、胞腫瘤是一種可治愈腫瘤，即使發生耐藥或復發，其總的治療原則也是為了治愈而不是僅僅為了延長生存時間。治療方案的選擇和制定應根據患者既往的治療方法及反應、疾病的程度綜合考慮，制定個體化的治療方案。首先必須了解既往的化療情況，包括化療方案、劑量、周期、療效與副反應、有無鞏固治療及鞏固治療情況等，以便選擇進一步的化療方案；其次，最好依據影像學檢查結果，尋找出耐藥或復發的病灶，并對相應病灶進行手術切除治療，以提高治愈率。2.3  治療方法  根據患者的具體情況進行化療方案的個體化選擇，同時輔助手術治療，有時特殊部位的病灶還需要加用放療。2.3.1  化療  對于經

10、過2個療程的初始化療后，血清b-hCG水平仍未能下降一個對數的患者，應該診斷為對初始化療方案耐藥，需要及時更改化療方案，以免延誤治療。但在更改化療方案時，應該掌握藥物非交叉耐藥的含意，即對某藥物耐藥而不導致對第2種藥物耐藥，妊娠滋養細胞腫瘤耐藥基本上屬于非交叉耐藥，如對甲氨喋呤（MTX）耐藥的患者，可用更生霉素（KSM）治愈，對氟脲嘧啶（或氟脲苷）為主聯合化療耐藥的患者，可用MTX為主聯合化療方案治愈。氟脲嘧啶（5-FU）、氟脲苷（FUDR）、鬼臼乙叉甙（VP-16）、KSM、MTX一般不發生交叉耐藥。對于無轉移的妊娠滋養細胞腫瘤患者或FIGO評分為低危的轉移性GTN患者，在接受初始治療時，可

11、以應用單藥化療，如MTX、KSM或FU（或FUDR）；對于FIGO評分為高危的妊娠滋養細胞腫瘤患者，需要應用多藥聯合化療，國外多選用MTX為主的化療方案，如EMA（VP-16+MTX+KSM）-CO（環磷酰胺CTX +長春新堿VCR）、MAC（MTX+KSM+CTX或苯丁酸氮芥）或MAE（MTX+KSM+VP-16），其中EMA-CO應用最多，國內多選用5-FU或FUDR為主的化療方案，如FAV（FUDR+KSM+VCR）或FAEV（FUDR+KSM+VP-16+VCR）。單藥耐藥后，多應用多藥聯合化療作為二線化療；多藥耐藥后，多改用其他的多藥聯合化療方案。盡管有多種多藥聯合化療方案可供使用，

12、但最常使用的二線化療方案為EMA-CO或FAEV，有學者研究表表明EMA/CO是治療耐藥和復發性滋養細胞腫瘤的有效方案4。如對該兩種方案再發生耐藥，則所用的三線化療方案基本上都是以鉑類為主的多藥聯合化療方案。2.3.2  手術  隨著多藥聯合化療方案的不斷改進，雖然手術切除原發灶及轉移瘤已非首選治療方法，但對于耐藥或復發的妊娠滋養細胞腫瘤患者，手術治療的作用不容忽視。對于子宮或（和）其他部位病灶持續存在的患者，在給予積極化療的同時，聯合子宮手術（子宮切除或子宮病灶切除術）或肺、腦以及肝內孤立性耐藥病灶的轉移灶切除術，可以進一步改善患者的預后。張等的研究表明絨毛膜癌肺葉切除術

13、后病理陽性及帶瘤隨診病情進展患者在年齡、臨床分期、末次妊娠性質等方面與肺葉切除術后病理陰性及帶瘤隨診病情穩定患者比較,差異無統計學意義(P005);但兩者血hCG從10IU/L降到2IU/L以下所需的化療療程數及總療程數比較,前者卻明顯多于后者(P=001,P=0001)，說明侵蝕性葡萄胎肺轉移可經化療治愈,化療后未完全消失的肺部陰影可隨診觀察5。外源性可溶性人類白細胞相關抗原G(sHLA-G)對不明原因復發性流產(RSA)患者滋養細胞侵襲功能有一定影響，外源性sHLA-G干預可顯著提高RSA患者EVCT侵襲功能,可望成為RSA的有效治療措施之一6。也有文獻資料顯示紫杉醇聯合鉑類對持續耐藥和反

14、復復發性妊娠滋養細胞腫瘤患者是可供選擇的化療方案。2.3.3  放療  放療的價值尚不肯定。過去，對于發生腦轉移的妊娠滋養細胞腫瘤患者，在給予全身化療的同時，多建議加用全腦照射。曾有學者報道，全身化療的同時給予全腦照射的腦轉移患者的存活率，明顯高于單純化療的患者。但是，近年來，隨著有效化療方案的不斷出現以及手術技術的不斷成熟，腦轉移患者存活率有了明顯的提高，放療的價值也就愈發得不到體現了。2.4預防預防GTN發生耐藥和復發是提高治愈率的關鍵。準確評估GTN化療后的反應，加強鞏固治療，預防高危轉移性GTN，避免和消除產生GTN耐藥和復發的臨床因素，開發新的更有效的化療藥物及化

15、療方案，對減少耐藥和復發性GTN至關重要。因此，在GTN的臨床處理中，應強調及時診斷、規范化治療以及嚴格隨訪的重要性。總之，目前耐藥和復發性GTN的處理策略還不夠完善，對這些患者的治療應強調兩點：一是應根據患者的疾病程度以及既往的治療情況，遵循個體化原則，制定治療方案；二是應強調手術的重要性，對其進行全面的評估，在積極化療的同時，爭取手術機會，盡最大可能切除耐藥或復發的病灶，以達到持續緩解的最終目的。【參考文獻】1. 陳海燕，馬燕，馬海英. 經陰道彩色多普勒超聲檢查結合血清 -HCG在妊娠滋養細胞疾病中的應用價值.廣西醫學雜志,2012，12(34)：1644-1655. 2. 張會娟.經陰道彩色多譜勒超聲對妊娠滋養細胞疾病的診斷價值.徐州醫學院學報,2010,3（7）：447-448.3.荊彥平，張焱，程景亮，胡瑛，王岸飛，王曉艷.妊娠滋養細胞疾