1、M M 膽堿受體阻斷藥包括膽堿受體阻斷藥包括 天然形成的生物堿，如阿托品和天然形成的生物堿，如阿托品和東莨菪堿。東莨菪堿。 天然生物堿的半合成衍生物。其天然生物堿的半合成衍生物。其體內(nèi)過程和作用時間與母體藥物不體內(nèi)過程和作用時間與母體藥物不同；同； 合成生物堿，其中某些藥物對合成生物堿，其中某些藥物對 M M 膽堿受體亞型具有選擇性拮抗作膽堿受體亞型具有選擇性拮抗作用，如后馬托品、托吡卡胺和哌侖用，如后馬托品、托吡卡胺和哌侖西平等。西平等。 第1頁/共23頁 阿托品及其相關(guān)藥物的季銨類衍生物具有較阿托品及其相關(guān)藥物的季銨類衍生物具有較強(qiáng)的拮抗強(qiáng)的拮抗 N N 膽堿受體的活性。可干擾外周膽堿受體

2、的活性。可干擾外周神經(jīng)節(jié)或神經(jīng)肌肉的傳遞。神經(jīng)節(jié)或神經(jīng)肌肉的傳遞。 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)。如脊髓、皮層和皮層下中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)。如脊髓、皮層和皮層下中樞水平，其膽堿能傳遞涉及樞水平，其膽堿能傳遞涉及 M M 和和 N N 膽堿受膽堿受體的功能。體的功能。 大劑量或毒性劑量的阿托品及其相關(guān)藥物通大劑量或毒性劑量的阿托品及其相關(guān)藥物通常對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有先興奮后抑制的作用。常對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有先興奮后抑制的作用。但對于季銨類藥物，由于其較難透過血腦屏但對于季銨類藥物，由于其較難透過血腦屏障，因此對中樞的影響很小。障，因此對中樞的影響很小。 M M 膽堿受體阻斷藥按其作用選擇性不同，膽堿受體阻斷藥按其作用

3、選擇性不同，主要可分為主要可分為 M Ml l 、M M2 2、 M M3 3 膽堿受體阻斷藥膽堿受體阻斷藥第2頁/共23頁 第一節(jié)第一節(jié) 阿托品及阿托品類生物堿阿托品及阿托品類生物堿1.1. 來源與化學(xué)來源與化學(xué) 從植物中提取的從植物中提取的M M膽堿受體阻斷膽堿受體阻斷藥有阿托品、東莨菪堿和山莨菪藥有阿托品、東莨菪堿和山莨菪堿等，天然存在于植物的是左旋堿等，天然存在于植物的是左旋莨菪堿，在提取過程中，得到比莨菪堿，在提取過程中，得到比較穩(wěn)定的消旋莨菪堿，即阿托品。較穩(wěn)定的消旋莨菪堿，即阿托品。東莨菪堿是左旋品。其作用較右東莨菪堿是左旋品。其作用較右旋體作用強(qiáng)許多倍。旋體作用強(qiáng)許多倍。 第3

4、頁/共23頁CCH2OHHCHNCH3OCO阿托品CCH2OHHCHNCH3OHOCO山莨菪堿CCH2OHHCHNCH3OOCO東莨菪堿CCH2OHOHCHNCH3OOCO樟柳堿第4頁/共23頁2. 2. 體內(nèi)過程體內(nèi)過程 天然生物堿和大多數(shù)的叔胺類天然生物堿和大多數(shù)的叔胺類 極易由腸道吸極易由腸道吸收，并可透過眼結(jié)膜。某些藥物如東收，并可透過眼結(jié)膜。某些藥物如東莨菪莨菪堿堿在合適的賦形劑內(nèi)使用時，尚可透皮吸收。在合適的賦形劑內(nèi)使用時，尚可透皮吸收。 阿托品口服吸收迅速，阿托品口服吸收迅速， lh lh 后血藥濃度達(dá)峰后血藥濃度達(dá)峰值。生物利用度為值。生物利用度為 50 %50 %。阿托品亦可

5、經(jīng)粘。阿托品亦可經(jīng)粘膜吸收，但皮肽吸收差。膜吸收，但皮肽吸收差。 阿托品及其他叔胺類阿托品及其他叔胺類 吸收后可廣泛分布于全吸收后可廣泛分布于全身組織，口服身組織，口服 30 - 60min 30 - 60min 后，中樞神經(jīng)系后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可達(dá)較高的藥物濃度，尤其是東莨菪堿可統(tǒng)可達(dá)較高的藥物濃度，尤其是東莨菪堿可迅速、完全地進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而季銨類迅速、完全地進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而季銨類藥物較難進(jìn)入腦內(nèi)，其中樞作用較弱。藥物較難進(jìn)入腦內(nèi)，其中樞作用較弱。第5頁/共23頁 阿托品可在體內(nèi)迅速消除，其阿托品可在體內(nèi)迅速消除，其t t1/21/2為為 2-4h 2-4h ，其中有，其中有 50

6、%50 %60 %60 %的藥物以的藥物以原形經(jīng)尿排泄，其余可以水解和結(jié)合產(chǎn)物從尿排出。原形經(jīng)尿排泄，其余可以水解和結(jié)合產(chǎn)物從尿排出。 阿托品用藥后，其對副交感神經(jīng)功能的拮抗作用可維持約阿托品用藥后，其對副交感神經(jīng)功能的拮抗作用可維持約 3 34h 4h ，但對眼，但對眼( (虹膜和睫狀肌虹膜和睫狀肌) )的作用可持續(xù)的作用可持續(xù) 72h 72h 或更久或更久 在某些種屬動物，如最明顯為家兔，其體內(nèi)具有一種特異性的酶在某些種屬動物，如最明顯為家兔，其體內(nèi)具有一種特異性的酶-阿托品阿托品酯酶，該酶可迅速代謝阿托品，可保護(hù)其免受的過量阿托品引起中毒。酯酶，該酶可迅速代謝阿托品，可保護(hù)其免受的過量阿

7、托品引起中毒。 第6頁/共23頁阿托品阿托品(atropine)(atropine) 作用機(jī)制：競爭性拮抗乙酰膽堿或膽堿受體激動藥對M膽堿受體的激動作用。但對各種M受體亞型的選擇性較低，對M1，M2，M3受體都有阻斷作用。很大劑量或中毒劑量也有阻斷神經(jīng)節(jié)NN受體的作用。第7頁/共23頁 阿托品的作用廣泛，各器官對之敏感性亦不同。隨著劑量增加可依次出現(xiàn)腺體分泌阿托品的作用廣泛，各器官對之敏感性亦不同。隨著劑量增加可依次出現(xiàn)腺體分泌減少，瞳孔擴(kuò)大和調(diào)節(jié)麻痹，胃腸道及膀胱平滑肌抑制，心率加快現(xiàn)象，大劑量可減少，瞳孔擴(kuò)大和調(diào)節(jié)麻痹，胃腸道及膀胱平滑肌抑制，心率加快現(xiàn)象，大劑量可出現(xiàn)中樞癥狀。出現(xiàn)中樞癥

8、狀。第8頁/共23頁藥理作用藥理作用1.1.抑制腺體分泌：抑制腺體分泌： 唾液腺唾液腺. .汗腺汗腺 呼吸腺體呼吸腺體 胃腺胃腺. .2.2.眼：眼：強(qiáng)而持久強(qiáng)而持久(1) (1) 散瞳：散瞳：阻斷虹膜括約肌阻斷虹膜括約肌M M受體受體 (2)(2)眼內(nèi)壓升高：眼內(nèi)壓升高：虹膜退向四周邊緣，前房角變窄虹膜退向四周邊緣，前房角變窄 阻礙房水回流阻礙房水回流. .(3)(3)調(diào)節(jié)麻痹：調(diào)節(jié)麻痹：睫狀肌松弛，拉緊懸韌帶，使晶狀體變扁平，屈光度降低，睫狀肌松弛，拉緊懸韌帶，使晶狀體變扁平，屈光度降低，以致視近物模糊，以致視近物模糊， 視遠(yuǎn)物清楚視遠(yuǎn)物清楚. .第9頁/共23頁3.3.解除平滑肌痙攣：松

9、馳多種內(nèi)臟平滑肌解除平滑肌痙攣：松馳多種內(nèi)臟平滑肌 特點(diǎn)：特點(diǎn)：對過度活動或痙攣的平滑肌松馳作用較顯著對過度活動或痙攣的平滑肌松馳作用較顯著. . 胃腸胃腸 膀胱膀胱 膽管膽管. .輸尿管輸尿管. .支氣管支氣管. .第10頁/共23頁4.心臟：(1)(1)心率：心率： 小劑量小劑量(0.5mg)(0.5mg)，短暫而，短暫而 不顯著的心率減慢。不顯著的心率減慢。( (興奮迷走神經(jīng)中樞、阻興奮迷走神經(jīng)中樞、阻斷突觸前膜斷突觸前膜M M1 1受體受體) ) 較大劑量較大劑量(1(12mg)2mg)，可引起心率加快。，可引起心率加快。 阻斷阻斷 M M2 2受體，解除迷走神經(jīng)對心臟受體，解除迷走神

10、經(jīng)對心臟 的的抑制抑制. . 迷走神經(jīng)張力高的青年，心率加快作用顯迷走神經(jīng)張力高的青年，心率加快作用顯著著. . (2) (2)房室傳導(dǎo)：促進(jìn)心房及房室結(jié)的傳導(dǎo)。拮房室傳導(dǎo)：促進(jìn)心房及房室結(jié)的傳導(dǎo)。拮抗迷走神經(jīng)過度興奮所致的傳導(dǎo)阻滯和心率失抗迷走神經(jīng)過度興奮所致的傳導(dǎo)阻滯和心率失常。常。尚可縮短房室結(jié)的有效不應(yīng)期，從而增加尚可縮短房室結(jié)的有效不應(yīng)期，從而增加房顫或房撲患者的心室率房顫或房撲患者的心室率 第11頁/共23頁5.血管與血壓：治療量對血管和血壓無明顯影響，大劑量解除小血管痙攣，擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)。可能與代償性散熱反應(yīng)和直接擴(kuò)張血管有關(guān).6.中樞神經(jīng)系統(tǒng)： (1)較大劑量（12mg)

11、 可輕度興奮延腦和大腦。(2)中毒劑量（10mg) 由興奮轉(zhuǎn)入抑制（昏迷等第12頁/共23頁臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用：1.1.解除平滑肌痙攣：解除平滑肌痙攣： 胃腸絞痛胃腸絞痛 膀胱刺激癥膀胱刺激癥 膽絞痛和腎絞痛（膽、腎絞痛常與鎮(zhèn)痛藥哌替啶膽絞痛和腎絞痛（膽、腎絞痛常與鎮(zhèn)痛藥哌替啶合用合用) )2.2.抑制腺體分泌：抑制腺體分泌： （1 1）全身麻醉給藥（）全身麻醉給藥（2 2）嚴(yán)重盜汗和流涎癥。）嚴(yán)重盜汗和流涎癥。3.3.眼科：眼科： （1 1）虹膜睫狀體炎）虹膜睫狀體炎 （2 2）檢查眼底）檢查眼底 （3 3）驗(yàn)光配鏡，使調(diào)節(jié)麻痹，晶狀體固定。現(xiàn)已少用，僅兒童驗(yàn)光時用）驗(yàn)光配鏡，使調(diào)節(jié)麻痹，晶

12、狀體固定。現(xiàn)已少用，僅兒童驗(yàn)光時用. .第13頁/共23頁4.緩慢型心律失常：竇性心動過緩竇房阻滯， I, II度房室傳導(dǎo)阻滯5.感染性休克:暴發(fā)型流腦,中毒性菌痢，中毒性肺炎等所致的休克。伴高熱或心率過快者不用。6.解救有機(jī)磷酸酯類中毒。第14頁/共23頁第15頁/共23頁山莨菪堿（山莨菪堿（anisodamineanisodamine） 是我國從茄科植物唐古特莨菪中提出的生物堿。 對抗乙酰膽堿所致的平滑肌痙攣和抑制心血管的作用，與阿托品相似而稍弱，同時也能解除血管痙攣，改善微循環(huán)。 抑制唾液分泌和擴(kuò)瞳作用則僅為阿托品的1/201/10。還因不易穿透血腦屏障，中樞興奮作用很少。 和阿托品相比

13、，其毒性較低，解痙作用的選擇性相對較高，副作用與阿托品相似。 適用于感染性休克、內(nèi)臟平滑肌絞痛。第16頁/共23頁東莨菪堿（東莨菪堿（scopolaminescopolamine） 外周作用與阿托品相似外周作用與阿托品相似, , 強(qiáng)度上略有差異，抑制腺體分泌作用較強(qiáng)，擴(kuò)瞳及調(diào)強(qiáng)度上略有差異，抑制腺體分泌作用較強(qiáng)，擴(kuò)瞳及調(diào)節(jié)麻痹作用稍弱，而對心血管系統(tǒng)作用較弱。節(jié)麻痹作用稍弱，而對心血管系統(tǒng)作用較弱。 中樞作用表現(xiàn)為小劑量鎮(zhèn)靜中樞作用表現(xiàn)為小劑量鎮(zhèn)靜, , 大劑量催眠大劑量催眠. . 主要用于麻醉前給藥、震顫麻痹、防暈止吐和感染性休克主要用于麻醉前給藥、震顫麻痹、防暈止吐和感染性休克 禁忌證同阿

14、托品。禁忌證同阿托品。第17頁/共23頁第二節(jié)第二節(jié) 顛茄生物堿的合成、半合成代用品顛茄生物堿的合成、半合成代用品 由于阿托品用于眼科作用太久，用于內(nèi)科副作用太多，針對這些缺點(diǎn)，通過改變其化學(xué)結(jié)構(gòu)。合成了不少代用品，其中包括擴(kuò)瞳藥、解痙藥和選擇性M 受體阻斷藥。第18頁/共23頁一一. .合成擴(kuò)瞳藥合成擴(kuò)瞳藥后馬托品和托吡卡胺后馬托品和托吡卡胺后馬托品（homatropine）的擴(kuò)瞳作用與調(diào)節(jié)麻痹作用都比阿托品明顯短暫，調(diào)節(jié)麻痹作用約在用藥后2436小時消退，適用于一般眼科檢查。托吡卡胺（tropicamide）的特點(diǎn)是起效快而持續(xù)時間最短。第19頁/共23頁幾種擴(kuò)瞳藥滴眼作用的比較幾種擴(kuò)瞳藥

15、滴眼作用的比較藥物濃度（%）擴(kuò)瞳作用麻痹調(diào)節(jié)作用高峰（分）消退（日）高峰（小時）消退（日）硫酸阿托品1.0304071013712氫溴酸后馬托品1.02.04060120.5112托吡卡胺0.51.020401/41/21/4環(huán)噴托酯0.53050110.251尤卡托品2.05.0301/12(無作用)第20頁/共23頁二、合成解痙藥二、合成解痙藥(一一)季銨類解痙藥季銨類解痙藥季銨類解痙藥與阿托品類生物堿相比，特點(diǎn)如下：脂溶性低，口服吸收差；不易通過血腦屏障，少有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用；對胃腸道解痙作用較強(qiáng)；具有神經(jīng)節(jié)阻斷作用，可致直立性低血壓，陽萎等不良反應(yīng)；中毒量可致神經(jīng)肌肉阻斷，引起呼吸麻痹。第21頁/共23頁常用的季銨類解痙藥：常用的季銨類解痙藥： 異丙托溴銨( ipratropium bromide ) 噻托溴銨 ( tiotropium bromide ) 甲溴東莨菪堿(scopolamine methobromide) 溴丙胺太林(普魯本辛，propantheline bromide) 奧芬溴銨( oxyphenomum bromide) 格隆溴銨( glycopyrronium bromide ) 戊沙溴銨(