1、華中科技華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院大學同濟醫學院附屬協和醫院 孫孫遜遜 第6章 分子影像概論Molecular ImagingAnatomyBiologyDensityPerfusionMetablismReceptor functionGene expressionFunctionX-rayCTContrastkineticsAngiographyGamma GameraEchocardiographySPECTMRIMRI spectroscopyMicro-PETMicro-MRIMolecule-anatomy fusion imagingPETPET-CTOptical im

2、aging醫學影像發展醫學影像發展Disease生理生理生化改變生化改變基因表達基因表達受體變化受體變化解剖結構異常解剖結構異常功能代謝異常功能代謝異常受體變化分子影像為觀察機體某一特定病變部位的生化過程變化提供了一個窗口?MRPET/CTP53 geneCT，MR 臨床癥狀體征臨床癥狀體征Molecular Nuclear Medicine 核醫學和分子生物學技術進一步發展和相互融合而形核醫學和分子生物學技術進一步發展和相互融合而形成的新的核醫學分支。成的新的核醫學分支。 應用核醫學的示蹤技術從分子水平認識疾病，闡明病應用核醫學的示蹤技術從分子水平認識疾病，闡明病變組織受體密度與功能的變化、

3、基因的異常表達、生變組織受體密度與功能的變化、基因的異常表達、生化代謝變化及細胞信息傳導等。化代謝變化及細胞信息傳導等。 為臨床診斷、治療和疾病的研究提供分子水平信息。為臨床診斷、治療和疾病的研究提供分子水平信息。Molecular Nuclear Medicine is the further development of nuclear medicine and molecular biology technology integration and the formation of the new branch. 放射性核素示蹤技術生物技術受體與配體基因技術細胞功能與代謝受體功能分布密度

4、異常抗原表達基因異常表達顯示報告基因代謝增高與減低細胞活性與凋亡免疫學技術受體顯像受體顯像受體放射分析受體放射分析放射免疫顯像放射免疫顯像反義顯像反義顯像基因顯像基因顯像代謝顯像代謝顯像凋亡顯像凋亡顯像核醫學分子影像的理論基礎分子識別是這一新興領域發展的重要理論基礎。在分子核醫學有關的技術中，盡管不同的技術和研究手段，其依據的方法學原理各不相同，但是其共同的理論基礎就是“分子識別，Molecular Recognise ”。分子識別 Antigenantibody Ligandreceptor Polypeptidetarget cell Antisense probecarcinoma ge

5、ne (Complementary nucleotide核苷酸堿基互補) Enzymesubstrate 分子識別是分子核醫學重要理論依據molecular recognise 分子核醫學的重要研究領域 分子核醫學研究的內容十分廣泛，但最重要的研究領域有兩個方面： 一是受體研究，二是基因研究 在臨床上以代謝、功能以及解剖學結構異常為表現的各種疾病其實都是在受體或基因水平變化（或生化變化）基礎上的具體表現。病人的基因型總是可以由生化過程來表達的，分子核醫學利用放射性示蹤藥物不僅可以觀察到體內生化過程的變化（Wagner教授稱之為“化學型” ），且將這種以某種生化過程的變化為表型的疾病與其相關的基

6、因型聯系起來，從而使人們對于疾病的認識以及診斷和治療提高到一個嶄新的水平。 Phenotype Genotype GlutreportertherapeuticmRNA HSV1-tkreceptorantigenLabeled ligandAbASON18F-FDGGlucose metabolismprobeProtein metabolismAmino acid metabolismhexokinasegene細胞分子靶與探針Cellular molecule target and probeAnnexin V代謝顯像代謝顯像(Metabolism Imaging)(Metabolism

7、 Imaging)代謝顯像是分子核醫學最為代謝顯像是分子核醫學最為成熟的技術，并已廣泛應用成熟的技術，并已廣泛應用于臨床診斷于臨床診斷1818氟氟- -脫氧葡萄糖（脫氧葡萄糖（1818F-FDGF-FDG）WagnerWagner教授將教授將FDGFDG命名為命名為molecule of the centurymolecule of the century18F-FDG代謝顯像臨床應用Tumor神經與精神心肌活性Early diagnosis, staging, recurrence and metastasis, efficacy 神經、精神疾病、腦功能研究，不同生理刺激或思維活動狀態腦皮質

8、的代謝，腦行為研究區別心肌壞死、冬眠心肌，為冠心病血運重建治療提供依據，是判斷心肌細胞活性的“金標準”代謝顯像11CCholine PET/CT 顯像11CCholine 18FFDG 類癌的18F-DOPA顯像代謝顯像受體顯像（受體顯像（Receptor ImagingReceptor Imaging）受體顯像是利用放射性核素標記的某些配體能與靶組受體顯像是利用放射性核素標記的某些配體能與靶組織中某些高親和力的受體產生特異性結合，通過顯像織中某些高親和力的受體產生特異性結合，通過顯像儀器顯示其功能與分布的技術。儀器顯示其功能與分布的技術。是目前顯示活體受體功能與分布的唯一方法。是目前顯示活體

9、受體功能與分布的唯一方法。受體研究特點受體顯像為在生理情況下，研究人體受體的分布（定位）、數量（密度）和功能（親和力）提供了唯一的、無創傷性手段。神經受體顯像已成為某些神經精神疾病（如Parkinson病）診斷和研究的重要手段。 正常多巴胺轉運體顯像正常多巴胺轉運體顯像PD的多巴胺的多巴胺D2受體顯像受體顯像乳腺癌雌激素受體顯像乳腺癌雌激素受體顯像受體顯像受體顯像為腫瘤個體化治療提供了依據和評估手段胰腺胃泌素瘤肝轉移患者胰腺胃泌素瘤肝轉移患者90Y-DOTA0-Tyr3-octreotide治療前治療前后的后的111In-DTPA-D-Phe1-octreotide顯像顯像Pretreatme

10、ntPosttreatmentJ Nucl Med. 2010 Oct; 51(10): 15241531受體顯像反義與基因顯像反義與基因顯像Antisense & Gene ImagingAntisense & Gene Imaging應用放射性核素標記人工合成的反義寡核苷酸引入體內后與相應的靶基因結合應用顯像儀器觀察其與病變組織中過度表達的目標DNA或mRNA發生特異性結合過程顯示特異性癌基因過度表達的癌組織，從而達到在基因水平早期、定性診斷反義顯像使腫瘤顯像進入了基因水平，有可能成為未來“分子影像學”的重要組成部分antisense imaging人工合成反義寡核苷酸人工

11、合成反義寡核苷酸I.VLabeledimagingC-myc顯示特異性癌基因過度表達的組織與病變組織過度表達的目標DNA或mRNA以堿基互補特異性結合反義顯像Antisense Imaging脂質體包裹99mTc-Survivin反義寡核苷酸鼠腫瘤模型顯像（A為反義顯像，腫瘤區呈異常濃聚；B為非標記反義寡核苷酸抑制后對照影像）反義顯像報告基因顯像與基因治療監測重組治療基因-HSV1-tk感染機體機體細胞染色體DNA轉錄轉錄mRNA制造特殊蛋白質治療疾病感染成功？轉染成功？report gene 治療基因、報治療基因、報告基因共表達告基因共表達核素顯像探測體內報告基因轉錄位置表達活性持續時間標記

12、報告探針18F或124I標記tk底物(如嘌呤核苷衍生物，FIAU）被tk磷酸化停留于細胞內 Reporter gene imaging and gene therapy monitoringHSV1-tk報告基因顯像報告基因顯像PET image(I-124 FIAU)CT imageFunctional-Anatomical co-registered PET/CT imagesTumor(gene expressed)Memorial Sloan Kettering Cancer CenterIn Vivo Proof of Concept and Optimization生長抑素受體報告

13、基因顯像生長抑素受體報告基因顯像特定基因區蛋白質結構、生化反應改變插入特定段落的堿基配對觀察功能回復情況刪除致基因突變物質表現型表現型與基因的關聯表現型與基因的關聯分子影像學研究基因與疾病相關性研究Genes and disease-related researchControl Tumor Control Tumor 未治療的腫瘤動物模型P53未激活藥物治療后P53激活Imaging of tumor suppressor gene 放射免疫顯像研究放射免疫顯像(RII)與放射免疫治療(RIT)面臨的技術難題：產生HAMA、分子量大血液清除慢、T/NT比值低、穿透能力差。開發Fab、F(ab

14、)2、Fab、ScFv（單鏈抗體），甚至超變區肽段（分子識別單元）為發展方向。 肝臟膠體顯像肝臟膠體顯像 131I-AFP-Ab顯像顯像肝癌肝癌 Radioimmunoimaging, RII凋亡顯像（Apoptosis Imaging）程序性細胞死亡又稱細胞凋亡，是近些年人們關注的話題凋亡細胞的死亡與細胞壞死不同，凋亡是一種可誘導的有機組織死亡的能量需求形式，其細胞的消失不伴有炎癥反應出現，而壞死則是混亂無序的，沒有能量需求，導致局部炎性改變，常常繼發于突發的細胞內成份釋放凋亡可以由于細胞核受到嚴重損傷，如或X射線照射或線粒體內受到各種病毒侵襲等誘導產生，此外，也可通過外部的信號誘導，如fa

15、s配體與fas受體之間的相互作用誘導Apoptosis Imaging凋亡顯像對某些疾病治療藥物的設計與研究、治療效果監測是非常有用的，用于腫瘤治療效果、心臟移植排異反應監測、急性心梗與心肌炎的評價等 細胞膜上磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine）的異常表達是用于凋亡監測目的的靶物質，而35 KD的生理蛋白磷脂蛋白（Annexin V，又稱膜聯蛋白）對細胞膜上的磷脂酰絲氨酸微分子具有很高的親和力。Cell Membrane Alterationnormal cellapoptotic cellPhosphatidylserineAnnexin V99mTc-Annexin VNo

16、rmal saline 1 h 生理鹽水生理鹽水1hCyclophosphamide 1 h環磷酰胺環磷酰胺1hNormal saline 24 h 生理鹽水生理鹽水24hCyclop. 24h環磷酰胺環磷酰胺24h 6 h after I.V. 99mTc-HYNIC-ANNEXIN V30 min after I.V. 99mTc-HYNIC-ANNEXIN V21st Century Molecule Nuclear Medicine & Molecular Imaging什么是“分子影像” (molecular image)？可以理解為“顯示正常與病變組織細胞的生理與生化信息的

17、影像”分子影像實質上就是“生化影像”在疾病的形成過程中，病變細胞基因的異常表達、受體密度的變化以及代謝活性的異常，都是細胞某種生化改變的過程，由生化的改變導致功能改變，繼而產生解剖學結構與形態的改變分子影像的主要內容核醫學：代謝顯像、受體顯像、基因顯像、多肽藥物顯像、凋亡顯像、單抗放射免疫顯像等磁共振分子成像熒光分子成像超聲分子成像（超聲微泡等）臨床前分子影像設備 Micro-PET、Micro-CT、 Micro-MRI、Micro-PET/CT臨床前分子影像研究為分子影像學 逐步走向成熟，并真正應用到新藥 的開發研究、生物治療的臨床前期 研究及疾病的分子診斷有重要作用。The main c

18、ontent of molecular Imaging CT US MRI Nuclear Imaging Optical ImagingMRIUSNuclear Imaging當今主要的影像技術當今主要的影像技術核醫學影像是當今最成熟的分子影像技術The comparison of different modalityImage deviceSignalSpace resolutionDepthSensitivityProbe quantityPET1-2mmNo-limit10-1110-12mol/L ngSPECT1-2mmNo-limit10-1010-11mol/LngBiolumines -cenceVisible light3-5mm1-2cm10-1510-17mol/LmgFluorescence imagingVisible light2-3mm 1cm10-910-12mol/L ugMRIradiowave 25-100umNo-limit10-310-5mol/LCTX ray50-200umNo-limitNot measurementunusedEchoHigh frequency sound wave50-500umcmNot measurement核醫學分子影像的主要技術molecular biologyradio