1、臨床綜述：危重患者的抗生素個體化給藥2014-10-18 10:25 來源：丁香園 作者：步步非煙 澳大利亞昆士蘭大學燒傷、創傷及危重病研究中心Roberts等對危重癥患者的抗生素給藥方案進行綜述，分析了危重癥患者常見病理生理改變導致的藥代動學特征變化難點，提出ICU經常遇到的細菌抗生素敏感性下降問題所帶來的挑戰，并針對個體化給藥策略中面臨的難題提供解決方案。該綜述發表于The Lancet Infectious Diseases雜志。前言重癥監護病房（ICU）患者與普通病房住院患者相比具有很大不同，并且死亡率較高。這部分患者通常病情危重，疾病嚴重程度與患者身體病理生理改變密切相關，常需進行積

2、極的臨床干預。臨床醫生如今面臨治療越來越多的危重患者，但這些患者的臨床預后卻沒有太大改善。尤其是治療那些合并膿毒血癥、感染性休克或急性腎損傷的危重患者時，感染科醫生、ICU醫生、腎臟病學家、臨床藥師和藥理學家都面臨著巨大的挑戰。膿毒血癥和感染性休克相關研究顯示，優化抗生素給藥方案可以改善患者的臨床預后。早期并合理地予以抗生素治療可降低危重患者死亡率，但目前尚缺乏給藥具體劑量對臨床預后影響的有關數據。盡管體外和動物實驗都積累大量數據，證實了抗生素暴露與殺菌作用之間的相關性，但目前還沒有準確定義抗生素暴露因素對死亡率的影響，而一些對這方面的研究也多為觀察性或回顧性的研究。Lent-Evers等進行

3、過一項有關氨基糖苷類抗生素的隨機對照臨床試驗，結果顯示，接受專門治療藥物監測干預（也稱為治療藥物管理）的患者（平均住院20.3天SD 1.4）與沒有監測的患者（平均住院26.3天SD 2.9）相比，住院時間顯著減少。一些關于不同抗生素如喹諾酮類、-內酰胺類、糖肽類和利奈唑胺的回顧性隊列研究顯示，所能實現的目標血藥動學/藥效學指標與這些藥物臨床治愈率和死亡率密切相關。而臨床醫生面臨的主要挑戰，就是如何確保對所有患者的給藥物劑量，能夠獲得這樣的藥動學/藥效學目標。抗生素藥品說明書上會指導能給予患者的最佳給藥劑量，但通常并不包括特別針對危重癥患者有效給藥劑量的相關信息。此外，說明書上的用藥信息也是基

4、于非危重癥患者的臨床試驗總結給來，該指導數據外推到危重癥患者可能并不十分準確。許多危重癥患者藥動學特征已發生嚴重改變，繼而可能降低了獲得藥動學/藥效學目標（與改善積極臨床結局可能性相關的）的機會。由于危重癥患者體內存在極大的藥動學改變，即使為ICU患者制訂的普通給藥指南也沒能很好地解決這一棘手問題。而這種藥動學變異又限制了對該人群的個體化抗生素給藥治療，潛在地進一步惡化了患者臨床結局。對危重癥患者人群以“通用”策略實施抗生素給藥方案已歷經多年，很有必要轉變策略到實現個體化給藥方案。此外，受諸多因素影響，如抗生素發展進步有限、日益嚴重的抗生素耐藥問題等，都使“更好地利用現有抗生素”變得勢在必行。

5、挑戰1：危重病對抗生素藥動學影響概況危重病患者發生一個或多個器官系統的功能障礙，與普通患者相比，其體內抗生素血藥濃度可能發生了極大地改變。若沒有合理地調整給藥劑量，那么這些血藥濃度變化可能劑易導致患者臨床治療失敗、出現耐藥菌感染甚至藥物毒性反應。因此，下面就從心血管、腎、肺和肝臟系統的功能障礙角度分別加以闡述。心血管系統危重病人常常因感染性或非感染性因素引發病理學改變，導致出現全身炎癥反應綜合征。引發全身炎癥反應綜合征的一個重要結果，就是體液從損傷內皮細胞和毛細血管漏過度滲透到組織間隙。這種情況在重癥膿毒癥和膿毒癥性休克患者中尤為明顯。這種所謂外滲到第三間隙的行為，導致患者出現低血壓；相應地，

6、臨床醫生就會對患者補充大量的復蘇液，這些液體可能還會進入間隙液中，進而導致間隙液體容積大幅增加。對于親水性抗生素而言，間隙容積增大可能導致藥物分布容積大幅增加；與之相反，親脂性抗生素（例如氟喹諾酮類和大環內酯類）本身存在較大分布容積，往往不太容易受到這種補液行為或體液轉移的影響。危重病人與普通病人相比，親水性抗生素如氨基糖苷類、-內酰胺類、糖肽類和利奈唑胺，其體內藥物分布容積可能會增加兩倍之多。低白蛋白血癥是指血清白蛋白濃度小于25g/L，在ICU常見（發病率達40-50%）但往往被忽視。Ulldemolins等對低白蛋白血癥進行了詳細地歸納總結，結論認為這種病生改變對危重病人抗生素藥動學特征

7、可發揮重要臨床影響。白蛋白濃度降低可能會增加蛋白結合藥物（如抗生素類）中未結合藥物比例增加，而非蛋白結合性抗生素比例不僅對藥物清除有意義，更對藥物體內分布具有重要作用。對于中-高度蛋白結合性抗生素而言（如頭孢曲松、氟氯西林、厄他培南和達托霉素），患低蛋白血癥的危重病人藥物分布容積可增加達100%。機械通氣患者發生體液轉移和藥物蛋白結合比例改變的情況較常見，因而更易出現藥物分布容積增加。而藥物分布容積增加可能降低藥物濃度峰值，反過來減弱濃度依賴性抗生素（如氨基糖苷類）的藥效。為了獲得最大殺菌效力，這類藥物需要一個游離抗生素最大藥物濃度與最低抑菌濃度較高的比值，以及濃度-時間曲線下面積和最低抑菌濃

8、度較高的比值。相反，對于時間依賴性-內酰胺抗生素而言，藥物分布和蛋白結合容積改變，可導致危重病人在給藥間期出現較低的游離藥物濃度。危重病人游離抗生素濃度可能會降至亞治療作用水平，進而將患者置于治療失敗的風險中。重要的是，由于病情程度加重與藥物分布容積增加有相關性，所以病情最重的患者若按標準劑量給藥，很有可能在治療最初幾天時間內，接受最低劑量的抗生素暴露。隨著感染狀況的改善，藥物分布容積恢復正常水平，故在隨后的長期治療過程中，往往需要對給藥方案進行調整。包括濃度依賴性抗生素在內，對所有類型抗生素而言，藥物分布容積增加可能延遲達到治療濃度的時間。因為感染常發生在組織間隙，所以抗生素藥物濃度在組織間

9、液中需達到有效濃度。然而，嚴重感染可引起血管功能障礙，發生如微循環衰竭等，進而影響到藥物運送至機體組織內。若干研究證實，嚴重感染者機體組織對抗生素滲透作用受損。這些研究所涉及到的抗生素包括頭孢匹羅、磷霉素、哌拉西林和左氧氟沙星，在給藥治療早期，所有這些抗生素在組織中出現亞治療濃度較常見，特別是感染性休克同時使用血管加壓素的患者。因此，至少對于上述類別抗生素而言，血藥濃度可能并非組織藥物濃度的精準替代指標。腎臟系統危重病人廣泛使用的很多抗生素都是經過腎臟排出體外的。因此，血藥濃度在腎功能發生改變時會受到影響。盡管急性腎損傷時標準實踐方案是減少抗生素給藥劑量，以避免發生毒副反應，但有一些危重病人出

10、現腎小球濾過率增加，腎臟清除功能增強。腎清除率增加是指血肌酐清除率130ml/min。這是給藥劑量不足的一個潛在原因。因此，對于部分患有腎功能損傷的危重病人而言，實際上也許可能需要更高劑量的抗生素給藥。腎清除率增加是機體應對感染和治療干預（如補液復蘇、使用血管加壓素等）時的一種病理生理反應，還與心輸出量早期增加和主要器官血供增加有關。腎臟灌注量增加增強了藥物轉運，因此腎小球濾過率和腎臟對血液溶質部分（如氨基糖苷類、-內酰胺類和糖肽類等）的清除率就會相應大幅上升。腎臟清除率增強常見于血肌酐濃度正常的危重病人，通常發生于創傷、膿毒癥、燒傷、血液系統惡性腫瘤或胰腺炎的年輕男性患者（年齡小于55歲）。

11、Udy等的一項研究指出，在腎清除率增加的患者中，接受標準給藥劑量治療后，有82%的人沒有達到抗生素治療濃度。任何原因造成的腎臟灌注量減低如微循環衰竭，可能導致急性腎損傷和抗生素腎臟清除率降低。急性腎損傷是指血清肌酐濃度增加或尿量減少，因而有必要合理降低抗生素使用量以確保治療效果的同時無毒性反應。然而，急性腎損傷時沒必要大幅降低某些藥物的給藥劑量，如治療指數范圍較寬的藥物、多種清除途徑的藥物、非腎臟途徑清除藥物比例中至高度的藥物（如頭孢曲松、氟氯西林和環丙沙星等）。如果發生急嚴重性腎損傷，可以使用腎臟替代治療清除代謝廢物或排泄多余體液。其中，使用該療法時可進行持續腎臟替代治療、間斷血液透析或兩者

12、混合的形式（如連續低效透析）。雖然兩者混合療法目前應用較為普及，但是連續性腎臟替代治療仍是危重病人最常使用的治療形式。有文獻對腎替代治療時期抗生素給藥重要原則和因素進行過詳細討論，但一般情況下，高分布容積藥物（超過1L/kg）、親脂性藥物、高蛋白結合率（超過80%）藥物或三種特性兼而有之的藥物，都不大容易通過腎替代療法排出體外。與腎替代治療本身相比，腎替代治療時期出現膿毒癥導致死亡可能性增加50%。這種風險增加的部分原因歸咎于膿毒癥患者抗生素用藥劑量難以控制。除了間歇血液透析外，腎臟替代療法尚無標準實施方案，因此，抗生素清除率也隨給予治療方法和醫院的不同而各有差異。有些研究已強調了當前給予萬古

13、霉素、環丙沙星和-內酰胺類抗生素時所面臨的困難，因為10-50%危重病人并未達到抗生素目標治療濃度。理想情況下，抗生素給藥劑量要依據患者、腎替代治療方法和醫院實施個體化給藥。肺系統肺炎是危重病人最常見的感染形式，也是導致ICU患者發病率和死亡率增加的一項重要危險因素（尤其作為機械性通氣的并發癥之一）。對患有醫院獲得性肺炎的機械通氣患者，提供最佳劑量抗生素給藥頗具挑戰性，特別是當還需將如患者、病理變化、可能影響藥物滲透進入感染部位等多種因素納入權衡范圍之內時。現認為，肺泡間隙如上皮細胞襯液是最接近細胞外病原體增殖聚集處的可測量部位，因此，優化該部位抗生素藥物濃度可能決定了治療成敗。全身給藥以后，

14、抗生素首先穿過肺泡毛細血管屏障，到達上皮細胞襯液內發揮藥效。而肺泡毛細血管屏障通道可能受多種因素影響，包括理化因素（如藥物親脂性）、抗生素藥動學特征（如蛋白結合水平）以及患者個體特征（如炎癥或慢性肺部疾病等）。上皮細胞襯液對抗生素的滲透程度，可通過上皮細胞襯液藥物濃度與血藥濃度比值來反映。從抗生素理化性質角度考慮，抗生素親脂性越強（如氟喹諾酮類、大環內酯類和唑烷酮類），上皮細胞襯液與血漿藥物濃度比值約大于1；而親水性藥物就不常見如此之高的上皮細胞襯液與血漿藥物濃度比值。雖然抗生素的血藥濃度可能看起來達到了治療濃度，但是上皮細胞襯液內的藥物濃度可能并未達標，特別是在細菌藥物敏感性減弱之時。因此，

15、對于親水性藥物，一些學者建議對患嚴重院內感染性肺炎患者使用更高劑量的抗生素；此外，還可使用不同給藥方式（如延長-內酰胺類給藥時間或持續給藥、通過噴霧形式給藥等）增加抗生素在上皮細胞襯液內的濃度。肝臟系統對于嚴重膿毒癥和感染性休克患者，肝功能異常可降低藥物代謝和清除率。然而，很少有數據為危重病人發生肝功能障礙時如何使用抗生素提供指導。挑戰2：細菌對抗生素敏感性減低抗生素最低抑菌濃度對計算用藥劑量方面發揮著十分重要的作用，也是計量藥動學/藥效學關系的一個關鍵因素。該指標是指需要暴露多少劑量的抗生素，可以達到預定的藥動學/藥效學目標（發揮最大藥效反應）。相較于醫院其他科室，ICU中所發生的感染往往由

16、具有較高抑菌濃度的病原體所致。例如，德國一項研究顯示，主要是革蘭陰性菌分離株，殺滅其90%病原體所需的多利培南、美羅培南和亞胺培南最低抑菌濃度，危重病人都比普通病人要高得多（多利培南高4倍、美羅培南和亞胺培南高8倍）。對一種抗生素而言，達到藥動學/藥效學比值閾值所需的藥動學暴露量，隨最低抑菌濃度增加而等比增加。例如，如果使用萬古霉素治療醫療保健相關性肺炎，那么要達到濃度-時間曲線（0至24小時）下面積相應藥動學/藥效學目標比值，需使用最低抑菌濃度值為400。在這種情況下，如果萬古霉素對耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌的最低抑菌濃度是0.5mg/L，那么就需要曲線（0至24小時）下面積為200mg/L

17、。該濃度可經超過10mg/L的谷濃度輕松實現。然而，如果最低抑菌濃度是2mg/L，那么就需要曲線（0至24小時）下面積為800mg/L/h。相反，該濃度則需要超過20-25mg/L的谷濃度實現，而這種高濃度使得藥物相關性毒性反應風險顯著增加。在需要較高的抑菌濃度情況下，可能就要替換使用其他抗生素或聯合用藥以達到抑菌目的。上述這個例子體現了細菌藥物敏感性下降時，阻止抗生素最佳給藥劑量的可能面臨到的一些挑戰。抗生素藥敏定量信息將有助于指導危重病人給藥劑量問題。另一個遭遇到的困境，就是面臨抗生素的廣泛使用，細菌藥物敏感性下降（特別是危重病人）。因此，定期督查是十分有必要的。匯報最低抑菌濃度情況時，I

18、CU與普通病房應分別進行，因為兩種病房在抗生素敏感性方面間常存差異性。多數實驗室在報告細菌藥敏情況時，常規按照敏感、中介敏感或耐藥進行分類，這些藥敏劃分標準是基于最低抑菌濃度臨界點（即該濃度點下細菌對特定抗生素或是耐藥或是敏感）獲得的。雖然這種分類方法因能夠明確指出何時用藥而適用于很多臨床情況，但對于危重病人可能并不適用，后者機體藥動學發生改變、抗生素藥物敏感接近中介或耐藥的臨界點。對這類病人而言，即使某種病原菌藥敏臨界點被劃分為敏感，實際上可能無法獲得相關藥動學/藥效學目標值。因此，為了獲得必要的藥動學/藥效學目標值，在準確計算藥動學暴露量時，針對特定病人的最低抑菌濃度數據是必不可少的。這些

19、數據可通過當地微生物學實驗室獲取。治療危重病人感染時面臨的另一重要問題就是，由歐洲抗生素藥物敏感試驗委員會和美國臨床實驗室標準化研究所報告的最低抑菌濃度臨界點數據，常常來源于非危重癥病人。如果某個特定患者的病情發生極大變化，而其所感染的病原體最低抑菌濃度值位于或接近耐藥臨界點，那么依然按照標準給藥方案，則會增加給藥量不足的可能性。鑒于病理生理學、藥動學和細菌藥物敏感性下降等出現的種種挑戰，在改善危重病人抗生素用藥臨床結局、促進良性預后可能性方面，可以做點什么呢？可能的解決方案：危重病人個體化給藥途徑思路治療感染患者所能實現的最理想情況，就是盡可能獲得藥動學/藥效學目標值與抗生素發揮最大活性之間

20、的相關性。自20世紀80年代以來，陸續建立起來的體內、體外藥動學/藥效學模型，已能夠準確描述與抗生素最高活性相關的靶目標值。有研究試圖通過臨床分析對這些實驗結果加以佐證，事實表明，其中大部分藥動學/藥效學目標值與之前實驗描述結果相差無幾。在各種臨床預實驗和臨床試驗中所描述的眾多目標值，可能就是優化病人個體化給藥方案的治療目標值。為了增加抗生素全身給藥后獲得治療目標值的可能性，可以通過兩條途徑調整標準給藥方案：改變給藥策略，如基于文獻報道的特定給藥方案，實施每日給藥一次或延長給藥時間；或者在治療藥物監測指導下調整給藥劑量；或者兩條途徑同時進行。改善給藥策略目前，已開展了很多藥動學研究，通過給藥模

21、擬以識別藥動學/藥效學靶目標值，用來治療具有高于正常最低抑菌濃度值范圍的病原體感染問題，或者治療藥動學特征發生改變的患者。雖然這樣的給藥方法并非個體化給藥，但卻是一種嘗試改善抗生素療效的治療方式修正。基于藥動學/藥效學模型給藥，已改變了氨基糖苷類的給藥方式，從每日三次改為每日一次，并提高了藥物安全性和有效性。正因為在這方面取得長足進步，所以氨基糖苷類延長間歇給藥被廣泛視作抗生素護理規范標準。一些-內酰胺類藥物研究結果共同表明，危重病人輸注該類藥物時應延長給藥時間（或是延長至給藥間隔時間的40-50%即3-4小時，或是連續輸液），因為這種給藥方式相比靜脈推注給藥，更有可能獲得藥動學/藥效學目標值

22、。有些研究開展了前瞻性隨機對照試驗，旨在探討延長給藥輸注時間的臨床價值。結果表明，連續抗生素輸注給藥對患嚴重膿毒癥的危重病人有利。針對這些研究的薈萃分析，尚沒能量化出間歇性或延長-內酰胺類給藥的確切好處，而這些相關研究也往往未對藥動學特征或藥敏性有所改變的患者進行分層分析。例如，Arnold等對ICU患者-內酰胺類抗生素給藥方式從間歇性給藥改為延長連續性給藥，但值得注意的是，這種方法沒有臨床獲益。出現這種結果的原因，很可能是因為該特定ICU存在的敏感病原體比例較高，其最低抑菌濃度水平較低，這意味著標準該藥方式已使大多數患者獲得藥動學/藥效學比閾值。臨床醫生應查明患者、病原體或兩者是否都對既定的

23、標準給藥方案有反應，因為另類的治療方法并非對所有患者都有效。Lodise等對銅綠假單胞菌感染給予延長性哌拉西林他唑巴坦該藥，結果顯示這種給藥方式對病情極重的危重病人有臨床效果。有一些研究對比萬古霉素持續輸注與間斷給藥療效，大多數結果顯示兩種方式效果相當。其中，僅Rello等的研究結果顯示，萬古霉素持續輸注臨床獲益更大。這種連續給藥方式的優點在于，可更連貫地獲得藥動學/藥效學目標值。而這些研究還沒有解決連續給藥帶來的耐藥性問題。一般情況下，當最低抑菌濃度數據可以證明經驗性用藥改變合理時，在一個ICU中可以嘗試對給藥劑量、頻率或方式進行改變。治療藥物監測指導下抗生素用藥劑量調整雖然傳統上使用治療藥

24、物監測方法用來減少藥物毒副反應發生，但對危重病人而言，由于存藥動學指標嚴重改變，所以還使用優化的方案給藥。治療藥物監測依賴于通過實時反饋對血清抗生素濃度進行直接測量。由臨床醫生對反饋數據在治療范圍內進行解釋。可通過直接比較濃度值和治療目標值，或是通過非線性回歸、貝葉斯分析方法對抗生素暴露量進行估測。再由臨床醫生或其他劑量分析軟件對現有給藥劑量進行增減調整。血液樣本中未結合藥物對于準確測量藥物暴露量十分重要，因為只有游離狀態的藥物才具有生物活性。因此，獲悉游離狀態血藥濃度對血漿高結合性抗生素至關重要。同樣地，血藥濃度結果需得到及時反饋，以便于隨時調整用藥劑量。鑒于危重病人的藥動學特征，長時間延誤

25、反饋結果可導致劑量調整有偏差。為了進行較為理想的治療藥物監測，還應及時提供抗生素最低抑菌濃度值和藥動學目標值。到目前為止，針對危重病人的抗生素治療藥物監測報告，所涉及的抗生素包括氨基糖苷類、糖肽類、-內酰胺類、利奈唑胺和喹諾酮類。然而，很少有研究比較實施治療藥物監測與未進行干預時，患者臨床結局有何差異。因此，未來應嚴格評估危重病人的個體化治療。現在，很多臨床專科醫院普遍使用投藥列線圖對抗生素劑量進行調整，通過這種列線圖對某時點處方抗生素測量劑量與相同時點下血藥治療濃度圖進行對比，從而增減抗生素用藥劑量，以確保接下來的測量血藥濃度在治療安全范圍內。這種列線圖簡單易行，很受臨床醫生歡迎。其中，對萬

26、古霉素和氨基糖苷類繪制的列線圖使用范圍最為廣泛，因為這類藥物具有較高的毒性閾值（即較低的治療指數）和可用的測定方法，往往成為藥劑師和內科醫生實施治療藥物監測的目標藥品。而列線圖法也存在一定局限性，即很少針對危重病人的藥動學/藥效學目標值設定列線圖標準。因此，對該人群還需依靠臨床醫生經驗制訂合適的藥物劑量調整方案。對一系列不同時點下濃度值進行非線性回歸分析，可用來計算基本藥動學變量，如曲線下面積、清除率、清除率常數、給藥間期最高血藥濃度以及谷濃度。為了計算抗生素給藥劑量，可將濃度-時間曲線下面積測量或計算值，和抗生素給藥間期最高濃度或谷濃度，與該抗生素的藥動學/藥效學目標值相對比，按實際需要經驗

27、性增減給藥劑量。現已針對危重病人建立了多種抗生素的人群藥動學模型。其中，很多模型缺點在于，因為研究樣本量較小（約為10-20例），有可能不大容易捕獲該人群所增加的藥動學變異性。可通過隨機控制方法，基于血藥濃度對劑量進行最精確調整，用以確定從患者獲取樣本時間和量，從而對給藥劑量進行預測。這種方法對藥動學變異性較大的藥物（如伏立康唑）尤其有用。給藥劑量預測準確性隨不同給藥間歇時，抗生素濃度數據的不斷積累而逐漸有所提高。貝葉斯劑量修正過程中，實時調整給藥劑量，以確保個體藥物暴露量達到藥動學/藥效學目標值。此外，還需包括特定患者血藥濃度和相關群體的人群藥動學模型有關信息。模型涵蓋了一系列數學公式（涉及多個參數估計）、清除數據分布以及分布范圍等。可依據臨床醫生的判斷對危重病人予以首劑給藥，所應用方案最好有可能實現藥動學和藥效學目標值（如萬古霉素負荷劑量或延長輸注-內酰胺類藥物）。在首次給藥或隨后給藥間歇，獲取一份或多份血液樣本，用以估測患者的抗生素藥動學變量值。隨后以實時方式進行采樣（如6小時內）。如果選擇應用軟件包協助計算抗生素給藥劑量