1、1 活性原料藥（API）起始原料： 是指用于API生產中，并且成為API結構組成中重要的結構成分的原料、中間體或API。2 定義 第1頁/共79頁2 API起始原料可以是一種商品或是一種購買的物料或是由內部所生產的一種物料。API起始原料一般都有確定的化學特性和化學結構。API起始原料的質量標準應該對在早期合成步驟中所鑒定的適當的關鍵特性進行控制。2 定義 第2頁/共79頁3 化學合成步驟： 是為了建立或改變化學結構及中間體或API的質量特性而進行的一系列操作。很多化學轉換或化學轉換與精制的結合可以組成一個工藝步驟。 2 定義 第3頁/共79頁4 關鍵性： 是對工藝步驟、工藝條件或其它相關參數

2、的描述，這些參數必須控制在預先確定的標準內，以確保中間體、未加工的原料藥品或最終的 API符合其關鍵性質量特性的質量標準 。 2 定義 第4頁/共79頁5 關鍵雜質： 是指對成品的雜質分布產生影響的一種雜質，或是導致生成一種對成品的雜質分布產生影響的雜質。對于每個合成中的關鍵性的雜質應該進行鑒定，這要從尋找成品中雜質的起源開始。應該對影響這些雜質形成或去除的每一步驟進行鑒定。 2 定義 第5頁/共79頁6 關鍵性中間體： 具有一個或多個關鍵性質量特性的中間體。 2 定義 第6頁/共79頁7 關鍵工藝參數： 是已知影響或可能影響API關鍵質量特性的一種工藝參數。2 定義 第7頁/共79頁8 關鍵

3、質量特性（CQA）： API的關鍵質量特性是指一種質量特性，如果它與已建立的既定的標準發生偏差的話，將會導致形成的藥品在保證其質量、安全性或藥品功效方面大大降低。 2 定義 第8頁/共79頁9 關鍵原料： 是指必須用適當的質量標準進行控制的一個或多個特性的原料，否則將對API的關鍵質量特性有潛在影響，關鍵原料不能使一個合成步驟成為關鍵性的，關鍵性控制是針對原料質量標準方面的而不是在工藝范圍內的。 2 定義 第9頁/共79頁10 最終的中間體： 在藥品生產之前最后合成的化合物（除非在DMF中有不同的陳述）。新藥品中最后一步涉及到共價鍵、離子鍵的形成（如：做鹽化合物）時，是不能作為最終中間體形成的

4、一個步驟的。因此，當藥品是一種鹽時，加入到有機酸或堿中的不是酸或堿本身時將被認為是最終的中間體。 2 定義 第10頁/共79頁11 中間體： 是指生產API步驟中產生的一種物料。在形成API之前，要進行化學反應或精制，可以分離也可不分離。可保存在溶液中，或在下一步進行反應。 2 定義 第11頁/共79頁12 主要工藝參數： 是指影響以下情況的參數：影響非關鍵性質量特性的參數，它在質量方面起主要作用。影響收率的參數，它在收率方面起主要作用。 2 定義 第12頁/共79頁13 操作范圍： 是指為了保證生產的正常進行及其重現性，在生產中需常規控制的工藝參數范圍。 2 定義 第13頁/共79頁14 工

5、藝參數： 包括工藝中所有可變的量，它可能會對產品質量產生影響，如： 設備的構造材質 / 投料量（或其比例）/ 加料操作的順序/ 時間、溫度、壓力、PH、攪拌速度等 /加熱降溫速度 /具體的設備安裝、設置 2 定義 第14頁/共79頁15 證明范圍： 工藝參數值應在上限和下限之間的范圍，已知的這種工藝參數可以生產出一種符合所有質量標準的中間體或API。 這種證明范圍可以依據歷史的經驗值或實驗數據，也可以依據科學判斷和操作專家的意見。 2 定義 第15頁/共79頁16 對于新產品，由產品開發人員負責在該資料范圍內確定每個中間體和API的關鍵質量特性、關鍵合成步驟、關鍵及主要的工藝參數、關鍵雜質及關

6、鍵性的原料。 3 職責第16頁/共79頁17 對于老產品，應由工藝技術人員針對產品工藝特性，分析并確定該產品每個中間體和API的關鍵質量特性、關鍵合成步驟、關鍵及主要的工藝參數、關鍵雜質及關鍵性的原料。 3 職責第17頁/共79頁184 總的工作流程鑒定質量特性確定關鍵質量特性確定主要/關鍵合成步驟確定主要/關鍵工藝參數確定關鍵工藝參數范圍第18頁/共79頁195 鑒定質量特性 對每個API的質量標準進行評估以鑒定其質量特性。 依據表格（見表）確定質量特性的關鍵性。闡明質量特性不是關鍵性的理由。 表第19頁/共79頁205 鑒定質量特性 API的質量特性不能與單個的檢驗項目相混淆。適應于API

7、的質量特性在 Q6A ICH 指南中進行了論述（如：當手性含量和旋光為其分析檢驗項目時，手性純度就是一個質量特性）。 第20頁/共79頁216 鑒定關鍵/主要質量特性 API的關鍵質量特性是一種質量特性，其與既定的標準所產生的偏差可能會導致藥品在質量、安全或功效保證方面嚴重的降低，而且這與單個分析檢驗項目是不能混淆的。 第21頁/共79頁22 最后一步結晶通常對質量特性產生最大的影響。在最后一步結晶和微粉處理步驟中應該對在資料中確定的所有質量特性和內部質量標準進行評估。6 鑒定關鍵/主要質量特性第22頁/共79頁237 確定主要/關鍵工藝步驟 關鍵合成步驟有一個或多個參數對API的CQA產生影

8、響。多數情況下，它涉及到關鍵雜質的形成、減少或去除。如果合成步驟對CQA沒有影響的話，那它就是非關鍵性的合成步驟。 第23頁/共79頁24 關鍵性分析檢查雜質分布方面的兩個主要區域：雜質的形成和雜質的減少或去除。 7 確定主要/關鍵工藝步驟第24頁/共79頁257 確定主要/關鍵的工藝步驟關鍵質量特性合成步驟Z1Z2Z3Z4Z5熾灼殘渣含量結論關鍵關鍵關鍵 API的CQA被特有的工藝參數控制，在合成步驟中只要有一個參數對CQA有影響便是關鍵合成步驟第25頁/共79頁267 確定主要/關鍵的工藝步驟關鍵質量特性Z1Z2Z3Z4熾灼殘渣該步具體哪 個參數造成影響有機雜質：從結構確定其可能是由哪個步

9、驟產生。雜質檢出小于0.1%定為非關鍵雜質，因其對產品質量不構成影響。第26頁/共79頁277 確定主要/關鍵的工藝步驟工藝步驟 關鍵雜質 關鍵雜質非關鍵雜質非關鍵雜質Z1非關鍵性雜質：在工藝中出現或中間體未反應完但在成品中未出現。API中出現的雜質每步工藝反推，找出起源控制源頭。第27頁/共79頁287 確定主要/關鍵的工藝步驟 每個雜質產生情況均應進行描述。 每個合成步驟中雜質分布的詳細分析： 關鍵性的 非關鍵性的 本步的精制效果 結論：雜質在本步中的情況，各參數是否對其有影響，本步是否是關鍵工藝步驟。第28頁/共79頁298 確定主要/關鍵參數基本工作 關鍵性分析承擔的一個基本任務就是針

10、對某個原因實施將要采取的全部措施。 這可能是質量、安全、環境、收率、工藝能力或循環時間等方面的原因。 關鍵分析僅僅是為了尋找其對質量和收率產生的影響。如果跳過批記錄中的步驟或偏離了確定的范圍，它將是不可接受的。 第29頁/共79頁30 關鍵分析是確定一個參數對該API的質量是否是關鍵性的，而不是確定該參數是否是必要的。如果該參數對質量沒有影響的話，則該參數對質量不是關鍵的。如果省略該參數，再從確定的操作范圍以外取一個參數將是不允許的。 8 確定主要/關鍵參數基本工作第30頁/共79頁31 另一個基本的責任就是要使用質量合格、數量準確的原料和進行嚴格的GMP控制。 關鍵性分析并不是考慮要達到一個

11、很高的、不太可能的、或過度極端的狀況。 8 確定主要/關鍵參數基本工作第31頁/共79頁328 確定主要/關鍵工藝參數 關于對批準后工藝的審核，可使用以下的資料來幫助確定主要和關鍵的工藝參數（以下清單并不包括所有的，它只是一個指導）：開發報告、操作規程或批記錄，年度產品回顧，技術轉讓資料、質量標準、偏差。第32頁/共79頁338 確定主要/關鍵的工藝參數 關鍵工藝參數是一種已知的能影響API關鍵質量特性的參數。 當它在證明的范圍內發生變化而導致成品質量發生波動，就說明該參數在影響著質量，因此它就是關鍵的。 第33頁/共79頁348 確定主要/關鍵的工藝參數 對中間體的質量、收率和成品收率有影響

12、的是主要工藝參數。第34頁/共79頁35 應該對在API起始原料之后合成步驟的單元工藝中的每個參數進行評估以便鑒定主要的和關鍵的參數。未確定為主要操作的參數為非主要參數，并且要作為常規生產活動的一部分進行監測。非關鍵性的合成步驟可以僅有主要的參數。 8 確定主要/關鍵的工藝參數第35頁/共79頁368 確定主要/關鍵的工藝參數序號單元反應證明范圍關鍵參數對質量主要工藝參數對收率主要工藝參數1(每步細微操作，一個都不能少)2最終溫度7-15第36頁/共79頁378 確定主要/關鍵的工藝參數 對于每一個關鍵性的工藝參數都應該有描述其關鍵性原因的說明。對于它與關鍵質量特性之間的聯系也應該說明。對于中

13、間體，主要涉及到關鍵雜質的形成或去除。 第37頁/共79頁38 對非關鍵的質量特性產生影響的參數對質量來說是主要的參數。 在開發過程中，為了確保對關鍵質量特性和關鍵工藝參數的鑒定，參數應該是被驗證的穩定性數據。可以使用科學的判斷來確定所必要的驗證程度。 8 確定主要/關鍵的工藝參數第38頁/共79頁39 最適宜的是對參數的驗證程度要足夠充分，以便關鍵參數控制在被證明的范圍內，操作中不會再導致一個新的關鍵性限度。 主要/關鍵工藝參數：化學反應 8 確定主要/關鍵的工藝參數第39頁/共79頁40 正如以前所討論的，中間體的雜質分布可能對API的CQA產生影響。雜質分布是中間體（有機的、立體化學和金

14、屬催化劑）僅有的關鍵特性。 8 確定主要/關鍵的工藝參數第40頁/共79頁41 相關的雜質大多是在合成反應中形成的（相對降解）。影響關鍵雜質形成的這些參數可能是關鍵性的。而影響其它非關鍵雜質形成的這些參數可能是主要性的參數。 8 確定主要/關鍵的工藝參數第41頁/共79頁42要考慮到這些反應未最終完全反應完所受的質量影響。確定影響反應未能完全反應完的參數。如果未反應的物質對質量有影響的話（即：未反應的起始原料是一種雜質或是總雜質質量標準中的一部分），這些參數對于質量來說僅僅是主要的或關鍵的，通過副反應來鑒定影響雜質形成的工藝參數。若可能，可將具體的參數與形成的雜質聯系起來。單個參數可能會影響若

15、干個雜質或收率。 8 確定主要/關鍵的工藝參數第42頁/共79頁43 最終的關鍵性的確定將會基于對關鍵雜質產生的嚴重影響。即使非關鍵性雜質形成使收率受到了影響，但關鍵雜質的形成會使該參數成為關鍵性的。8 確定主要/關鍵的工藝參數第43頁/共79頁44 應考慮的參數如下，但不僅限于以下方面： 溫度、時間 、攪拌速度 、摩爾比 、濃度 、配料（加料）速度 、加料次序（指令）、加料方式 、設備材質 、除常規清潔以外的特殊清潔要求 8 確定主要/關鍵的工藝參數第44頁/共79頁45 主要/關鍵工藝參數：分離產品 （重）結晶-蒸餾 8 確定主要/關鍵的工藝參數第45頁/共79頁46 雜質的去除是在產品或

16、中間體的分離中或是設計的去除雜質的特殊精制步驟中逐步建立的（即：重結晶或蒸餾）。對于在每個步驟中所形成的雜質情況應該進行資料記錄。這對于鑒定有最好精制效果的合成步驟是有幫助的。 8 確定主要/關鍵的工藝參數第46頁/共79頁47 為了證明精制工藝能充分的去除在最糟情況下所產生的雜質，關于雜質形成峰值的實驗對從該工藝中去除雜質是一個驗證。 8 確定主要/關鍵的工藝參數第47頁/共79頁48干燥-離心-過濾： 以下章節將就某些單元工藝提供一個概括性的指導。 其目的不是設定規則，作為單個的合成可能有不同的或特殊的要求。正如所提及的，參數/操作的范圍可能是針對具體的設備。第48頁/共79頁49干燥 干

17、燥條件通常為設備的特性。如Q7A中所述，當操作達到其設定的目標值時，其時間標準可能是不合適的。干燥的最終點是由過程控制測試（IPC）來決定的。在這些情況下，單個操作參數也許不是關鍵的控制參數（假定沒有涉及熱降解）。關鍵控制點是IPC，但IPC的關鍵性又取決于質量的關鍵性。 第49頁/共79頁50干燥 如果沒有使用IPC的話， 那么最終點的測定或單個工藝參數將是關鍵性的控制（取決于產品的影響）。最終點就是在達到預先規定的一系列條件后，其產品符合質量標準。 如：達到一個最終的確定溫度和真空度。在缺乏這些終點參數的情況下，可能需要考慮將單個的參數如時間、溫度、壓力、速度或其他工藝參數作為關鍵性的參數

18、。 第50頁/共79頁51離心 雜質通常與母液一起被去除。因此，如果合適的話，對于置換母液最小的洗液沖洗量也許是關鍵的。 一致的質量才能保證徹底的干燥，這時，離心速度和所持續的時間將是很重要的。 第51頁/共79頁52結晶 結晶是分離工藝中最復雜的。最終的結晶通常對多數API的質量特性有很大的影響。 最終決定哪一個參數是關鍵的也是明確的。 對于成品的影響應該考慮到以下參數： 第52頁/共79頁53結晶 溶劑比率 濃度 加入晶種的溫度 降溫速度 最終冷卻溫度 結晶速度 最后溫度 攪拌速度 若適用的話，在結晶工藝中可以考慮到以下因素：包括雜質或溶劑，顆粒度和晶型。 第53頁/共79頁549 確定主

19、要/關鍵工藝參數范圍 對于每一個關鍵參數和主要參數必須有一個確定的操作范圍。對于每個關鍵參數被證明的范圍都應該指明，如果沒有給出被證明的范圍，那么操作范圍將成為被證明的范圍。第54頁/共79頁55 對操作范圍標準的關鍵性應該進行評估。關鍵標準在操作范圍接近被證明范圍時才出現。而且很可能出現被證明范圍以外的偏差。9 確定主要/關鍵工藝參數范圍第55頁/共79頁56 應該注意關鍵性工藝參數的確定與操作范圍和被證明范圍之間的關系無關。也可能存在具有一個關鍵標準或沒有關鍵標準的關鍵參數。9 確定主要/關鍵工藝參數范圍第56頁/共79頁579 確定主要/關鍵工藝參數范圍 應對包括關鍵參數的操作范圍的限度

20、的關鍵性進行評估。該關鍵性是對其工藝與證明的范圍發生偏離的可能性情況的評估。因此，操作范圍值的關鍵性取決于其與相應的證明范圍值之間所產生的距離。操作值越接近被證明值，在所有證明值以外發生偏差的可能性就越大。 第57頁/共79頁589 確定主要/關鍵工藝參數范圍 關于判斷操作范圍值的關鍵性的總原理 典型的操作范圍是反映控制期望達到的程度。在這種控制下的常規生產操作中，哪種工藝參數可以保持，應考慮到以下方面： 第58頁/共79頁59 為了保證批與批的一致性和再現性，期望對工藝盡可能進行緊密的控制，依據質量和收率（趨向一個狹窄的范圍）及所使用的控制系統的性能（趨于操作范圍的縮小）。 第59頁/共79

21、頁60 操作范圍可以被認為是反映內在所具有的一個不規則（不能控制的）的變化，它是在變化的工藝參數中所出現和可被接受的。第60頁/共79頁61 從統計觀察來看，操作范圍相當于：平均數 +/3個標準偏差范圍。第61頁/共79頁62 使用該統計法類推，當操作范圍與證明范圍值的距離小于目標值（設定的 值）與操作范圍值之間的距離時，我們就說操作范圍值被確定為關鍵性 的。很明顯，當操作范圍值與被證明范圍值重合時，操作范圍值就是關鍵性的。 第62頁/共79頁63 當 被證明值 操作值 操作值 設定值= 關鍵性的 比如：假定溫度操作范圍為45-55（ 目標值為50，=+/-5），證明范圍值為：41-75。 在

22、這種情況下，較低的操作值45被認為是關鍵的。第63頁/共79頁64 因為它與證明范圍值（相當目標值與較低的操作值之間的差異）僅僅只有4的差異。較高的操作值55不是關鍵的，因為它與證明范圍值（目標值與較高操作值之間差異的4倍）的差異為20。 第64頁/共79頁65 這種同樣的邏輯可以適用于許多變化的關鍵工藝參數。 但是，當不能適用時，可使用以下的表格作為指導：可變的工藝參數類型操作范圍值與證明范圍值之間的最小距離時間 距設定點為50% 或60分鐘溫度 5 加料速度設定點的50% 壓力 設定點的50% 或0.5bar PH 0.5 pH 第65頁/共79頁66 當操作范圍可能是車間或具體的設備時，

23、那么，證明的范圍則是具體的工藝（因為這取決于該區域系統的實際能力或容量）。因此，對于相同工藝的操作范圍值的關鍵性有可能在其他操作環境中被判定是不同的。第66頁/共79頁67 如：在自動化的車間，將溫度控制在3以內也許是很可能的，然而在一個手動操作的車間這也許是不可能的。在自動化的操作車間的操作范圍標準可能被判定為非關鍵性的， 而在手動操作的車間則可能將該操作范圍標準判定為關鍵性的。 第67頁/共79頁6810. 證明 Q7A中要求對于關鍵性的分析、測量或其他關鍵性的活動應該有證明或要經過等效的控制。 第68頁/共79頁6910. 證明 關鍵性的工藝參數范圍是指操作范圍接近于被證明范圍的情況。同樣，非關鍵性的工藝參數范圍是指在常規生產中，沒有超過被證明范圍的可能。對于這種情況，由于其對最終的API產生的危險性很低，因此無須對此進行更嚴格的GMP控制。 第69頁/共79頁7010. 證明 依據以上的原理，證明或等量控制僅僅適應于關鍵的工藝參數范圍。當關鍵的工藝參數范圍沒有確定時，每個關鍵參數必須是被證明的或要經過等量的控制。 第70頁/共79頁7110. 證明 對于非關鍵性工藝參數范圍的理由要有資料記錄并由QA來批準。這種理由可能是設備的特性。對于沒有資料記錄