1、膠體型藥物輸送系統Clive Washington 博士，諾丁漢大學Zetasizer Nano Applicati on Note>RKi39冃景將藥物準確地輸送到特定的作用部位是 一個廣闊而活躍的技術領域。這種復雜 而微妙的藥物輸送系統具有許多優越 性。它的應用目標包括：降低不良反 應，減少使用劑量，以及治療通過其他 方法難以治療的疾病等等。同時，通過 這一技術，還可以對已過專利保護期的 藥物進行新的開發，以獲取新的知識產 權。“藥物輸送系統”這一術語實際上包含 著大量的技術：包括用于吸入治療的氣 霧劑，到達體內特定部位后釋放藥物的 高科技膠囊，透皮裝置以及眼科藥物貯 存技術等等，而

2、這些只是其諸多應用技 術其中的幾項。本文對一種不同的給藥 途徑，即注射系統，尤其是藥物包含在 膠體或者微粒結構內的系統進行簡要的 綜述。將藥物經過某種形式的“包裝”， 然后注射進入體內的思路并不新鮮，Paul Erlich 于1906針對將藥物直接 輸送到身體特定部位的技術，首次使 用了“魔彈”（magic bullet ）這一術語（Erlich,1906）。然而，經過很長的 一段時間之后，第一項具有潛在應用價 值的膠體技術才被發現。這項技術就是 脂質體（Bangham, 1958），這是一種由 磷脂構成的中空囊泡狀結構。藥劑師們對脂質體這一概念極為感興趣, 文獻中充滿了每一種能夠想象到的藥物

3、 的脂質體配方，這其中多數的價值值得 懷疑，至少在治療學上是不可能的。通 過這些配方，很少生產出有效的藥物。 這一點并不令人驚訝，即使到了三十多 年以后的現在，第一個脂質體產品也不 過剛剛開始進入市場。以事后諸葛的眼光來看，如此之多的失 敗并不令人吃驚。這些配方往往極不成 熟，對其特性也知之太少。而且，開發 者過分低估了這一技術的復雜性，即這 一技術在體內與體外狀態下的不同作用 機制。只有將現代技術應用到膠體特性 的研究中去之后，人們才逐漸開始理解 這些系統?？梢哉f，脂質體就是這樣一 個非常岀色的實例。脂質體藥物輸送當磷脂分散在水中時，就形成了脂質體。 脂質體的大小變異很大，從數十納米到 數微

4、米不等，這取決于其制備方法；而 其表面化學特性則取決于用于制備脂質 體的磷脂。許多早期研究將脂質體描述 為中性、酸性或者堿性。中性脂質體由 磷脂酰膽堿制成，而酸性脂質體中添加 了一些酸性脂類（通常是磷脂酰絲氨酸）， 堿性脂質體內添加了硬脂酰氯胺。它們 分別被假定為在pH值為7的條件下所 帶電荷為零、負電荷或正電荷。只有采 用后來出現的能夠測量 Zeta電位（例如 Zetasizer系列）的儀器才能夠對這些系 統的真實本質進行常規評價。圖1顯示的是三種脂質體系統在一定pH值條件下所表現出的Zeta電位?，F在我們知道，許多情況下的所謂“中 性”脂質體實際上帶有很強的負電荷， 因為只需要1-2 %的

5、酸性脂類就能提 供40毫伏的電位。因此許多早期的有 關表面電荷與體內行為的關系的結論是 矛盾的或甚至無效的。脂質體尺寸的表 征也非常重要。通過低剪切力的“晃 蕩”技術所形成的脂質體尺寸較大，而 具多分散性，而在高剪切力（例如，采 用超聲技術）下形成的脂質體直徑可以 小至20納米。因此，高精度的粒度分 析技術很重要。較大的系統可以通過光 衍射或者電阻法來表征，而較小的系統 需要采用動態光散射技術。許多早期的 工作者采用了錯誤的技術，或者很令人 惱火地報告說，他們采用了“激光尺 寸”來測量脂質體的尺寸，這毫無意 義。當然，粒度在決定脂質體在體內的 行為方面非常重要，較大的脂質體會滯 留在肺毛細血管

6、床內（突然釋放藥物， 被作為專利來用于肺癌的治療），而較 小的脂質體可以被肝臟和脾臟所吸收。 在這點上，對脂質體配方的詳細表征很 重要。動態光散射技術具有測量粒度分 布的能力，這點尤其有用，因為它可以 研究對配方進行微小改動的影響。避免 形成大的顆粒或者團聚物非常重要，因 為這占了藥物體積的大部分。動態光散 射數據分析中能可靠地去卷積而得到粒 度分布的CONTI算法在探測大顆粒方面 很有用。機體的防御系統肝臟與脾臟攝取注射進入的膠體的能力 是這種藥物輸送的一個中心問題。被稱 為巨噬細胞的免疫細胞能夠吞噬細胞， 并將其降解或者代謝分解。這種細胞也 能夠吞噬循環中的異物，這使得藥物載 體無法在循環

7、中停留足夠的時間，甚至 引導藥物去到我們竭力避免的那些代謝 途徑。防止這種被稱為網狀內皮系統的 攝取是一個很大的挑戰，通過研究膠體 表面化學對顆粒在體內行為的影響已在 這方面取得了一點進展。目前最成功的方法是將顆粒用一層吸附 的或者鏈結的長鏈聚氧乙烯基團高分子 進行包覆，這些基團能夠延伸到水相環 境中去。對于多數高分子來說，這層包 覆的厚度從1- 10納米不等（在這一點 上已經對聚羥亞烴和泊洛沙胺進行過廣 泛的研究），動態光散射技術已經被用 于界面高分子層厚度的測量（Muller， 1991 ）。這種方法的不利之處在于它對包裹層的 厚度測量是由顆粒被吸附后大小的增大 來達到的，因此，測量需要非

8、常精確。 中子散射技術現在很有希望來提供更加 詳細的數據（Washington 等，1995），applicationricig尤其是應用在乳液系統中，因為不能測 量該系統中的“裸露”顆粒來進行尺寸 的相減?，F在有一種含有 PEG-磷脂的 脂質體，叫做“秘密脂質體”，能夠 延長在血管中的循環時間（Mayhew 等,1992）。80用于藥物輸送的最新膠體系統 人們已經研究岀許多用于藥物輸送的替 代膠體系統。人們對聚苯乙烯進行過廣 泛的研究，因為能夠很容易得到有準確 粒度的單分散產品，這樣可以研究粒度 對體內行為的影響。但是聚苯乙烯不能 被機體代謝，從而會在體內形成積聚。 因此，目前多數研究都集中

9、在“可生物 降解”系統，這種系統在完成其使命后 可以被機體代謝掉。目前比較流行的這 類系統包括： 1.基于 PLA （polyactide ），多聚乙 交酯（PLG）和其共聚物（PLGA的顆粒 （McGee 等,1995;Hausberg 和 Deluca， 1995）。溶劑蒸發方法是制成這些材料 的最常用的方法。簡單地說，高分子與 藥物共同溶解到一種溶劑中（通常是二 氯甲烷），在表面活性劑（常用聚乙烯 醇）的存在下用諸如超聲或微液化等高 剪切力技術使該溶液分散在水中。然后 將溶劑蒸發掉，留下的就是直徑從 500納米不等的高分子-藥物 顆粒。最近，有人又對高分子 進行修飾，通過結合上聚環氧 乙

10、烷鏈以形成PLA-PEG材 料，這樣即可以同時形成微胞 系統以及自組裝顆粒。因為自 組裝顆粒的尺寸可以小至 10納 米，所以能夠采用動態光散射 技術來測量顆粒尺寸非常重 要。2.乳液，尤其是采用經磷脂穩定處理后 的植物甘油三酯所產生的乳液。靜脈注 射這些材料以達到營養目的已有數十年 的歷史（“intralipid以及類似的系統）。 這也是非常有用的藥物輸送系統。因 為，對于難溶于水的藥物，在進行乳化 以前可以先溶于油中。所形成的小油滴 的尺寸通常大約為 250 350納米，系 統由乳化劑進行靜電穩定處理。在過去 的十幾年內，通過采用動態光散射技術 來研究Zeta電位及其與表面化學的關 系，已經

11、對這些系統有了詳細的理解。 本實驗室的研究探討了 Zeta電位，離 子吸附，以及穩定性之間的關系，并研 究了如何配制穩定的包含藥物的乳化 液。地西泮（Diazemuls ， KabiPharmacia ； Von Dardel 1983 ）和異 丙酚乳液（Diprivan， Zeneca ； Glen 和Hunter 1984 ）早已有市售，一些其 他藥物目前正在研究之中。乳液系統最 重要的問題是如果配方不恰當的話，微 滴就會互相結合而成為更大的微滴。若 這種較大的微滴仍然使用動態光散射技 術來進行測量將會比較困難，因為較大 的微滴可能超岀了動態光散射技術的測 量范圍，這種情況下采用衍射技術更

12、恰 當。因此，對這類配方來說這兩種技術 需要同時應用，實際上，這二種技術的 同時應用在研究所有膠體輸送系統的穩 定性方面都很有價值。馬爾文儀器有限公司 （Malvern Instruments Ltd）Enigma Business Park ?Grovewood Road ? Malvern ? Worcestershire ? UK ? WR14 1XZ Tel: +44 (0)1684 892456? Fax: +44 (0)1684 892789馬爾文儀器遍布全球在50多個國家與地區內有銷售與維修服務。請訪問網站www.malvern.co.uk/contact3.蛋白質微粒，例如，由

13、白蛋白制得 的微粒（Truter 1995;Shafi 等，1995）。 這些顆粒的制備是將白蛋白與一種藥物 溶解于水中，然后用勻漿器將這種溶液 分散在油中（通常是橄欖油）。然后加入 一種交聯劑如戊二醛使蛋白質變性，或 者只是簡單地加熱。之后，含有藥物的 白蛋白固體顆?？梢詮挠椭谢厥粘鰜?。 這種技術產生岀直徑為1 10微米的顆 粒，這個尺寸遠遠大于通常被認為可進 行靜脈注射的藥物直徑。因此這種顆粒 主要用于研究動脈栓塞，尤其是用于肝 臟或者肺部腫瘤的治療。顆粒體積很大， 足以滯留在靠近腫瘤部位的毛細血管床 內，從而能夠抑制血流，并引起腫瘤組 織的缺氧。最近，白蛋白顆粒通過凝聚 技術也被制備成小

14、至足以在血液循環中 自由運動的顆粒。白蛋白在其中的溶解 度由于鹽析而降低。結論上述觀點僅代表了當前活躍在膠體藥物 輸送領域的一小部分內容。這種技術的 發展目前正在擴大我們對膠體科學和自 組織系統的理解界限，并使得物理方法 的應用范圍也擴展到如光和中子散射， 掃描探針顯微鏡和分子模型計算。我們 希望膠體藥物輸送系統在新的千年能夠 解決許多治療學方面最具挑戰性的問題。參考文獻Ban gham, AD, Nature, 1958, 182, 642.Erlich, P, Coll. Stu. Immu., 1906, 11,442, WileyGlen, JB etc., Br. J. Anaest

15、h. 1984, 56, 617.Hausberger, AG etc, J.Pharm. Biomed An al. 1995, 13, 747.Mayhew, EG etc, I nt. J. Pharm. 1992, 51,302.McGee, JP etc, J. Cont. Release. 1995, 34, 77.Muller, R, Col. Car. Co nt. Drug Delivery & Targeti ng, 1991, CRC Press, Boca Rato n.Shafi, ZB etc, J. Drug Target ing 1995, 3, 53.Truter, EJ, Art. Cells, Blood Substitutes and Immob.