1、-作者xxxx-日期xxxx毒理學重點整理【精品文檔】第一章緒論：1）【定義】毒理學：研究外源化合物對生物體損害作用的學科。2)【定義】衛生毒理學：利用毒理學的原理&方法，從預防醫學角度，研究人類生活&生產活動中可能接觸的外源化合物對機體的生物學作用&其機理的科學。3)4個毒理學階段：、古代毒理學、中世紀毒理學、啟蒙時代毒理學、現代毒理學4)毒理學的2大功能：危害性鑒定功能（檢測理化因素產生有害作用的物質）、危險度評價功能（評價在特殊暴露條件下出現毒性的可能性）5)3個主要類別：描述毒理學（毒理鑒定）、機制毒理學（研究毒性機制）、管理毒理學（制定管理條例）第二章毒理學基

2、本概念：1)【定義】毒物：在一定條件下，以較小劑量進入機體就能干擾正常的生理生化過程或生理功能，引起暫時或永久的病理改變，甚至危及生命的化學物質稱為毒物（poison）。 2)【定義】毒性：一種化學物質能夠造成機體損害的能力，稱為該物質的毒性(toxicity)。3)【定義】靶器官：外源化學物可以直接發揮毒作用的器官就稱為該物質的靶器官。 4)【定義】反應：指化學物質與機體接觸后引起的生物學改變。分為量反應和質反應兩類。劑量的定義和分類：是決定外源化學物對機體損害作用的重要因素。 Ú 接觸劑量(exposure dose) 又稱外劑量(external dose)是指外源化學物與機體

3、(如人、指示生物、生態系統)的接觸劑量，可以是單次接觸或某濃度下一定時間的持續接觸。 Ú 吸收劑量(absorbed dose) 又稱內劑量(internal dose)，是指外源化學物穿過一種或多種生物屏障，吸收進入體內的劑量。 Ú 到達劑量(delivered dose) 又稱靶劑量(target dose)或生物有效劑量(biologically effective dose)，是指吸收后到達靶器官(如組織、細胞)的外源化學物和或其代謝產物的劑量。 5)【定義】LD50：半數致死劑量或濃度6)【定義】NOAEL：未觀察到的損害作用劑量(no observed adve

4、rse effect level，NOAEL)；在規定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質不引起機體(人或實驗動物)形態、功能、生長、發育或壽命可檢測到的有害改變的最高劑量或濃度。 7)【分類】毒作用：化學物質的毒作用（toxic effect）又稱為毒效應。是化學物質對機體所致的不良或有害的生物學改變，故又可稱為不良效應、損傷作用或損害作用。是其本身或代謝產物在作用部位達到一定數量并停留一定時間，與組織大分子成分互相作用的結果。 毒作用的分類：速發或遲發性作用 、局部與全身作用 、可逆與不可逆作用 、過敏性反應、特異體質反應8)【定義】閾劑量：（threshold dose）指化學物質引起

5、受試對象中的少數個體出現某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用劑量（minimal effect level,MEL）。9)量反應VS質反應：量反應(graded response) 通常表示化學物質在個體中引起的毒效應強度的變化。屬于計量資料，有強度和性質的差別，可以某種測量數值表示。這類效應稱為量反應。 質反應 (quantal response) 用于表示化學物質在群體中引起的某種毒效應的發生比例。屬于計數資料，沒有強度的差別，不能以具體的數值表示，而只能以“陰性或陽性”、“有或無”來表示，如死亡或存活、患病或未患病等，稱為質反應。 10)4種劑量反應曲線類型： S形曲線

6、 (對稱S形曲線、非對稱S形曲線)、直線、拋物線； 11)毒作用帶：毒作用帶（toxic effect zone）是表示化學物質毒性和毒作用特點的重要參數之一，分為急性毒作用帶與慢性毒作用帶。Ú 急性毒作用帶（acute toxic effect zone,Zac）為半數致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為： Zac=LD50/Limac Zac值小，說明化學物質從產生輕微損害到導致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險性大；反之，則說明引起死亡的危險性小。 Ú 慢性毒作用帶（chronic toxic effect zone,Zch）為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：

7、Zch= Limac /Limch Zch值大，說明Limac 與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應到較為明顯的中毒表現之間發生發展的過程較為隱匿，易被忽視，故發生慢性中毒的危險性大；反之，則說明發生慢性中毒的危險性小。 12)ADI&MAC：每日容許攝人量(acceptable daily intake，ADI)是允許正常成人每日由外環境攝入體內的特定化學物質的總量。在此劑量下，終身每日攝入該化學物質不會對人體健康造成任何可測量出的健康危害。；最高容許濃度(maximal allowable concentration ，MAC)系指某一外源化學物可以在環境中存在而不致對人

8、體造成任何損害作用的濃度。第三章外源化學物在體內的生物轉運與生物轉化1）ADME階段：機體對外源化合物的處置包括吸收Absorption、分布Distribution、代謝Metabolism、排泄Excretion，四個階段。2）【定義&特點】生物轉運：生物轉運包括主動轉運、被動轉運（簡單擴散、易化擴散、濾過）、膜動轉運（胞吞又包括吞噬吞飲、胞吐）。3）【定義】脂/水分配系數：（lipid/water partition coefficient）當一種物質在脂相和水相之間的分配達到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值。4）【定義】血/氣分配系數：（blood/gas partitio

9、n coefficient）氣體在呼吸膜兩側的分壓達到動態平衡時，在血液內的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比。 5）【定義】吸收、吸收的3個途徑：吸收是指外源化學物從接觸部位透過生物膜屏障進入血液的過程。有三種方式：經腸胃吸收、經呼吸道吸收、經皮膚吸收。6）吸收的位置、機制：經腸胃吸收：小腸；影響因素：外源化學物本身的理化性質、胃腸液的PH值、胃腸道 內食物的量和質、腸內茵叢的影響 經呼吸道吸收：肺；經皮膚吸收：穿透階段&吸收階段；7）血/氣分配系數意義：8）穿透/吸收階段：9）【特點】分布特點：分布(distribution)指外源化學物吸收進入血流或淋巴液后，隨體循環分散到全身組織器官

10、的過程。影響因素：組織或器官的血流量、外源化學物的親合力。10）排泄途徑：腎臟排泄、糞便排泄、肺排泄。11）【定義】生物轉化：指外源化學物在體內經過一系列化學變化并形成其衍生物以及分解產物的過程。12）代謝產物：生物轉化的產物。代謝解毒：經生物轉化大部分外源化學物的代謝產物，毒性降低，易于排出體外，此為解毒反應。代謝活化：經生物轉化其毒性被增強的現象。生成親電子劑、自由基、親核劑、氧化還原劑。 13）一相反應型：指經過氧化、還原和水解等反應使外源化學物暴露或產生極性基團，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于相反應的底物。 二相反應型：指具有一定極性的外源化學物與內源

11、性輔因子(結合基團)進行化學結合的反應(conjugation)。14）還原反應的特定物質：毒物在體內可被還原酶催化還原，在哺乳動物組織還原反應不活躍，但在腸道細胞內是活躍的。 還原反應類型： 硝基和偶氮還原 、羰基還原反應 、 二硫化物、硫氧化 物和N-氧化物還原 、醌還原 、脫鹵還原 15）水解酶的類型：酯酶和酰胺酶 、肽酶 、環氧水化酶 16）6種二相反應型：反應類型：結合酶：葡糖醛酸結合UDP-葡糖醛酸轉移酶硫酸結合磺酸轉移酶乙?；饔靡阴；D移酶甲基化作用甲基轉移酶谷胱甘肽(GSH)結合谷胱甘肽-S-轉移酶氨基酸結合酰基轉移酶第五章毒作用影響因素1）化學物的聯合作用：（joint a

12、ction）兩種以上化學物同時或先后作用于機體時產生的交互毒性作用。2）【影響】毒性作用的四大因素：毒物因素、集體因素、環境因素、化學物的聯合作用3）【熟悉】化學結構：（個人認為可無視此條）取代基的影響 異構體和立體構型 同系物的碳原子數和結構的影響 分子飽和度 與營養物和內源性物質的相似性 4）【了解】溶解性、分解度溶解性：脂/水分配系數（lipid/water partition coefficient）是指化合物在脂（油）相和水相的溶解分配率，即化合物的水溶性與脂溶性間達到平衡時，其平衡常數稱為脂水分配系數。一種化合物的脂/水分配系數較大，表明它易溶于脂，反之表明易溶于水，而呈現出化合物

13、的親脂性或疏脂性?；衔锏闹?水分配系數大小與其毒性密切相關，它涉及化合物的吸收、分布、轉運、代謝和排泄。 分解度：粉塵、煙、霧等狀態物質，其毒性與分散度有關。顆粒越小分散度越大，比表面積越大，生物活性也越強。分散度還與顆粒在呼吸道的阻留有關。毒物顆粒的大小可影響其進入呼吸道的深度和溶解度，從而可影響毒性。 5）【定義】相對毒性：將物質的揮發度估計在內的毒性稱為相對毒性。相對毒性指數對有機溶劑來說，更能反映化合物經呼吸道吸收的危害程度。6）【定義&分類】聯合作用的五種類型和定義&相加作用(additive effect) ：指多種化學物同時存在時的毒效應為各化學物分別作用時毒效

14、應的總和。&獨立作用(independent effect): 由于不同性質的毒物有不同的作用部位、不同的靶子，而這些部位與靶子之間在功能關系上不密切，因而出現各自不同的毒效應。 &協同作用(synergistic effect) ：多種化學物同時存在時的毒效應超過各單個化學物分別作用時毒物效應的總和。 &加強作用（potentiation） ：指一種化學物對某器官或系統并無毒性，但與另一種化學物同時或先后暴露時使其毒性效應增強，稱為加強作用。 &拮抗作用(antagonistic effect) ：多種化學物同時存在時的毒效應低于各化合物分別作用時毒效應的總和

15、 。第六章外源化合物的一般毒性作用1）【定義】急性毒性：(acute toxicity)是指機體(人或試驗動物)一次接觸或24小時內多次接觸化學物后在短期(最長到14天)內所發生的毒性效應，包括一般行為、外觀改變、大體形態變化以及死亡效應。 2）染毒途徑：（exposure routes）的選擇需考慮：模擬人在生活和生產環境中實際接觸受試物的途徑和方式；有利于不同化學物之間急性毒性大小的比較；受試物的性質和用途；各種受試物毒性評價程序的要求等。 最常用的染毒途徑為經口、經呼吸道、經皮及注射途徑。 3）急性實驗目的：測試和求出化學毒物對一種或幾種試驗動物的致死量(以LD50表示)以及其它的急性毒

16、性參數，了解急性毒作用強度。 并通過觀察動物中毒表現和死亡的情況，了解急性毒作用性質、可能的靶器官和致死原因，提供化學毒物的急性中毒資料、初步評價對人體產生損害的危險性。 探求化學毒物急性毒性的劑量反應關系與中毒特征。 為亞慢性、慢性毒性作用試驗的染毒劑量設計提供參考依據。 研究化學毒物急性中毒的預防和急救治療措施。 為毒理學機制研究提供線索 。 4）試驗動物原則：急性毒性試驗要求選擇對化學毒物的代謝和毒效應表現與人的反應盡可能一致的試驗動物。 動物易于獲得 品系純化 價格較低和易于飼養等條件。 5）兩類動物的代表動物：嚙齒類:小鼠、大鼠、豚鼠或家兔 非嚙齒類：狗或猴。6）實驗動物的年齡體重（

17、大、小鼠）：急性試驗動物不宜過老或過幼，通常要求選擇剛成年動物進行試驗，而且須是未曾交配和受孕的動物。例如：大鼠180240g、小鼠1825g、家兔22.5kg、豚鼠200250g、狗1015kg。同一批試驗動物體重變異范圍不應超過該批動物平均體重的20。 7）性別要求：雌雄各半8）急性毒性作用：9）經皮膚感染程序：給予受試物前24 h，確定受試部位 機械或化學脫毛 面積10%15%體表面積 24H后檢查去毛部位有無異?，F象 單位體重相同容積染毒，接觸時間 與人實際接觸該化學物的時間相仿10）劑量&分組：1查閱文獻 2預試驗 3正式試驗劑量和分組的具體步驟及其復雜還牽涉到N個公式詳情請

18、見第六章PPT第20到22張。第七章外源化合物致突變作用1）【定義】變異：在親子之間或子代個體之間出現不同程度的差異，稱為變異（variation）2）【定義】突變：遺傳結構本身的變化及其引起的變異3）自發突變：（抄書，老師懶得打到PPT里）4）誘發突變：（抄書，老師懶得打到PPT里）5）致突變作用：（mutagenesis）外來因素引起細胞核中的遺傳物質發生改變的能力，且此種改變可隨同細胞分裂過程而傳遞 6）外源化合物致突變類型、定義、機制、后果：基因中DNA序列的變化。因基因突變限制在一特定的部位，故稱為點突變(point mutation)，包括堿基置換和移碼突變。：（chromosom

19、e aberration）染色體的結構改變，可用光學顯微鏡檢查適當細胞有絲分裂中期的染色體來發現?！緳C制】一、引起突變的DNA變化 (一) 堿基損傷 1堿基錯配 2平面大分子嵌入DNA鏈 3堿基類似物取代 4堿基的化學結構改變或破壞 （二）DNA鏈受損 1二聚體的形成 2DNA加合物形成 3DNA-蛋白質交聯物形成 二、引起突變的細胞分裂過程的改變 三、其他的改變【后果】分成生殖細胞突變和體細胞突變生殖細胞突變：致死性突變影響后代數量ü 顯性：使精子不能受精，或合子在著床前死亡或著床后早期胚胎死亡 ü 隱性：需純合子或半合子才能出現死亡。如果是雜合子則不出現死亡 非致死性突

20、變影響后代質量ü 顯性遺傳：造成下一代遺傳病發生率增加或新病種出現； ü 隱性遺傳：增加下一代基因庫的遺傳負荷 體細胞突變： 腫瘤 衰老 動脈粥樣硬化 致畸 7）引起的DNA變化（大類） (一) 堿基損傷 （二）DNA鏈受損 8）微核試驗定義（抄書，老師懶得打到PPT里）9）PCE細胞：（PPT里木有，自己抄書自給自足）10）【定義】基因庫：（gene pool）某一物種在特定時期中能將遺傳信息傳至下一代的處于生育年齡的群體所含有的基因總和； 11）第四節大類了解：第四節 .機體對致突變作用的影響 一、DNA損傷的修復 （1光復活；2“適應性”反應 ；3切除修復；4復制后修

21、復；5. 呼救性修復）二、遺傳因素對致突變作用的影響 (一) 代謝酶遺傳多態性 (二) 修復功能的個體差異 12）第五節：第五節 .觀察化學毒物致突變作用的基本方法 一、觀察項目的選擇 二、常用的致突變試驗 三、致突變試驗中的一些問題13）AMES原理、選擇【原理】突變的菌株必需依賴外源性組氨酸才能生長，而在無組氨酸的選擇性培養基上不能存活，致突變物可使其基因發生回復突變，使它在缺乏組氨酸的培養基上也能生長 【選擇】常用的菌株有鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium)和大腸桿菌(E. Coli) 14）觀察外源化合物致突變作用的基本方法1細菌回復突變試驗 (Ames試驗)

22、 ；2微核試驗 ；3染色體畸變分析；4姐妹染色單體交換試驗；5. 果蠅伴性隱性致死試驗；6顯性致死試驗；7程序外DNA合成試驗；8單細胞凝膠電泳（SCGE）試驗第八章外源化合物致癌作用1）【定義&關系】前致癌物(Precarcinogens)：本身并不直接致癌，必須在體內經代謝轉化，其所形成的代謝產物才具致癌作用。前致癌物是指還未經代謝活化的形式，即母體化合物。近致癌物(Proximate carcinogens)：指前致癌物經代謝活化過程形成一種或一系列中間代謝產物。近致癌物必須經進一步代謝活化，才能形成終致癌物。 終致癌物(ultimate carcinogens)：指不需代謝活化

23、的直接致癌物和間接致癌物經代謝活化所形成的具有致癌作用的代謝物的統稱。【關系】 代謝酶 代謝酶 前致癌物 近致癌物 終致癌物 2）【定義】化學致癌作用(chemical carcinogenesis)：指化學致癌物在體內引起腫瘤的過程?；瘜W致癌物(chemical carcinogen)：指凡能引起動物和人類腫瘤、增加其發病率或死亡率的化合物。 3）致癌過程（三階段定義&特點）引發階段(initiation) :化學致癌物對靶細胞DNA產生損傷作用，經細胞分裂增殖固定下來，造成單個或 少量細胞發生永久性、不可逆的遺傳性改變，即成為突變細胞，或稱為“啟動細胞” (intitiated c

24、ell)。這就是引發階段，即化學致癌物不可逆地將正常細胞轉變為腫瘤細胞的起始步驟。 促長階段(Promotion)為化學致癌作用第二階段，即促進引發形成腫瘤細胞分裂生長的作用階段。特點： 引發物作用之后，促癌物的長期的慢性作用，才能引起腫瘤； 引發物單獨作用一般不會引起腫瘤，即僅有引發物是不夠的； 只有促癌物的慢性作用而沒有引發物的作用也不會引起腫瘤； 引發物與促長物的作用先后次序十分重要，引發必須發生在促長之前； 引發產生的作用是不可逆改變，促長在早期階段的改變是可逆的。 具有促長作用的化學物質，稱為促長劑(Promotor)。 進展階段(Progression)：指在腫瘤形成過程中，在促進

25、之中或之后，細胞表現出不可逆的遺傳學改變，其標志為遺傳不穩定性增加和惡性變化，在形態上或功能代謝和行為方面逐漸表現出腫瘤的特征，如生長速度、侵襲性、轉移能力及生化、免疫性能改變。 4）【定義】癌基因：指一類在自然或實驗條件下具有誘發惡性轉化的潛在基因，它們是化學致癌物作用的主要靶分子，在細胞癌變過程中起著關鍵作用。 原癌基因：(Proto-oncogene)指機體內正常細胞所具有的能致癌的遺傳信息。正常情況下它呈靜止狀態，對細胞無害且具有重要生物學功能。 抑癌基因：(anti-oncogene)是正常細胞分裂生長的負性調節因子，其編碼的蛋白質能夠降低或抑制細胞分裂活性，或稱為腫瘤抑制基因(tu

26、mor suppressor gene)、腫瘤易感基因 (tumor susceptibility gene)。 5）腫瘤發生與上題三種基因有何關系 癌基因實質上是一類被激活的基因，所指導合成的蛋白質能夠促成細胞惡性表型形成。 原癌基因在進化過程中高度保守，它們在細胞中行使正常的生物學功能，對細胞增殖、分化和信息傳遞的調控起重要作用。 抑癌基因對細胞的生長、增殖和分化起負調節作用，即抑癌作用 6）機體對致癌物可能的4種反映形式1. 與對照組相同類型的腫瘤的發生率增加； 2. 發生對照組未出現的腫瘤類型； 3. 與對照組相比，腫瘤潛伏期縮短； 4.與對照組相比平均腫瘤數增高，

27、可稱為多發性。 7）四類致癌物含義1 類 對人致癌， 105種 2A類 對人很可能(probably)致癌 66種。 2B類 對人可能(possibly)致癌 248種。 3類 對人的致癌性尚無法分類 (unclassifiable)，即可疑對人致癌 515種。 4類 對人很可能不致癌 僅1種。8）致癌物的判別方法（大類）目前常用的致癌物判別方法可分為三大類： 短期試驗（致突變試驗、細胞轉化試驗、 哺乳動物短期致癌試驗）； 動物誘癌試驗； 人群流行病學調查。 9）致突變試驗目的：目的：篩選致癌物10）【定義】細胞轉化實驗：細胞轉化是指受試物與正常細胞在體外接觸，如有致癌作用，可使正常細胞形態、

28、功能發生變化，發生與癌細胞相似的過程。 11）四個常用哺乳動物短期試驗：小鼠皮膚腫瘤誘發試驗， 20周 小鼠肺腫瘤誘發試驗， 30周 雌性大鼠乳腺癌誘發試驗； 6個月 大鼠肝轉變灶試驗。 8-14周 12）【定義】腫瘤發生率：腫瘤發生率（%）=實驗結束時患腫瘤動物總數/有效動物總數×100% 有效動物總數：最早出現腫瘤時存活動物總數。潛伏期：從動物接觸受試物開始到出現第一個腫瘤的天數。內臟腫瘤通常將腫瘤引起該動物死亡的時間定為發現時間。（PPT紅字標示，牢記）多發性：是指一個動物出現多個腫瘤或一個器官出現多個腫瘤。一般計算每一組的平均腫瘤數。致癌指數：致癌指數=腫瘤發生率(%)/潛伏

29、期 (天)×100% 腫瘤發生率高、潛伏期短致癌力強。可用于相互比較。第九章發育毒性和致畸作用1）【定義】畸形 (malformation)：指發育生物體解剖學上形態結構的缺陷。發育毒理學：研究出生前暴露于環境有害因子導致的異常發育結局及有關的作用機制、發病原理、影響因素和毒物動力學等的學科。致畸作用（teratogenesis):致畸物引起畸形的過程。指子代和親代之間、或者子代個體之間有時出現不完全相同的現象。變異：由遺傳和遺傳外因素控制的外觀變化，或由于分化改變而引起的中途差異（deviation）。胚胎毒性（embryo-fetal toxicity）：胚體毒性、胎兒毒性合稱。

30、發育毒性：出生前后接觸有害因素，子代個體發育為成體之前誘發的任何有害影響。發育毒物（developmental toxicant）：能造成發育毒性的物質。發育毒性的表現：死亡、生長改變、結構異常、功能缺陷。2）簡述發育毒性作用的特點1.著床前期（人類為妊娠11-12天）Ø 著床前丟失（preimplantation loss）： 通常是，未分化細胞受化學毒物損傷而致胚泡死亡。2.器官形成期（人類為妊娠3-8周） Ø 器官結構畸形 Ø 胚胎死亡 吸收胎、流產 3.胎兒期（人類從妊娠56-58天開始直至分娩）Ø 全身生長遲緩 Ø 特異的功能障礙 Ø 經胎盤致癌 Ø 死胎 一些功能方面的缺陷出生時不易被發現，需要出生后繼續觀察一段時間。圍生期是一生中對致癌物最敏感的時期3）簡述母體毒性&胚胎毒性的關系1具有胚胎毒