1、1knifestone2 80年代以來，國外學者用尿激酶、鏈激酶、tpa等溶栓劑在急性腦梗塞動物模型中進行溶栓試驗，為臨床應用急性腦梗塞治療提供了理論依據。3 動物選擇： 貓和狗軟腦膜側支循環豐富，不易形成腦梗塞；若發生腦梗塞則其范圍變異較大。而兔、大鼠腦皮質及丘腦以外的皮質下核團主要由同側頸內動脈之大腦中動脈供血，與顱內外動脈間無吻合，為此腦梗塞之動物模型以兔及大鼠。4 取動物或人之全血，凝固后形成體外血凝塊，用勻漿器粉碎，經濾布過濾，形成血栓懸液，將懸液中微血栓注入頸內動脈達大腦中動脈，部分栓子經willis環到達大腦后動脈或對側大腦中動脈。如要制作較大的動脈栓塞，則用直徑0.50.7mm

2、導管，取全血形成血栓，再分割相應長度，注入頸內動脈，阻塞大腦中動脈，制成與臨床相似之腦梗塞。5 benes等用改良的腰穿針穿刺兔雙耳中大動脈，搔刮2cm長血管膜，24小時后切開該動脈取血栓，則此血凝塊內含有纖維蛋白及血小板，與動脈粥樣硬化狀態下形成之血栓相似。 overgaard等在體外模擬動脈壓力及循環，形成以纖維蛋白和血小板為主體，含少量紅細胞和白細胞的血栓，與動脈血栓相類似。6 從股動脈經導管抵頸內動脈 導管從頸外動脈逆向插入大腦中動脈處，注入血栓塊 用插管從頸總動脈直接插入大腦中動脈7 bednar則將栓子與同位素微粒（直徑15um）混合后注入大腦中動脈，顱外用計數器探測栓子位置和溶解

3、性；或將金屬微粒與血栓子混合后注，用頭顱平片確定栓子是否溶解。也可用dsa方法檢測栓子之存在及阻塞動脈狀況。8 （一）溶栓過程： 靜脈內溶栓藥物及其劑量： 溶栓藥物以sk、uk及tpa。sk劑量為25003000u/kg；uk劑量為3000 5000u/kg；tpa在大鼠為320mg/kg，兔為110mg/kg。速度以總劑量20%為首次用藥，余者在30分鐘或2小時內滴完。也有將總劑量在45180分鐘內均勻滴完。9 （一）溶栓過程： 動脈內溶栓： 將導管透入受阻動脈的大腦中動脈局部，灌注溶栓藥物，劑量同靜脈溶栓。10 （二）溶栓時機： 早期溶栓 動物腦梗塞后224小時即可靜脈或動脈溶栓 超早期溶

4、栓 動物腦梗塞后15分鐘即可靜脈與動脈內溶栓11 （三）溶栓效果 根據溶栓藥物不同，時機不同，途徑不同，效果各學者報告不一。12 （四）溶栓治療與梗塞區出血 動物腦梗塞區出血與溶栓劑種類、治療時間窗、梗塞嚴重程度和抗凝治療有關。13 溶栓治療腦梗塞最早于1958年。80年代初期，zeumer率先重新開始溶栓治療腦梗塞。 近10年來，ami溶栓治療取得了成功，使其死亡率下降了2050%； 復習以往文獻發現，過去腦梗塞溶栓治療時間太晚，常常超過6小時； 近年在溶栓治療開始于腦梗塞6小時以內者，獲得了戲劇性成功。14 腦梗塞的病理生理為： 血栓形成 動脈受阻 血液動力學紊亂 治療腦梗塞： 改善缺血腦

5、組織供血 保護缺血腦組織15 1958年lehrer首先報告腦梗塞的動脈閉塞后可自然開放，1/5在發病24小時內，1/3在發病后48小時以內，4/5在1周內開放。發病1小時內自然開放的較少。腦梗塞一半出現血管再灌通。說明溶栓僅僅是使閉塞的動脈提前再通、使缺血腦組織提前供血，減少腦細胞壞死或損傷。16 文獻報告腦梗塞后發生大量出血約5%，少量出血約1545%。結果幾乎腦梗塞后都有出血。von kummer報告41例腦梗塞者，每例作411次，結果第一周有19%并發出血，第二周為57%，第三周為80%，第四周為86%，但臨床上無明顯加重，與溶栓后并發腦出血的發生率比較，兩者無顯著差異。17 目前從冠

6、心病ami患者資料看，ami溶栓后發生再閉塞率為8.013.5%。而腦梗塞尚無此資料。學者們提出溶栓后48小時才可抗凝，但已晚矣。18 缺血組織在再灌注后不可避免地出現再灌注損傷，但是其損傷遠遠輕度于缺血時損傷。通常腦梗塞發病12小時以內，缺血腦組織之動脈重新開放再灌注損傷不大，但12小時以后則可發生再灌注過度，表現為腦水腫。19 有關血液發生在血管內血栓形成的機制目前尚不十分明了。但學者們提出血管內皮損傷學說似乎較為大家所接受。各種血管內或外源性病因（高血壓、糖尿病、高粘血癥、機械、化學、生物、免疫及代謝產物等）致使血管內皮細胞受損，一方面促使血小板粘附于受損血管內皮細胞，產生血小板爆布現象

7、；另一方面通過激鈦酶原作用于凝血因子而發生血栓形成。20各種致病因子血管內皮受損激肽釋放酶原激肽釋放酶凝血因子xii、xi凝血因子ix凝血因子x凝血酶原纖維蛋白纖維蛋白原凝血酶+ca+21高血壓、糖尿病、高粘血癥、機械、化學、生物、免疫、代謝血管內皮受損血小板膜ib 血漿因子viii微纖維 膠原血小板粘附于受損內皮血小板釋放adppag12 pa1血小板內磷脂酰絲氨酸 磷脂酰乙醇胺血小板表面pf4 球蛋白質 兒茶酚胺pf3txa2pf5+凝血酶原凝血酶形成血小板聚集第一相txa2血小板聚集第二相血小板膜上gp ii b gp iiia+ 纖維蛋白原 + ca+22凝血系統血漿因子 組織因子凝血

8、酶原激活物血小板凝血酶原凝血酶抑制物抑制物纖維蛋白物纖維蛋白fdp纖溶系統血液激活物原纖溶酶原抑制物抑制物血液激活物激活物纖溶酶23 人體血液內存在纖溶系統。血栓的主要成份是纖維蛋白將血液有形成份（血小板、紅細胞及白細胞）網絡而成。一旦纖維蛋白被溶解，完整的血栓便崩解為碎片。目前各種溶栓療法都是通過藥物把血栓中的纖維蛋白溶解。體內溶栓系統的作用機理： 將纖溶酶原轉變成纖溶酶 纖溶酶將纖維蛋白分解24成份分子量半衰期含氨基酸數功能纖溶酶原92002.2 天790纖溶酶840005 分鐘水解纖維蛋白原tpa680005 分鐘530激活纖溶酶原u k54000/330008 分鐘431激活纖溶酶原因

9、子 xii80000催化單鏈 uk激肽釋放酶 88000轉化成雙鏈 uk25 正常人血中纖溶液酶含量甚微，是無活性的，即使有少量纖溶酶原轉變成纖溶酶，但也迅速被纖溶酶抑制物所中和。當血管壁損傷或血液郁滯時，局部血凝活性增高，導致血小板聚集，纖維蛋白沉積，形成血栓。就在血栓形成之時，纖溶系統也既啟動。26 此時tpa結合在血凝塊上，形成tpa纖維蛋白-纖溶酶原復合物，tpa活性劇增，纖溶酶原迅速被激活成纖溶酶。纖溶酶又將單鏈tpa裝化成雙鏈tpa，加速纖溶酶原激活。27 此時部分纖維蛋白降解，使纖維蛋白露出更多的纖溶酶原和tpa的結合位點，能吸收更多的纖溶酶原和tpa，導致纖溶酶原更多的被激活。

10、28 正常時單鏈uk無活性。在纖維蛋白降解纖溶酶原抑制物（pai）后，單鏈uk被激活而轉為雙鏈uk，后者又激活纖維蛋白上的纖溶酶原，導致纖維蛋白或血栓溶解。29 纖溶酶介導溶栓 非纖溶酶介導溶栓30 鏈激酶 tpa 尿激酶 降纖酶31 sk本身無酶活性，但與纖溶酶原形成1 1（分子）、穩定的、非共價結合成復合物，使纖溶酶原活性位點暴露，使纖溶酶原560（精氨酸）與561（纈氨酸）之間肽鏈斷裂形成纖溶酶，啟動纖維蛋白溶解。在纖維蛋白存在時其活性增加。32 鏈激酶是-溶血性鏈球菌代謝產生的一種蛋白質，醫用鏈激酶是從-溶血性鏈球菌培養液提取后冷凍干燥，分子量47000。 動力學：生物半衰期8225分

11、鐘，清除率為10.88.8ml/min，在60小時中持續靜脈輸給sk，其血液濃度有進行性降低現象，因而其藥動學存在時間依賴性。sk在體內清除存在兩個時相，第一時相的半衰期1117分鐘，此時為特異性抗體清除；第二時相半衰期為83分鐘，為非抗體介導清除。33 臨床應用：急性心肌梗塞、肺栓塞、腦血栓形成 禁忌癥：活動性出血性疾病及手術后，對鏈激酶過敏者 副作用：出血；具有抗原性可致過敏反應34 tpa是纖溶酶原激活劑，存在于正常人心臟、子宮和肺組織中。分子量70000。臨床應用的tpa是從人黑色素瘤細胞培養液中純化提取的。現應用dna重組技術生產tpa為rtpa。其分雙鏈型即rtpa-tc及單鏈型即

12、rtpa-sc。臨床應用中rtpa-sc轉變為rtpa-tc。35 tpa在人體血液中與血液中纖溶酶原有特異性親和力，在纖維蛋白存在時其激活纖溶酶原作用明顯增強。tpa所產生纖溶過程是纖維蛋白特異性作用。其主要作用是通過tpa的賴氨酸結合位點與纖維蛋白結合的。其作用快、有效，很少發生全身性纖溶酶原激活的副作用出血。36 動力學 起始半衰期34分鐘，終末半衰期約30分鐘。血漿清除率約40升/小時。37 尿激酶是從男性尿中提取物。其分子量由低分子（3300道爾頓）與高分子（5400道爾頓）組成，低分子尿激酶由高分子尿激酶裂變而成。高分子尿激酶較低分子尿激酶更具溶栓作用。38 尿激酶在體內半衰期為1

13、46分鐘。從腎小球上皮形成，尿中排出。其作用機理是尿激酶直接作用于纖溶酶原中560位纈氨酸與561位賴氨酸，使其鏈被打斷，激活了纖溶酶，而后作用于纖維蛋白原，再作用于纖維蛋白，使之轉化為可溶性的多肽。尿激酶亦可直接作用于纖維蛋白之鏈，使之成為可溶性多肽。39 動物試驗與人體臨床應用證實其具有溶栓作用，為國內冠心病、心肌梗塞及腦血栓形成的首先溶栓藥物，其最大副作用是使人體纖溶系統激亢，導致出血，內臟（包括消化道、膽等）出血。其出血與用藥劑量有關，國外報告，一次用量超過100萬u，其出血率達30%以上。40pg(纖溶酶原)pm(纖溶酶)抗pm和pm復合物(無活性)ukpm抗pm抗pmpg凝血因子pmv、viii降解出血及凝血障礙pg pm纖維蛋白 fdp纖維蛋白 41 是從蝮蛇或白眉蝮蛇毒液中提取物，其分子量為54000道爾頓，其前身即第一、二、三代為蝮蛇抗栓酶，其日本產品為東菱克栓酶。 降纖酶在體內半衰期為4小時42 作用機理：作用機理： 增強tpa活性