1、 病例分析與藥學(xué)監(jiān)護(hù)病例分析與藥學(xué)監(jiān)護(hù) 甲亢伴浸潤(rùn)性突眼甲亢伴浸潤(rùn)性突眼1例例 鄭玲鄭玲 四川省人民醫(yī)院藥劑科臨床藥學(xué)室四川省人民醫(yī)院藥劑科臨床藥學(xué)室 n一、病史摘要：一、病史摘要：n患者男，44歲，因“雙眼突出3月” 入院。n3月前患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)眼瞼紅腫，雙眼球進(jìn)行性突出伴眼內(nèi)異物感、腫脹、畏光、視力下降。到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診查甲功異常（t3升高、t4正常、tsh下降）診斷為“甲亢”給予口服甲巰咪唑15mg qd治療半月后查甲功tsh0.01mu/l, ft3、ft4正常, 甲巰咪唑減量為5mg qd治療，1月前患者突眼加重，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予強(qiáng)的松30mg qd治療3天，突眼癥狀明顯緩解，自行停

2、藥后突眼再次加重。門(mén)診以“甲亢、浸潤(rùn)性突眼”收入我科治療。n既往：既往：16年前診斷“風(fēng)濕性心臟病”5年前行二尖瓣置換術(shù)，術(shù)后長(zhǎng)期口服華法林2.5mg qd抗凝，間斷服用地高辛，否認(rèn)高血壓、冠心病史，否認(rèn)肝炎結(jié)核史，否認(rèn)藥物食物過(guò)敏史，家族史無(wú)特殊。n查體：查體：n陽(yáng)性體征：雙眼突出，上眼瞼腫脹，伴鞏膜結(jié)膜水腫充血明顯，雙眼瞬目減少，joffroy征+，雙眼上轉(zhuǎn)、右眼外展受限。心率94次/分，律不齊，心尖區(qū)可聞及舒張期雜音。n輔查輔查：隨機(jī)血糖：6.8mmol/ln甲功甲功：tsh0.01mu/l(參考范圍：0.27-4.2), ft3:6.29pmol/l(參考范圍： 3.1-6.8), f

3、t4:21.51 pmol/l(參考范圍： 12-22),n肝功肝功：ast:66u/l（參考范圍： 8-40）, ldh:1486u/l（參考范圍： 110-220）; 凝血：pt22.6s（參考范圍： 18-20）nct示示：雙側(cè)眼眶上下直肌均有增厚，符合graves病改變，球后未見(jiàn)占位性病變。n心電圖：心電圖：房撲（2-4：1下傳），t波改變；n胃鏡胃鏡：慢性淺表性胃炎n血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功、電解質(zhì)正常，b超、胸片未見(jiàn)異常n診斷：診斷：甲狀腺功能亢進(jìn)癥、浸潤(rùn)性突眼治療方案分析及藥物治療監(jiān)護(hù)：治療方案分析及藥物治療監(jiān)護(hù)：n藥物治療方案n治療甲狀腺功能亢進(jìn)的方案選擇n浸潤(rùn)性突眼的治療n藥物治

4、療監(jiān)護(hù)及不良反應(yīng)的預(yù)防n用藥教育1.甲亢的治療甲亢的治療n目前治療甲亢有三種手段：藥物、i131、手術(shù)。它門(mén)各自的適應(yīng)證、優(yōu)缺點(diǎn)如下：1）藥物治療）藥物治療n適應(yīng)證適應(yīng)證：抗甲狀腺藥物適用于所有甲亢患者的初始治療。n優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：療效肯定，不會(huì)導(dǎo)致永久性甲減，方便、經(jīng)濟(jì)、使用安全。n缺點(diǎn)缺點(diǎn)：療程長(zhǎng)，一般需1-2年有時(shí)長(zhǎng)達(dá)數(shù)年，停藥后復(fù)發(fā)率高并存在原發(fā)性或繼發(fā)性失效可能，可伴發(fā)肝損害或粒細(xì)胞減少。2）i131治療n適應(yīng)證適應(yīng)證：適用于中度甲亢，藥物治療長(zhǎng)期無(wú)效或治療后復(fù)發(fā)，某些高功能結(jié)節(jié)的甲亢患者。n禁忌禁忌：重癥浸潤(rùn)性突眼；孕娠哺乳期婦女；25歲以下者；有嚴(yán)重心、肝、腎功能衰竭或活動(dòng)性肺結(jié)核者；

5、外周白細(xì)胞3x109；甲亢危象等3）手術(shù)治療n適應(yīng)證適應(yīng)證：中、重度甲亢，長(zhǎng)期服藥無(wú)效，甲狀腺巨大有壓迫癥狀者，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢者，胸骨后甲狀腺腫伴甲亢者。禁忌禁忌：較重或發(fā)展較快的浸潤(rùn)性突眼者；合并較重心、肝、腎、肺疾病者；孕娠早期（前3月）及晚期（6個(gè)月后）者；輕癥可用藥物治療者。n結(jié)論：結(jié)論：該患者為一初發(fā)甲亢患者，適合藥物治療指征，并且是i131治療和手術(shù)治療禁忌，所以應(yīng)選用藥物治療。2.常見(jiàn)的抗甲狀腺激素藥物及選擇：n目前抗甲狀腺藥物最常見(jiàn)的為硫脲類(lèi)藥物。分為硫氧嘧啶類(lèi)和咪唑類(lèi)。n硫氧嘧啶類(lèi)：甲硫氧嘧啶、丙硫氧嘧啶n咪唑類(lèi)：甲巰咪唑（他巴唑）、卡比馬唑（甲亢平）。n因甲硫氧嘧啶、

6、卡比馬唑副作用大，在臨床應(yīng)用中已被淘汰。n因此現(xiàn)臨床常用的抗甲狀腺藥物為丙硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶和甲巰咪唑。甲巰咪唑。丙硫氧嘧啶和他巴唑的比較1）藥理作用：都可通過(guò)抑制甲狀腺過(guò)氧化酶（tpo）所介導(dǎo)的碘的活化 、酪氨酸的碘化及碘化酪氨酸的偶聯(lián)抑制甲狀腺激素的合成。不影響碘的攝取，不抑制儲(chǔ)存在腺泡內(nèi)的甲狀腺激素的釋放，也不能拮抗甲狀腺激素的作用。故需待已合成的激素消耗后才能顯效，一般需2-3周后甲亢癥狀開(kāi)始減輕。n丙硫氧嘧啶除能抑制甲狀腺激素合成外還能抑制外周t4脫碘生成t3作用較他巴唑快適用于甲亢危象的輔助治療。2）藥動(dòng)學(xué)比較：n丙硫氧嘧啶半衰期為1-2小時(shí)，維持有效血藥濃度需3次/天給藥n他巴唑

7、半衰期為6-13小時(shí)只需1次/天給藥，因此依從性相對(duì)較好。3）藥物不良反應(yīng)n丙硫氧嘧啶主要表現(xiàn)為對(duì)肝臟轉(zhuǎn)氨酶的影響，導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶的升高n他巴唑?qū)Π准?xì)胞的影響相對(duì)較大，可至白細(xì)胞降低。n結(jié)論：結(jié)論：分析該患者，病情相對(duì)平穩(wěn)，有肝功損害伴轉(zhuǎn)氨酶升高（肝功：ast:66u/l, ldh:1486u/l），血常規(guī)白細(xì)胞正常。因此該患者甲亢的治療藥物首選他巴唑。首選他巴唑。3.藥物治療的劑量和療程：n甲亢的藥物治療分為：控制病情、藥量遞減及小劑量維持三個(gè)階段n控制病情控制病情（初治期）：他巴唑30-40mg/d分2-3次服用，至癥狀緩解或血th恢復(fù)正常可減量。n減量期減量期（逐步遞減）：約2-4周減量一次

8、，他巴唑每次減5-10mg，待癥狀完全消失，體征明顯好轉(zhuǎn)在減至最小維持量。n維持期維持期：他巴唑5-10mg（維持1.5-2年，必要時(shí)還可在停藥前將維持量減半）治療中應(yīng)注意的幾點(diǎn)：n療程中除非有嚴(yán)重不良反應(yīng)，一般不宜中斷并定期復(fù)查甲功隨訪(fǎng)療效。n治療中如癥狀緩解而甲狀腺腫或突眼反而加重時(shí)抗甲狀腺藥物可酌情減量，并可加用l-t425-100ug/d調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-甲狀腺軸n臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)藥物治療療程大于1.5年時(shí)治愈率為60%，而小于1年治療治愈率僅為40%。在停藥后3月至1年內(nèi)易復(fù)發(fā)。該患者情況分析n患者通過(guò)初治期甲巰咪唑15mg qdn治療半月后查甲功tsh0.01mu/l,f

9、t3:6.29pmol/l, ft4:21.51 pmol/l, 甲巰咪唑減量為5mg qd治療2+月n目前甲功tsh低，t3、 t4正常，主要癥狀仍為突眼。n因此，目前適合劑量為他巴唑因此，目前適合劑量為他巴唑5mg qd維持治療。維持治療。2.浸潤(rùn)性突眼的治療：n治療目的治療目的：是糾正甲狀腺功能及下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能異常，改善、保護(hù)視力、減輕腫脹、疼痛等不適，改善容顏。浸潤(rùn)性突眼的治療目前常用的方法n1）對(duì)癥治療與局部眼鏡保護(hù)n2）免疫抑制對(duì)癥治療與局部眼鏡保護(hù)：n戴有色眼鏡防止強(qiáng)光及灰塵刺激，睡眠時(shí)用抗生素眼膏防治結(jié)膜炎（金霉素眼膏x1支，右旋糖酐70眼液x1支預(yù)防感染、潤(rùn)滑眼球

10、）；選用利尿降眼壓藥物（乙酰唑胺0.25tid）改善腫脹。免疫抑制(大劑量的糖皮質(zhì)激素沖擊治療）n為目前最有效的治療方法，具體如下： n甲強(qiáng)龍0.5-1.0g加入生理鹽水中靜滴，每日或隔日一次，連用3次后，繼以大劑量強(qiáng)的松口服（強(qiáng)的松20mg tid）4周左右，待病情緩解后逐步減至維持量（10-20mg/d），再逐步減至隔日給最小劑量至停藥。需注意的問(wèn)題：n大劑量的糖皮質(zhì)激素沖擊治療浸潤(rùn)性突眼效果明顯，但不良反應(yīng)、副作用很多，并可導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)。n該患者有“風(fēng)濕性心臟病”史做過(guò)二尖瓣置換術(shù)，術(shù)后長(zhǎng)期口服華法林（2.5mg qd）抗凝，更增加了危險(xiǎn)因素。藥物治療中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)：n1.大劑

11、量糖皮質(zhì)激素應(yīng)用對(duì)華法林抗凝作用的影響。 n2. 胃腸道不良反應(yīng) n3.心衰的發(fā)生 n4.電解質(zhì)紊亂 n5.感染n6.骨質(zhì)疏松 n7.血糖升高n8.醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征 n輔查輔查：隨機(jī)血糖：6.8mmol/ln甲功甲功：tsh0.01mu/l(參考范圍：0.27-4.2), ft3:6.29pmol/l(參考范圍： 3.1-6.8), ft4:21.51 pmol/l(參考范圍： 12-22),n肝功肝功：ast:66u/l（參考范圍： 8-40）, ldh:1486u/l（參考范圍： 110-220）; 凝血：pt22.6s（參考范圍： 18-20）nct示示：雙側(cè)眼眶上下直肌均有增厚，符合g

12、raves病改變，球后未見(jiàn)占位性病變。n心電圖：心電圖：房撲（2-4：1下傳），t波改變；n胃鏡胃鏡：慢性淺表性胃炎n血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功、電解質(zhì)正常，b超、胸片未見(jiàn)異常n不良反應(yīng)的預(yù)防及藥物治療監(jiān)護(hù)不良反應(yīng)的預(yù)防及藥物治療監(jiān)護(hù)1.對(duì)華法林的抗凝作用的影響華法林的抗凝作用的影響n(yōu)腎上腺皮質(zhì)激素既可減弱也可增加華法林的抗凝作用，有導(dǎo)致胃腸道出血的危險(xiǎn)，故一般不合用（藥物臨床信息參考 ）糖皮質(zhì)激素與華法林的的相互作用糖皮質(zhì)激素與華法林的的相互作用n一方面糖皮質(zhì)激素能刺激骨髓的造血功能大劑量可能使血小板增多并提高凝血因子濃度，從而縮短凝血時(shí)間，減弱華法林的抗凝作用減弱華法林的抗凝作用。n另一方面，從

13、藥動(dòng)學(xué)上，華法林與血漿蛋白結(jié)合率達(dá)98%99%，強(qiáng)的松與血漿蛋白結(jié)合率也達(dá)90%以上，二者可競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白導(dǎo)致血中游離藥物濃度增加從而增加華法林的抗凝作用增加華法林的抗凝作用。n監(jiān)護(hù)措施：監(jiān)護(hù)措施：監(jiān)測(cè)inr值，參考凝血時(shí)間調(diào)整劑量使inr值達(dá)23預(yù)防胃腸道不良反應(yīng)n大劑量的糖皮質(zhì)激能增加胃酸及胃蛋白酶的分泌易引起消化道潰瘍，與華法林合用更有胃出血的風(fēng)險(xiǎn)。n監(jiān)護(hù)措施：監(jiān)護(hù)措施：用藥前做胃鏡檢查，確定無(wú)活動(dòng)性潰瘍等禁忌癥。用藥同時(shí)加用胃粘膜保護(hù)劑及胃酸抑制劑（硫糖鋁混懸液10ml tid保護(hù)胃粘膜，奧美拉唑40mg ivgtt bid抑酸）預(yù)防心衰n大劑量的糖皮質(zhì)激可引起水鈉潴留引發(fā)心衰，患者有“

14、風(fēng)濕性心臟病”史更應(yīng)特別警惕預(yù)防心衰發(fā)生。n監(jiān)護(hù)措施：監(jiān)護(hù)措施：利尿（速尿20mg qd），監(jiān)測(cè)尿量。預(yù)防電解質(zhì)紊亂n甲亢疾病本身，大劑量糖皮質(zhì)激素使用，都可能超成血鉀的降低，甚至嚴(yán)重的低血鉀。n監(jiān)護(hù)措施：補(bǔ)鉀（氯化鉀緩釋片監(jiān)護(hù)措施：補(bǔ)鉀（氯化鉀緩釋片1g bid），監(jiān)），監(jiān)測(cè)血鉀測(cè)血鉀。預(yù)防感染n大劑量的皮質(zhì)激有較強(qiáng)的免疫抑制作用，加上他巴唑的不良反應(yīng)為可降低白細(xì)胞水平更增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。n監(jiān)護(hù)措施：戴有色眼鏡防止強(qiáng)光及灰塵刺激，監(jiān)護(hù)措施：戴有色眼鏡防止強(qiáng)光及灰塵刺激，睡眠時(shí)用抗生素眼膏睡眠時(shí)用抗生素眼膏（金霉素眼）監(jiān)測(cè)白細(xì)胞監(jiān)測(cè)白細(xì)胞水平。水平。預(yù)防骨質(zhì)疏松n強(qiáng)的松使用大于20mg /d，可能超成鈣的大量丟失，長(zhǎng)期使用可能造成骨質(zhì)疏松n監(jiān)護(hù)措施：增加鈣的吸收、補(bǔ)鈣監(jiān)護(hù)措施：增加鈣的吸收、補(bǔ)鈣（阿法骨化醇0.25ug qd，鈣爾奇d0.6 qd）其它：n大劑量皮質(zhì)激素可引起血糖升高，醫(yī)源性柯興綜合征癥狀等，應(yīng)監(jiān)測(cè)血糖、血壓監(jiān)測(cè)血糖、血壓。n大劑量皮質(zhì)激素對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制作用較強(qiáng)可引起腎上腺皮質(zhì)功能衰退，不能突然停藥，