1、探討幽門螺旋桿菌誘發基因突變導致胃粘膜上皮癌變的研究進展摘要 胃癌是起源于消化道上皮細胞的惡性腫瘤，全球最普遍被診斷的癌癥排名第四，死亡率高達第二。胃 癌誘發因素多，形成機制復雜，發病后難以根治，但自從 Barry J. Marshall 和 J. Robin Warren 二人發現幽門螺旋 桿菌(Helicobacter pylori，簡稱Hp)以來，各種人類和動物實驗證明，Hp與胃癌發生密切相關1。1994年世界衛生組織/國際癌癥研究機構(WHO/IARC )將幽門螺桿菌定為I類致癌原。近年來，胃癌的基因水平研究有較 大進展，本文主要對 Hp 在誘發胃粘膜細胞基因突變導致胃癌發生率增加的方

2、面進行討論。關鍵詞 幽門螺旋桿菌 Hp 基因突變 癌基因 胃癌 p53 端粒酶 PKCAbstract Gastric cancer stems from a malignant tumor in the digestive tract epithelial cells, ranked fourth in the the worlds most commonly diagnosed cancer, the mortality rate is as high as second. Factors of gastric cancer induced various complexed format

3、ion mechanism, the disease is difficult to cure, but since Barry J. Marshall and J. Robin Warren who found Helicobacter pylori (of Helicobacter pylori, has been referred to as of Hp), a variety of human and animal experiments proved that Hp and gastric cancer is closely related to 1. In 1994 World H

4、ealth Organization / IARC (WHO / IARC), Helicobacter pylori was scheduled for class I carcinogen original. In recent years, the level of gastric cancers gene study progress, this paper mainly discuss aspects of Hp-induced gastric mucosal cell gene mutation which led to increased incidence of stomach

5、 cancer.Keywords Helicobacter pylori,Hp, gene mutations, gastric cancer, cancer gene, p53, telomerase, PKC胃癌起源于胃壁最表層的粘膜上皮細胞，可蔓延胃的各個部位，擴展到胃壁的不同深度。胃癌的誘發因素和相關因素有很多。一、遺傳：家族內有血親罹患胃癌，得胃癌的幾率為普 通人的 2-3 倍。二、性別：男性發生胃癌的幾率是女性的兩倍。三、老化： 50 歲后患胃癌的幾 率急速增加。四、食物：熏烤、高鹽，富含亞硝酸鹽的腌制食品導致胃癌的發生率增加。五、不 良習慣：抽煙、喝酒促進胃癌的發生。六、胃息肉：

6、大于2 厘米以上的胃息肉 30-40%會有惡性變化。七、幽門螺桿菌， Helicobacter pylori ，簡稱 Hp ：可誘發胃炎和胃潰瘍。幽門螺桿菌在慢性胃炎患者的胃粘膜活檢標本中檢出率可達80%90%，而消化性潰瘍患者更高，可達 95%以上，甚至接近 100%?？梢?， Hp 不一定是導致胃病的罪魁禍首，但極有可能 伴隨大部分的胃病患者，有大量文獻證明， Hp 與胃癌息息相關。但是，基因水平論證 Hp 與胃 癌有關的研究尚有欠缺，因此，本文對 Hp 在誘發胃粘膜細胞基因突變導致胃癌發生率增加的方 面進行探討。1. p53 基因突變與胃癌的關系有研究 2 表示 53% 胃癌病例中涉及 p

7、53 基因突變。 p53 基因屬于一種抑癌基因 3 ，分為野生 型和突變型。野生型 p53 可以通過抑制細胞過度增殖，誘導 DNA 損傷的細胞作為一種特殊修復 機制， 同時協調細胞增殖與凋亡速度， 以防止細胞的異常積聚和惡性轉化， 防止癌變基因產生和 癌癥發生。突變型 p53 則失去抑制細胞過度增殖的功能，無法及時通過細胞凋亡清除 DNA 有損傷的細胞，對 DNA 進行修復，突變細胞將會過度增殖，導致癌變。通過磷酸化修飾功能的 P53 可提高胃部細胞的能力，有效地承受HP導致的細胞凋亡損傷。一旦 p53缺乏將會使這一過程出現拖延，因此可能增加致癌的風險 4。2. Hp 抑制 p53 和 p53

8、 的基因突變Hp菌株具有毒力島、效應蛋白細胞毒素相關基因A (轉錄翻譯為 CagA蛋白)和IV型分泌系統等。 HP 菌株的分離成功，更加明晰了 Hp 在消化道炎癥潰瘍的作用機制，尤其在胃癌中的 影響， 隨著深入研究發現 HP 的致病性與其菌型有關。 其中， 含有空泡毒素 Vac-A 并有細胞毒素 相關蛋白 Cag-A 的菌株具有較強的致病性。 宿主內部的 CagA 傳遞與 ASPP2 相關聯， CagA 破壞 了具有抑制腫瘤功能的 p53 凋亡刺激蛋白 ( ASPP2)。 CagA 也增強 p53 的降解， 從而下調 ASPP2 水平5，使細胞凋亡水平下降。同時，Hp 感染后活性氧 (ROS

9、指由氧化還原反應產生，含有化學性質活潑的含有功能基團的化合物，包括含氧自由基、氧的非自由基衍生物、對氧化物、氫過氧 化物、脂質過氧化物等)可能參與p53突變的發生和失活6。突變主要發生在4個進化上主要保 守區，即5-8外顯子。p53基因突變后表達的突變型 p53失去抑制細胞過度增殖的功能，無法 及時通過細胞凋亡清除 DNA 有損傷的細胞，對 DNA 進行修復，突變細胞將會過度增殖，異常 細胞蓄積和轉化將會導致癌變。3. PKC 與胃癌的關系蛋白激酶(protein kinase C， PKC)是一種多功能絲氨酸和蘇氨酸激酶，能激活細胞質中的靶 酶參與生化反應的調控 , 也能作用于細胞核中的轉錄

10、因子 , 參與基因表達的調控 , 其所調控的基 因多與細胞的生長和分化相關，同時在細胞的信號傳導中擔任重要的角色。可以說，PKC 調控細胞凋亡轉換成細胞壞死的機制，通過調控這種途徑，就可以調控細胞的死亡方式。PKC 在很多組織的細胞增殖調控中發揮極其重要的作用，胃癌細胞增殖或凋亡的變化過程中可以觀察到 PKC 活性的變化。經大鼠實驗表明，胃癌組織與正常組織相比，PKC 水平明顯上調。4. Hg 激活 PKC 和基因突變的關系有研究表明幽門螺桿菌感染可能通過 PKC 在腸化生、不典型增生和胃癌發生中起作用。當PKC 表達陽性時，突變型 p53 基因的表達隨之增高，表明 PKC 和 p53 突變有

11、較高相關性，可能 有協同作用。文獻證明，幽門螺旋桿菌的產生抵消了 PKC 的正常功能的細胞信號轉導。 Hp 使 PKC同工酶a、 3、B磷酸化而被激活8，從而協同參加基因的表達調控，導致胃黏膜細胞 DNA合成增加，引起基因突變，誘發癌基因生成。 Hp 感染還能通過增強 PKC 的活性促進細胞因子如 白細胞介素 -8(1L-8) 的釋放 9。 1L-8 是巨噬細胞和上皮細胞等分泌的細胞因子。 1L-8 可導致強烈 炎癥，其機制是結合1L-8受體B和趨化因子受體 1L-8受體a而對嗜中性球有細胞趨化作用而實 現其對炎癥反應的調節。 Hp 除了通過 PKC 還可能通過其他途徑，如蛋白激酶 A(PKA

12、) 途徑等。5. 端粒酶與胃癌的關系真核細胞內含有一種由 RNA 和蛋白質構成的酶，即端粒酶，它是一種核糖核酶，具有逆轉 錄酶的活性。人端粒酶主要組分為：人端粒酶催化亞單位（ hTERT ）、人端粒酶 RNA（hTR） 、人 端粒酶相關蛋白（TEP1）。hTERT的表達與端粒酶活性的出現有平行關系 10, hTERT變化可較 準確地反映細胞中端粒酶活性的變化。端粒酶能逆轉錄 RNA 為合成端粒 DNA 片斷 ,并加到染色 體末端 ,延長端粒 ,維持染色體穩定 ,延長細胞壽命。 同時， 端粒酶的存在，把 DNA 克隆機制的缺 陷填補起來， 即由把端粒修復延長， 可以讓端粒不會因細胞分裂而有所損耗

13、， 使得細胞分裂克隆 的次數增加。 對細胞來說， 持續克隆不是最重要的， 分化成熟的細胞才能有完整的功能機制完成 體內生化反應，也即讓器官組織運作，維持生命必須的活動。端粒酶在保持端粒穩定、基因組完 整、細胞長期的活性和潛在的繼續增殖能力等方面有重要作用。但是，端粒酶是把雙刃劍。端粒 酶活性的表達是惡性腫瘤細胞無限增殖的重要分子基礎，當端粒酶基因被激活以后， 染色體末端能維持穩定，腫瘤細胞群有可能無限增殖 11。有資料表明，端粒酶可能是一個廣泛的腫瘤標志 物，它在胃癌發生、發展中起重要作用 12-13。6. Hp 與端粒酶激活和基因突變幽門螺旋桿菌感染可誘導端粒酶、 端粒酶逆轉錄酶和 c-my

14、c 基因的過度表達， 并刺激細胞增 殖14。研究顯示，在幽門螺旋桿菌感染的慢性萎縮性胃炎和胃癌上端粒酶活性和c-myc 表達共同上調 15。如果根除幽門螺旋桿菌則可能扭轉這些癌基因蛋白的異常表達，從而糾正細胞異常 增殖。 Hp 感染激活端粒酶的具體機制尚不清楚。一種可能是 Hp 感染影響到胃癌發生早期階段 的端粒酶活性負性調節劑 16；另外， Hp 感染引起的胃黏膜炎性反應能產生誘導端粒酶活性的自 由基和細胞毒素 17，使 hTERT 表達增加。 研究表明， HP 感染激活端粒酶的可能是因為 HP 的分 泌物或炎癥過程中介產物對某些癌基因的改變而間接導致端粒酶活化，活化后的端粒酶可以調控細胞永

15、生化，即轉變為癌細胞從而導致癌癥，即 Hp 感染可能通過基因突變間接激活端粒酶，從 而誘發胃癌。7. 結論與展望胃癌發展的自然病史為正常胃粘膜t淺表性胃炎t慢性萎縮性胃炎t腸化生t異型增生t 腸型胃癌 18。一般認為， HP 引起胃癌是在萎縮性胃炎的基礎上發生的， HP 所含的空泡毒素、 尿素酶、磷脂酶損傷胃粘膜上皮細胞，并釋放炎性介質、AFP 、氧自由基，引起細胞炎癥反應，增殖加快，使胃易受致癌物損傷。但是， 近年來胃癌的基因水平研究發現， Hp 能誘發癌基因， 即一類與癌的生成有關的基因， 其表達活躍可導致細胞發生癌變。 Hp 感染不僅可以誘導細胞有絲分裂加速，導致細胞 DNA 損 傷和非

16、整倍體的危險性增高，還可引起癌基因和抑癌基因的變異使細胞惡變19。在胃癌階段，存在多基因突變，包括 C-ras,C-myc,C-met 基因等 20 ，本文探討了 p53 基因與胃癌的關系，發現Hp可誘導野生型p53基因轉化為突變型，使p53對癌基因的負調節作用降低；Hp還可通過增加PKC 水平，在 PKC 同工酶作用下，協調胃部細胞基因突變，從而致癌；最后，Hp 可使癌基因突變間接誘導端粒酶的激活，使 hTERT 的表達上調，導致細胞永生化，進而成為癌細胞。總之， Hp 的誘導基因突變致癌機制可能是： Hp 的某些 DNA 片段因為某些原因進人宿主細 胞，引起細胞惡性轉化； Hp 釋放炎性介

17、質，造成炎癥導致 DNA 損傷，進而使一些抑癌基因突 變失活，或者使癌基因異常表達激活致癌物質，引起細胞惡性轉化。胃癌發生機制復雜， 每個步驟都是多致病因子、 多基因表達的結果， 給研究帶來了一定困難。Hp 感染是胃癌發生的一個較重要的相關因素，可能是始動因素，目前，雖然很多國內外研究表明，Hp感染與胃癌幾率增加有關，但是至今尚未發現基因水平的直接證據。近年來，Hp感染與胃癌在基因突變方面的研究有一定進展，但仍存在很多爭議，特別是Hp誘發基因突變直接或間接導致胃癌的具體機制尚不明確，有待進一步深入研究。參考文獻1 蔣詠文，王潤田，王 濤,等.幽門螺桿菌 感染與胃癌 及胃部 病變的多 組病例對照

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