1、DOC格式論文，方便您的復制修改刪減惡性胸腔積液治療的進展（作者：單位：郵編：）作者：張驊 張民 徐鵬 劉琨 李澤 王業亞 董燕【關鍵詞】 胸腔積液;腫瘤;治療惡性胸腔積液（MPE）是晚期惡性腫瘤的常見并發癥。一般認為MPE 約占整個胸腔積液的25%,據估計其中75%的MPE為肺癌和乳腺癌 所致,25%則由其他腫瘤性疾病所致1。MPE的存在常表示腫瘤已 經擴散，為手術不能治愈的晚期疾病標志。本文就MPE近年來在治療 方面的現狀及進展綜述如下。1局部治療1.1單純胸腔穿刺和置管引流 充分引流胸液是有效治療 MPE 的前提。單純胸腔穿刺和插管引流的主要目的是暫時緩解呼吸困難和 在藥物注入前將胸液引

2、流。中心靜脈導管微創置管引流操作簡易， 創 傷小，可持續緩慢引流，減少肺水腫等并發癥；必要時可持續負壓吸引，促進肺膨脹，使胸膜充分接觸，黏連更加完全；可長期留置，故尤適合于門診患者。但此法療效有限，管腔較細易堵塞，且反復引流 導致大量蛋白丟失，導致全身情況惡化，并增加氣胸、胸腔感染和形成多房性積液的危險。1.2胸腔內局部注藥1.2.1化療藥物 胸腔內給藥胸膜黏連術是有效方法之一1。 腔內化療正是通過刺激胸膜造成化學性胸膜炎致胸膜黏連以及在腔 內直接殺滅腫瘤細胞而達到治療目的。腔內化療一般選用可重復使 用、局部刺激小、抗腫瘤活性好及腔內注藥后曲線下面積 (AUC)明顯 比其血漿AUC高的藥物。目

3、前使用較多的有順鉑、氟脲嘧啶、氮芥、 噻替派、阿霉素、VP”6及博萊霉素(BLM)、吉西他濱、長春瑞濱等2。第三代鉑類奧沙利鉑(LOHP)的應用是一種新的選擇。如病人 的情況許可，也可采用胸腔和靜脈雙路化療。腔內化療可能會引起胸 膜的廣泛纖維化和黏連，還可能會造成部分患者對化療藥物產生多藥 耐藥性。為此目前國內外均在嘗試化療藥物與其他治療手段特別是生 物免疫治療及熱療聯合應用而達到高效低毒的治療效果3。1.2.2生物免疫治療 腔內注入生物調節劑，不需肝臟活化，不易 透過胸腔屏障。因此，局部藥物濃度高，且清除率低，使腔內藥物能較長 時間與腫瘤接觸，通過細胞膜滲入細胞內殺傷腫瘤細胞，并發揮協同的

4、抗癌作用4。(1)細胞因子類。白細胞介素2(IL2)。IL2是T細 胞分泌的一種淋巴因子，可促進細胞毒性T細胞、NK細胞和LAK細 胞增殖，發揮抗腫瘤作用。同時，IL2注入胸膜腔還可以產生非特異性 炎癥，使胸膜增厚黏連，減少積液滲出5。文獻報道IL2胸腔應用臨 床有效率在90%左右6。不良反應主要為寒顫、發熱、水鈉潴留 及流感樣癥狀。腫瘤壞死因子 (TNF)、新型重組人腫瘤壞死因子(rhTNFNC)、重組改構人腫瘤壞死因子(rmhTNF)。rhTNFNC為一 種新型生物制劑，是TNF衍生物，在體內外均能殺死腫瘤細胞或抑制 其增殖。其機制包括直接殺傷作用、對機體免疫功能的調節作用、損 傷血管內皮

5、細胞使腫瘤發生缺血壞死。療效較野生型明顯提高，副作用減低，并且進行胸腔內使用，毒副作用更輕7。不良反應主要有主 要有一過性寒戰、發熱、輕度胸痛，均能耐受。干擾素(INF)。IFN是一種較強的免疫調節劑，可對腫瘤產生細胞毒作用，抑制腫瘤細胞的 生長，促進NK細胞的殺傷活性和依賴抗體的細胞介導的細胞毒性作 用(ADCC)效應。免疫活性細胞的過繼性免疫治療，能夠清除手術 及放化療后體內微小殘留病灶，甚至使部分晚期、難治性惡性腫瘤得 到緩解。腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)的特異性及細胞殺傷活性等已得到臨 床證實。Inoue等發現癌性積液中含有豐富的TIL,經體外培養、激活 后對自體腫瘤細胞有很強的細胞毒活

6、性 8。郝建峰等用抗CD3單 克隆抗體和IL2聯合誘導、活化惡性積液中的TIL,使其擴增倍數和殺 傷活性更強；并且在治療時亦加入一定劑量的IL2聯合輸注,收到較好 效果9。TIL可多途徑回輸，通常認為靜脈輸注最佳，無論采取 何種途徑，TIL都可移動到腫瘤部位，并在輸注后聚集在腫瘤部位數 天10。(3)生物反應調節劑。 短小棒狀桿菌(CP)。CP是厭氧的 革蘭氏陽性桿菌，有顯著的免疫刺激作用，促使MPE中的淋巴細胞生成，釋放單核細胞活化因子，激活吞噬細胞，增強其對腫瘤細胞的 殺傷作用。胸腔內注入CP，通過刺激胸膜組織中大量的巨噬細胞， 產生化學炎性反應而使胸膜快速黏連纖維化，有效率可達84% 9

7、0% 11。胞必佳（NCWS），又名紅色諾卡氏菌細胞支架，主要成 分是枝菌酸多糖及黏肽的復合物，具有增強巨噬細胞、T細胞、NK細 胞的活性，誘導體內產生內源性干擾素、LAK細胞和TNF等,同時也可 產生化學性炎癥，使胸膜黏連,胸膜腔閉塞,減少滲出。高聚金葡素 （HASL），是一種新型的抗癌生物制劑，該藥具有廣泛的藥理活性，殺傷 腫瘤細胞而不損傷正常細胞，并能修復損傷的細胞，能增強NK細胞、T 細胞及LAK細胞的活性,顯著提高機體的抵抗力，可直接殺滅MPE中 的腫瘤細胞12。毒副作用主要表現為發熱及胸痛，對癥治療可緩 解，患者易耐受，對肝腎功能無損害，無骨髓抑制13。A群鏈 球菌提取物，為B-溶

8、血性鏈球菌經青霉素處理制成的干粉針劑，是一 組唯一經FDA認證的有強大免疫調節功能的微生物蛋白，代表藥物 OK432（國外），沙培林、力爾凡（國內）等。可能通過：刺激胸膜產生 無菌性炎癥，誘發胸膜的黏連、或硬化，抑制胸水的儲留；由于對淋巴系 統的親和力，加速淋巴管的引流作用；具有直接的細胞毒性及抑制腫瘤 細胞的活性，可抑制腫瘤細胞DNA和RNA合成;激活淋巴細胞、巨噬 細胞和中性粒細胞等細胞毒性細胞14。做為一種新型的免疫調節 劑,具有較好的非特異性抗腫瘤免疫治療作用，及直接殺傷腫瘤細胞作 用。文獻報道沙培林治療惡性胸液療效為 90%左右15。其他還有重組人血管內皮抑制素注射液 （商品名恩度）

9、、假單胞 菌注射液（PVI）、淋巴因子活化殺傷細胞（LAK）、a甘露聚糖肽、卡介 菌多糖核酸、胸腺肽等。1.2.3中醫中藥 目前中醫治療MPE的文獻中大多采用攻邪逐 水法，也有醫家根據癌癥患者“本虛標實”的病機特點，本著扶正培本 與利水逐飲相結合的思路，因人制宜，分期論治，臨床取得較好療效。 在給藥途徑上常采用中藥口服給藥，多作為胸腔內局部化療的輔助治 療。也有學者采用中藥外敷與腔內治療相結合，患者容易接受，其機 制可能是通過改善因腫瘤本身或轉移灶引起的有關血管和淋巴管的 壓迫情況，使引流通暢，而利于胸腔積液的吸收16。抗癌中藥注 射劑包括康萊特注射液、鴉膽子乳注射液、香菇多糖注射液、欖香烯

10、乳注射液、艾迪注射液、巖舒注射液、復方丹參注射液、得力生注射 液等。124其他纖溶酶原激活物：尿激酶胸腔注射治療老年多房 性、包裹性胸腔積液17。放射性同位素制劑如32P膠體：應用深 靜脈導管進行32P膠體胸腔灌注治療MPE 1832P釋放的為純B_ 射線,可對滲出液內的游離癌細胞和散播在漿膜表面的腫瘤結節進行 照射,直接殺死癌細胞，還可使內皮下層纖維化，局部血管和淋巴管閉 塞,以及漿膜臟層和壁層黏合而使滲出液減少 19,20。還有198AU 等放射性同位素制劑、放射治療等方法。還有凝血酶、無水酒精、自 體血、活性炭、母牛分支桿菌、亞砷酸等。1.3胸膜固定術1.3.1滑石粉經胸腔鏡噴灑滑石粉胸

11、膜固定術被認為是治療 MPE及頑固性良性胸腔積液最令人鼓舞的有效方法21。副作用22有胸痛、發熱、低血壓、心動過速、低氧血癥、成人呼吸窘迫 綜合征(ARDS)、呼吸衰竭。132四環素及其衍生物和其他 因四環素針劑已停產，四環素 衍生物強力霉素或米諾四環素被推薦替代四環素治療 MPE，療效優 于四環素。其他藥物如紅霉素和碘化聚乙烯吡咯酮和 TGF超。2手術治療2.1傳統外科手術 包括胸膜腔腹腔分流術（PPS）;胸膜剝離切 除術和胸膜肺切除術。2.2胸腔鏡手術 直接觀察胸膜腔病變，對可疑病灶在直視下多 部位活檢，提高對MPE病因的診斷。引流胸腔積液，減輕患者胸腔 壓迫癥狀，胸腔內給藥、微創下行胸膜

12、剝除術、胸膜固定術。3其他療法熱療被稱為當前醫學界繼手術、放療和化療之后興起的第4種治療癌癥的手段。腫瘤細胞具有熱敏感性 ，與正常組織具有不同的溫 度耐受，有研究表明23，腫瘤細胞在43 C持續1 h,出現不可逆損害, 而對正常組織無任何影響，同時加熱后腫瘤內的血流更為減弱可使腫 瘤組織內環境改變、缺氧、pH值下降、營養不足，從而損傷腫瘤癌細 胞。機械循環、熱療、低滲灌注胸腔。如采用熱蒸餾水胸腔灌注治療 MPE24。全身治療包括化療，生物治療和中醫藥治療等。全身化 療對小細胞未分化癌所致的胸水效果較好，但對非小細胞肺癌MPE， 單純的全身治療往往達不到消除胸腔積液的效果，需要輔以局部治療以緩解

13、癥狀，有時后者更為重要。4發展中的新技術25，26基因治療：因涉及到基因轉染等問題，其安全性值得考慮，而有效性也需進一步評價。如治療間皮瘤致MPE者，胸腔內應用含有單純皰疹病毒胸腺核苷活化基因(HSK tk)的復制缺失重組腺病毒(rAd)，以使間皮瘤細胞表達胸腺核苷活化基因，再應用ganciclovir( 種無細胞毒性的抗病毒藥物)來殺滅間皮瘤細胞。綜上所述，目前 MPE的治療已發展成多模式多學科的綜合治療，有效率不斷提高，毒副反應不斷減輕，生存質量得到提高，且綜 合治療優于單一治療，聯合用藥優于單一用藥。中、西醫結合是目前 MPE治療發展的趨勢。目前國內外尚無統一的MPE治療規范，缺少大規模

14、多中心前瞻性的臨床實驗研究及更多的循證醫學證據，隨著對胸膜炎癥及胸腔積液形成機制的進一步認識有可能帶來MPE靶向治療新的進展。【參考文獻】1 Sah n SA.Ma nageme nt of malig nant pleural effusi onsJ.Monaldi Arch Chest Dis,2001;56(5):394_|9.2吳一龍.肺癌多學科綜合治療的理論與實踐M.北京:人民衛生出版社，2000;277.3王立偉，焦順昌.惡性胸腔積液的綜合治療新進展J中國腫瘤臨床,2006;33(4):237.4高鉤，冀光榮，李云風，等.胸腔內注入生物調節劑治 療惡性胸腔積液J中國現代醫學雜志，2

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17、.12李玲，宋連柱，王自興，等高聚生聯合卡鉑結合心理療法治療惡性胸腔積液的近期療效觀察J.河北醫藥,2006;28(7):597 |8.13王朝英，林海鋒，王秀桂大劑量高聚金葡素治療惡性胸腔積液30例J.實用醫學雜志,2007;23(9):1395.14 Mizutani Y,Nio Y,Yoshida O.The streptococcal preparation OK_|432 specifically augments the susceptibility of human urinary bladder tumor cells to autologous peripheral bloo

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