1、實習1病例對照研究1實習實習1：病例對照研究：病例對照研究 【目的】【目的】掌握病例對照研究的掌握病例對照研究的基本原理基本原理；掌握整理資料和分析資料的基本方法；掌握整理資料和分析資料的基本方法；掌握病例對照研究常用指標的計算方法和掌握病例對照研究常用指標的計算方法和意義。意義。實習1病例對照研究2基本原理v以確診的患有某病的病人作為病例，以不患有該病但具有可比性的個體作為對照。通過詢問、實驗室檢查或復查病史，搜集研究對象既往各種可能的危險因素的暴露史，測量并比較兩組中各因素暴露比例的差異，經統計學檢驗，判斷因素與疾病是否存在統計學聯系及聯系強度。在評估各種偏倚對研究結果的影響之后，借助病因

2、推斷技術，探索所研究疾病的危險因素。實習1病例對照研究3v表5-1 成組病例對照研究資料整理表暴露非暴露合計病例aba+b=n1對照cdc+d=n2合計a+c=m1b+d=m2a+b+c+d=t實習1病例對照研究4v課題資料： 背景：20世紀60年代，口服避孕藥（OC）的問世增加了一種計劃生育的有效手段，然而它也帶來了一些不利的副反應，特別是易于發生動脈及靜脈的血栓栓塞。使得服用OC的婦女發生肺及腦的血栓或栓塞以及冠狀動脈血栓或心肌梗死（MI）的危險性增加。實習1病例對照研究5v研究項目： Mann等人利用病例對照研究的方法，在英國進行了一系列的研究，包括口服避孕藥與致死性MI及非致死性MI的

3、關系，年齡較輕及年齡較大的絕經前女性口服避孕藥與MI的關系，各種心肌梗死易患疾病或因素與MI的關系，以及調整這些因素后口服避孕藥與MI的關系。 Shapiro在美國完成的一項較大規模病例對照研究與Mann等人的研究結論類似。實習1病例對照研究6【課題一】中老年婦女中OC 與非致死性MI的關系v（一）研究對象的選擇及調查方法 從England和Wales的15個醫院管轄地區中的2個地區的出院記錄中找出19681972年45歲以下的已婚婦女中治療過的MI病人。 總共從24所醫院記錄中找出84名符合WHO 1971年診斷標準的病人，其中16名死于醫院，5名隨后死亡。這21例只能得到有限的資料，排除。

4、 余下63名，年齡2544歲，平均40.1歲。根據WHO標準，50名為“確定MI”，13名為“可疑MI”。實習1病例對照研究7v每個MI病人匹配3名對照。從治療過某種急性內、外科疾病的已出院的女性中隨機選擇的，并按婚姻狀況、年齡（每5歲為一年齡組）及住院時間與病例匹配。v得到醫院顧問及全科醫師的同意入戶訪視病人。搬遷及拒絕訪視者均寄問卷。拒絕調查或不宜調查者，由全科醫師提供必要信息。共追訪到所有的病人及189名對照中的174名（應答率為92.1%）。實習1病例對照研究8v表5-2 63名MI和174名對照資料收集方法MI病人數（%）對照病人數（%）訪視病人53（84.1）134（77.0）病人

5、完成郵寄問卷4（6.4）23（13.2）全科醫生完成郵寄問卷6（9.5）17（9.8）合計63（100.0） 174（100.0）實習1病例對照研究9v（二）結果1.MI病人和對照使用OC情況MI病人與對照病人近期試用OC（入院前1個月之內使用OC者）的情況見表5-3。實習1病例對照研究10v表5-3 MI病人和對照病人使用OC情況MI病人數（%）對照病人數（%）從未用過35（60.3）132（79.5）近期使用17（29.3）14（8.4）只在入院前1個月之前使用過6（10.3）20（12.0）合計58（100.0） 166（100.0）MI與對照比較：2（1）=13.58，P0.001實習

6、1病例對照研究11v問題1：（1）計算兩組之間任何時間曾使用過OC的比例有無差別？v（2）近期使用OC與從未使用過OC者比較的2、OR、OR的95%CI，計算結果說明了什么問題？v問題2：根據上述資料能否計算ARP及PARP?實習1病例對照研究12v答案參考：問題1（1）：根據題意列出四格表MI病人數（%）對照病人數（%） 合計從未用過35（60.3）132（79.5） 167任何時間曾使用過23（39.7）34（20.5） 57合計58（100.0）166（100.0） 224實習1病例對照研究13v兩樣本率比較時卡方檢驗專用公式的適用條件：總例數n40且所有格子的T 5。Tmin=57*5

7、8/224=14.82=(ad-bc)2n/(a+b)(c+d)(a+c)(b+d) =(23*132-35*34)2 *224/58*166*57*167 =8.329因為20.05(1)=3.84，所以P0.05，兩組之間任何時候曾使用過OC的比例有差異。實習1病例對照研究14v問題1(2):根據題意列出四格表MI病人數（%） 對照病人數（%） 合計從未用過35（60.3）132（79.5） 167近期使用17（29.3）14（8.4） 31合計52（100.0）146（100.0） 198實習1病例對照研究15Tmin=31*52/198=8.1412=(ad-bc)2n/(a+b)(c

8、+d)(a+c)(b+d) =(17*132-35*14)2 *198/52*146*31*167 =15.50比值比OR=病例組的暴露比值/對照組的暴露比值=ad/bcOR=17*132/(35*14)=4.58Miettnen法(卡方值法)OR95%CI=OR11.96/ 2的平方根=(2.15-9.77)實習1病例對照研究16v問題2、理論上講，隊列研究資料才可估計ARP及PARP，病例對照研究得不到這兩個值。但是Cole和McMahon提出下面公式，可以由OR估計ARP，并進一步得到PARP。vARP(OR-1)/OR=0.78;vPARPPe(OR-1)/Pe(OR-1)+1=0.2

9、6Pe:人群的暴露率或以對照組的暴露頻率代替實習1病例對照研究172、MI病人與對照的吸煙情況見表5-4。v問題3：計算不同吸煙量與從未吸煙者相比的OR及其95%CI？實習1病例對照研究18MI病人數對照病人數OR95%CI從未吸過1260已戒煙者21411412501519711202417182594合計59157表5-4 MI病人與對照的吸煙習慣實習1病例對照研究19MI病人數對照病人數OR95%CI從未吸過12601.00已戒煙者2140.710.14-3.5311412501.200.50-2.9015197113.181.03-9.87202417184.721.90-11.702

10、59411.252.97-42.52合計59157實習1病例對照研究20v問題4：計算不同暴露水平的的線性趨勢卡方檢驗，結果是什么？說明什么問題？具體做法參考P93頁。總體線性趨勢檢驗： 2(1)=13.58，P0.001。說明劑量反應趨勢有很顯著的統計學意義。實習1病例對照研究213、高血壓和糖尿病與MI的情況見表5-5和表5-6v表5-5 MI和對照治療過高血壓的情況MI病人數(%)對照病人數(%)沒治療過49(81.7)165(96.5)規則藥物治療不足3年2(3.3)1(0.6)規則藥物治療3年以上2(3.3)2(1.2)間斷性治療7(11.7)3(1.7)合計60(100.0)171

11、(100.0)MI與對照比較： 2 =12.21，P0.001實習1病例對照研究22v表5-6 MI和對照治療過糖尿病的情況MI病人數(%)對照病人數(%)沒治療過56(93.3)171(100.0)只飲食控制1(1.7)0口服降糖藥加飲食控制2(3.3)0用胰島素1(1.7)0合計60(100.0)171(100.0)MI與對照比較：P=0.004（Fisher精確概率法）實習1病例對照研究23v問題5：MI和對照組治療高血壓的情況有何差別？MI與對照比較： 2 =12.21，P0.001v問題6：MI和對照組治療糖尿病的情況有何差別？應用哪種方法，以及結果是什么？MI與對照比較：P=0.0

12、04，應當用Fisher精確概率法。實習1病例對照研究24v4. 肥胖、子癇前期與MI的情況見表5-7和表5-8。v5. 其他因素與MI的分布情況見表5-9。實習1病例對照研究25表5-7 MI和對照病人肥胖和超重的情況MI病人數(%)對照病人數(%)從未超重33132有明確肥胖史1417肥胖史不確定1322合計60171MI與對照比較： 2 =9.36，P0.02實習1病例對照研究26MI病人數對照病人數無子癇前期毒血癥39135至少1次妊娠中有子癇前期毒血癥1819子癇前期毒血癥史不確定316合計60170MI與對照比較： 2 =9.36，P0.01表5-8 MI和對照病人子癇前期毒血癥的

13、情況實習1病例對照研究27社會階層MI病人數對照病人數22512246524413合計53134表5-9 MI和對照社會階層的分布非參數檢驗：P=0.329實習1病例對照研究28國籍MI病人數對照病人數英國48114英聯邦國家46歐洲國家412亞洲國家12合計57134表5-9 MI和對照社會階層的分布Fisher精確概率：P=0.000實習1病例對照研究29經產情況MI病人數對照病人數未生育61613次妊娠441013次以上妊娠1051合計60168表5-9 MI和對照經產情況的分布非參數檢驗：P=0.086實習1病例對照研究30絕經情況 MI病人數對照病人數未絕經53146已絕經615合計

14、59161表5-9 MI和對照經產情況的分布2 =0.036，P0.05實習1病例對照研究31v問題7：你覺得以上因素中有無具有統計學意義的因素或有傾向性的因素？肥胖和超重、子癇前期毒血癥、原籍國家這些因素有統計學意義。實習1病例對照研究32v（三）進一步分析問題8：發現了這么多有統計學意義的因素，下一步考慮做哪些分析？下一步有必要考慮其中是否有繼發的，或是危險因素本身的交互作用。有研究表明英國口服避孕藥的使用與吸煙有關，并且吸煙與MI也有關。因而有必要分別檢查不同吸煙情況的資料。表5-10做了這種分析。實習1病例對照研究33表5-10 兩組吸煙情況和OC使用情況的比較發病時每日吸煙支數發病時

15、使用OC情況合計MI對照MI對照不吸38167811422844151143332合計161457154實習1病例對照研究34v資料證實重度吸煙者傾向比輕度或不吸煙者更多使用OC,并且OC使用與MI的關系存在于每一類吸煙者中。由于觀察的例數較少，MI與對照間的差別只有將數據合起來考慮時才有統計學意義（P0.01）。實習1病例對照研究35v問題9：混雜和混雜因素的概念是什么？由于一個即與研究疾病有關，由于研究的暴露因素有關的因素的干擾，歪曲了研究因素與疾病之間的關系，這種現象叫混雜。引起混雜的因素叫混雜因素。實習1病例對照研究36表5-11 考慮了4中與MI有關的因素調整的結果對可能的混雜變量調

16、整后，近期使用OC的OR估計值調整的變量OR2顯著水平吸煙3.26.83P0.01高血壓4.110.75P=0.01子癇前期毒血癥3.910.16P0.01肥胖4.412.72P0.01同時調整上述變量3.15.93P0.02實習1病例對照研究37v問題10：你覺得哪個因素或者那幾個因素有調整的價值？4個因素中只有吸煙對危險度的估計有實質性影響，使OR由4.58減到3.2。當考慮吸煙后，其它三個因素沒有什么影響。實習1病例對照研究38（四）對總體的推算vMann等對一般人群中和OC使用者中MI的發病率做了粗略的推算。近期使用OC女性因MI住院的危險，3039歲組為2.7倍，4044歲組為5.7

17、倍，與Mann和Inman估計的MI死亡增加的危險類似。v隨后Mann等有補充報告了以同樣的方法在地三個地區Wessex Region調查的結果。與上述分析結果一致。實習1病例對照研究39【課題二】女性服用OC 與致死性MI的關系v（一）研究對象的基本情況表5-12 該研究樣本情況年齡組（歲）4040444549合計收到的死亡證明數86192448726選擇研究數8610091277調查數7379672019實際分析例數*51(81)54(56)48(59)153(196)*括號為對照數實習1病例對照研究40v（二）結果1.表5-13 MI與對照病人OC使用情況OCOC使用情況使用情況年齡組年

18、齡組40404040444445454949合計合計MIMI對照對照MIMI對照對照MIMI對照對照MIMI對照對照從未用過從未用過181849494242464644444747104104142142近期使用者近期使用者212117178 82 22 231311919既往曾用者既往曾用者8 810102 24 46 610102020任何時候用過任何時候用過2929272710106 626 641413939近期使用比較近期使用比較實習1病例對照研究41v問題1：請分別對各年齡組做統計學分析。實習1病例對照研究42OCOC使用情況使用情況年齡組年齡組404040404444454549

19、49合計合計MIMI對對照照MIMI對照對照MIMI對照對照MIMI對照對照從未用過從未用過181849494242464644444747104104142142近期使用者近期使用者212117178 82 22 2 -31311919既往曾用者既往曾用者8 810102 24 4 -6 610102020任何時候用過任何時候用過2929272710106 626 641413939近期使用比較近期使用比較2=8.38Fisher確切概率NS6.51P0.05P=0.092P0.05OR3.363.364.384.382.232.23實習1病例對照研究432.表5-14 MI為近期使用者的期

20、間與MI的關系總使用總使用時間時間年齡組年齡組40404040444445454949合計合計MIMI對照對照MIMI對照對照MIMI對對照照MIMI對照對照3 32 23 3 2 23 34 412123 35 51 1 4 45 5131324242 22 21 11 1 3 33 3252513137 76 61 12 2 21218合計合計202017178 82 22 230301919實習1病例對照研究44v問題2：表5-14的數據可以說明什么問題？各年齡組MI病人使用OC的平均時間都比對照長。當各年齡組一起考慮時，該趨勢在5%水平上是顯著的。實習1病例對照研究453.高血壓和糖尿

21、病與MI的關系見表5-15高血壓高血壓年齡組年齡組40404040444445454949合計合計MIMI對照對照MIMI對照對照MIMI對對照照MIMI對照對照未治療過未治療過4040818140 40 52 52 34 34 53 53 114114186186規則服藥不足規則服藥不足3 3年年3 3- -3 31 1 3 3 3 3 9 94 4規則服藥規則服藥3 3年以年以上上3 3- -7 7 8 1818間斷性治療間斷性治療2 2- -1 11 12 2 1 15 52MIMI與對照比較與對照比較* *P=0.0002P=0.0002P=0.005P=0.005P=0.005P=0

22、.0052 =25.74，P0.001*P由Fisher精確概率檢驗獲得實習1病例對照研究46糖尿病糖尿病年齡組年齡組40404040444445454949合計合計MIMI對照對照MIMI對照對照MIMI對對照照MIMI對照對照未治療過未治療過4848818149495656464658 58 143143195195單純飲食治療單純飲食治療- - - - - - - - - -口服降糖藥口服降糖藥+ +飲飲食食2 2- -2 2 1 5 5胰島素胰島素1 1- -3 31 1 1 15 51MIMI與對照比較與對照比較* *P=0.05P=0.05P=0.02P=0.02P=0.42P=0

23、.42P=0.002*P由Fisher精確概率檢驗獲得實習1病例對照研究47v問題3：該結果與【課題一】有什么不同嗎？結果類似，結論一致。實習1病例對照研究48v5.可能的偏倚來源。選擇偏倚、信息偏倚、混雜偏倚、匹配過度。實習1病例對照研究49v6.Mann等人根據本次研究的資料及登記總結報告得到的England和Wales女性人口結構的信息，做出了一下估計：3039歲不適用OC女性每年死亡率1.9/10萬，而使用者為5.4/10萬；4044歲組不使用者年死亡率為11.7/10萬，而使用者為54.7/10萬。實習1病例對照研究50v問題4：超額死亡是怎么估計出來的？5.4/10萬- 1.9/1

24、0萬= 3.5/10萬54.7/10萬- 11.7/10萬= 43/10萬實習1病例對照研究51（三）進一步完善v補充數據：4044歲女性死于MI及對照的OC 使用情況本次調查聯合分析MI對照MI對照從未使用36407886近期使用105187曾用者85109任何時間使用18102816合計5450106102不祥0428使用者與未使用者比較NS2 =4.35P0.05實習1病例對照研究52v這些結果再次表明，使用OC女性中致死性MI危險性增加。并且提示這不能用OC使用與MI的兩個危險因素高血壓和糖尿病之間的聯系來解釋，即OC獨立于高血壓和糖尿病而其作用。實習1病例對照研究53【課題三】女性服

25、用OC 與致死性MI關系的分層分析表5-16 OC與女性MI關系的病例對照研究OC暴露MI組對照組合計是29135164否20516071812合計23417421976實習1病例對照研究54v問題1：根據上表計算2 、OR及OR95%CI。v問題2：該計算結果能否說明OC與MI之間的真實聯系程度？為什么？實習1病例對照研究55v1、2=(29*1607-205*135)2n/(234*1742*164*1812)=5.84 OR=29*1607/（205*135）=1.68 95%CI: 1.10-2.56 2、上述計算結果說明口服避孕藥與女性MI之間可能有一定的聯系，是否為真實的聯系尚不肯

26、定，因為二者之間的聯系還可能被其他因素所混雜而掩蓋他們之間真正的聯系。考慮口服避孕藥與MI均與年齡有關，年齡是否為該研究的混雜因素，應做進一步分析。實習1病例對照研究56表5-17 MI病例組和對照組人群年齡分布及各年齡組人群OC暴露率年齡組MI組%對照組%OC暴露MI組暴露率對照組暴露率2562.628616.4466.76221.730219.042324.3942.9337.8353715.835620.4410.8267.3407130.337121.368.592.4459942.330617.666.151.6合計234100.01742100.02912.41357.7實習1病例

27、對照研究57v問題3：從上表資料中可以看出不同年齡組人群的MI患病和服用OC情況有何規律？是否懷疑年齡是該研究的一個混雜因素？如果年齡是該研究的混雜因素，如何在分析時調整其混雜作用？實習1病例對照研究58v無論是在病例組還是對照組，年齡越大服用OC的比例越少。在病例組年齡越大，MI所占的比例越大，而對照組各年齡組MI的比例比較接近。因此可以懷疑年齡是該研究的一個混雜因素。v可以通過分層分析消除年齡的混雜作用。實習1病例對照研究59表5-18 按年齡分層后OC與MI的關系 年齡 OC暴露 MI組 對照組 2 OR 95%CI25 是 4 62 否 2 22430 是 9 33 否 12 3903

28、5 是 4 26 否 33 330 40 是 6 9 否 65 36245 是 6 5 否 93 301合計 234 1742實習1病例對照研究60v問題4：計算各層的2 、OR、OR95%CI，將各層的OR與cOR進行比較，并判斷分層因素（年齡）是否為混雜因素。實習1病例對照研究61 年齡 OC暴露 MI組 對照組 2 OR 95%CI25 是 4 62 否 2 224 4.47 7.2 1.15-44.89 30 是 9 33 否 12 390 24.76 8.9 3.76-21.0535 是 4 26 否 33 330 0.19 1.5 0.24-9.2940 是 6 9 否 65 36

29、2 4.89 3.7 1.16-11.8045 是 6 5 否 93 301 4.00 3.9 1.03-14.80合計 234 1742實習1病例對照研究62v問題5：根據上面提供的Woolf齊性檢驗方法和按年齡分層的數據計算下面表格中的數據，并用表中數據計算ln(ORw),并對結果進行解釋。分層年齡組ORilnORiViWiWi *(lnORi)1257.21.970.7711.2972.5552308.92.190.2274.4059.6473351.50.410.3223.1061.2734403.71.310.2963.3784.4255453.91.360.3812.6253.57

30、0合計14.811 21.47實習1病例對照研究63vln(ORw)=21.47/14.811=1.450v2w=(1.97-1.45)2*1.297+(2.19-1.45)2*4.405+(0.41-1.45)2*3.106+(1.31-1.45)2*3.378+(1.36-1.45)2*2.625=6.21v2w 0.05該計算結果說明各層間差別不顯著，可以計算合并的ORMH值。實習1病例對照研究64v問題6：請計算年齡調整的2MH, ORMH及95%CI。并與年齡調整前的OR值進行比較，進一步理解年齡混雜作用調整的意義。2MH= 34.72ORMH=3.97ORL=2.50; ORU=6

31、.28; 經年齡分層調整消除了混雜因素后，aOR=3.97，大于調整前cOR=1.68，可見由于年齡的混雜作用，低估了口服避孕藥與心肌梗死之間的關系。實習1病例對照研究65v問題7：從以上分析，對口服避孕藥與女性心肌梗死的關系可以提出什么假說？要想進一步驗證次假說，還可以進行那些研究？（1）以上分析說明口服避孕藥可能是心肌梗死的危險因素，服用口服避孕藥的婦女患心肌梗死的危險性是不服者的3.97倍。（2）可以通過隊列研究進一步證實該假說。實習1病例對照研究66v問題8：在病例對照研究中還可以用哪些方法來預防和控制混雜偏倚？1）在樣本選擇時通過限制、匹配以及隨機化預防或減少混雜偏倚。2）在分析時可通過標化、分層分析及多因素分析等方法控制混雜偏倚。實習1病例對照研究67【課題四】交互作用v表5-20按年齡和吸煙的3個水平分層v表5-21采用Mantel-Haenszel方法，按年齡調整的率比估計單獨