1、 偶聯(lián)反應(yīng)報(bào)告時(shí)間：報(bào)告時(shí)間：2013-10-10 偶聯(lián)反應(yīng)基本概念偶聯(lián)反應(yīng)基本概念偶聯(lián)反應(yīng)基本類型偶聯(lián)反應(yīng)基本類型 概要偶聯(lián)反應(yīng)基本應(yīng)用偶聯(lián)反應(yīng)基本應(yīng)用 基本概念基本概念歷史上碳基的研究獲得的歷史上碳基的研究獲得的6 6次諾貝爾獎(jiǎng)：次諾貝爾獎(jiǎng)：1912 Grignard Reaction，Victor Grignard(18711935), France1950 Diels-Alder Reaction, Otto Paul Hermann Diels (1876 1954), Kurt Alder(19021958), Germany1963 Ziegler-Natta catalyst,

2、 Karl Waldemar Ziegler ( 1898 1973), Germany, Giulio Natta (1903 - 1979), Italy 1979 Wittig Reaction, Georg Wittig(18971987) Germany, Herbert Charles Brown(19122004), America2005 Olefin metathesis，Yves Chauvin (1930)，F(xiàn)rance; Robert H. Grubbs(1942-), Richard Royce Schrock(1945), America2010 Heck Reac

3、tion, Negishi Reaction, Suzuki Reaction, Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi, Akira Suzuki 基本概念基本概念 20102010年諾貝爾得獎(jiǎng)年諾貝爾得獎(jiǎng)定義：是由兩個(gè)有機(jī)化學(xué)單位（molecules）進(jìn)行某種化學(xué)反應(yīng)而得到一個(gè)有機(jī)分子的過程，包括自由基偶聯(lián)反應(yīng)、過渡金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)。狹義的偶聯(lián)反應(yīng)指涉及有機(jī)金屬催化劑的碳-碳鍵形成反應(yīng)。 偶聯(lián)反應(yīng)又叫做偶連反應(yīng)、耦聯(lián)反應(yīng)、氧化偶聯(lián)。 交叉偶聯(lián)交叉偶聯(lián)：兩種不同的片段連接成一個(gè)分子，如：溴苯(PhBr)與氯 乙烯形成苯乙烯(PhCH=CH2)。 偶聯(lián)反應(yīng)偶聯(lián)反應(yīng) 自

4、身偶聯(lián)自身偶聯(lián)：相同的兩個(gè)片段形成一個(gè)分子，如：碘苯(PhI)自身形成 聯(lián)苯 (Ph-Ph)。 基本概念基本概念 基本類型基本類型 基本應(yīng)用基本應(yīng)用1.Suzuki reaction（鈴木偶聯(lián)反應(yīng)）2.Stille coupling（施蒂勒反應(yīng)）3.Yamamoto coupling（山本偶聯(lián)反應(yīng)）4. Sonogashira coupling（薗頭偶聯(lián)反應(yīng)）5.Heck reaction（赫克反應(yīng)）6.其他 Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)定義定義： 堿的作用下鈀催化的有機(jī)硼化物在鹵代烴、磺酸酯等發(fā)生的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。利用零價(jià)鈀作催化劑金屬試劑為硼試劑 Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)-CHO、-COCH3、-COO

5、C2H5、-OCH3、-CN、-NO2、-F等官能團(tuán)。Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)具有條件溫和、原料低毒性、易處理、高度的區(qū)域選擇性、立體選擇性以及良好的官能團(tuán)容忍性等優(yōu)點(diǎn)受到人們的廣泛關(guān)注。優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：1. .反應(yīng)對(duì)水不敏感；2.可允許多種活性官能團(tuán)存在；3.可以進(jìn)行通常的區(qū)域和立體選擇性的反應(yīng)；4.硼試劑易于合成，穩(wěn)定性好；5.這類反應(yīng)的無機(jī)副產(chǎn)物是無毒的且易于除去，可以保證其適用于實(shí)驗(yàn)室且可以用 于工業(yè)化生產(chǎn)。 Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)的催化循環(huán)過程：1）Pd(0)與鹵代烴發(fā)生氧化-加成反應(yīng)生成Pd(II) 的絡(luò)合物；2）絡(luò)合物與活化的硼酸發(fā)生金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)生成Pd(II)的絡(luò)合

6、物；3）進(jìn)行還 原-消除而生成產(chǎn)物和Pd(0)。 機(jī)理：機(jī)理： Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)1. 在整個(gè)Suzuki-coupling反應(yīng)循環(huán)中，Pd(0)與鹵代烴發(fā)生氧化-加成反應(yīng)生成Pd(II) 的絡(luò)合物這一步被認(rèn)為是起決定作用的步驟。底物鹵代芳烴中離去集團(tuán)的相對(duì)活性有如下特征：I Br Cl；2. 反應(yīng)基上若帶有基團(tuán)，則吸電子基團(tuán)對(duì)氧化-加成的促進(jìn)作用要比給電子基團(tuán)強(qiáng)。在Pd(II)的絡(luò)合物的還原-消除得到偶聯(lián)產(chǎn)品的步驟中，相對(duì)的速率為：芳基芳基 芳基烷基 丙基丙基 乙基乙基 甲基甲基；3. Suzuki反應(yīng)中的堿也有很多選擇，最常用的是碳酸鈉。堿金屬碳酸鹽中，活性順序?yàn)椋?Cs2CO3 K2C

7、O3 Na2CO3 Li2CO3 。影響因素：影響因素： Suzuki偶聯(lián)反應(yīng) 發(fā)展：發(fā)展： Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑的發(fā)展經(jīng)歷過三個(gè)過程：偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑的發(fā)展經(jīng)歷過三個(gè)過程： (1) 簡單的零價(jià)Pd(0)和Ni(0)的鹽和磷的配合物，反應(yīng)活性較低；(2) 高活性的鈀催化劑 ；(3) 高活性，可反復(fù)利用的催化劑 。 催化劑是這個(gè)反應(yīng)最精髓的地方，也是最新最有挑戰(zhàn)性的一個(gè)領(lǐng)域。 Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)科研應(yīng)用：+Yu Chen*， J. Chem. Sic , Part A, DOI 10.1002/POLA Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)科研應(yīng)用：Yu Chen*，Chem. Eur. J. 17

8、: 10304-30311 (2011) IF：5.925 Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)科研應(yīng)用：+ Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)科研應(yīng)用：Yu Chen*，Chem. Eur. J. 17: 13646-13652 (2011) IF：5.925 Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)科研應(yīng)用科研應(yīng)用：+ Stille 偶聯(lián)Kosugi, M.; Shimizu, Y.; Mifita, T. Chem. Lett. 1977, 1423.是有機(jī)合成中很重要的一個(gè)偶聯(lián)反應(yīng)，目前總數(shù)占到現(xiàn)在所有交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一半以上。1977 年Kosugi等首次報(bào)道了有關(guān)過渡金屬鈀催化的Stille反應(yīng)。最早發(fā)現(xiàn)的stille偶聯(lián)反應(yīng)是錫與

9、酰氯的反應(yīng). Stille 偶聯(lián)定義：定義： Pd催化下，有機(jī)錫和有機(jī)鹵、三氟磺酸酯等之間的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。 有機(jī)試劑為錫試劑有機(jī)試劑為錫試劑不含-氫的鹵代烴氧氣會(huì)使鈀催化劑發(fā)生氧化，并導(dǎo)致有機(jī)錫化合物發(fā)生自身偶聯(lián)一般在無氧溶劑及惰性環(huán)境中進(jìn)行四(三苯基膦)合鈀(0)是最常用的催化劑，其他催化劑包括PdCl2(PPh3)2、PdCl2(MeCN)2等 Stille 偶聯(lián)優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)： 1.對(duì)底物的兼容性好，具有廣泛的官能團(tuán)兼容性； 2.在空氣中有機(jī)錫極其穩(wěn)定,對(duì)水和空氣不敏感； 3.反應(yīng)產(chǎn)物形成錫鹽, 容易分離; 4.反應(yīng)選擇性好，有很高的區(qū)域選擇性； 5.反應(yīng)具有立體專一性。Stille交叉偶聯(lián)

10、反應(yīng)在現(xiàn)代有機(jī)合成以及復(fù)雜的天然產(chǎn)物的合成中均得到了廣泛的應(yīng)用。-CHO、-COCH3、-COOC2H5、-OCH3、-CN等官能團(tuán)。 Stille 偶聯(lián)Stille偶聯(lián)反應(yīng)中兩組分的組合偶聯(lián)反應(yīng)中兩組分的組合 Stille 偶聯(lián)機(jī)理：機(jī)理：Pd(II)被當(dāng)場(chǎng)還原成Pd(0)隨后Pd(0)與鹵代烴發(fā)生氧化加成生成中間體2，然后中間體2的鹵原子與RM中的R發(fā)生交換反應(yīng)生成中間體3，中間體3發(fā)生還原反應(yīng)生成交叉偶聯(lián)產(chǎn)物4和活性零價(jià)Pd,，從而開始新的催化循環(huán)。 Stille 偶聯(lián)影響因素：影響因素：1.等當(dāng)量的Cu(I)或Mn(II)鹽可以提高反應(yīng)的專一性及反應(yīng)速率； 2.使用的鹵代烴一般為氯、溴

11、、碘代烴，以及乙烯基或芳基三氟甲磺酸酯。用三 氟甲磺 酸酯時(shí)，加入少量的氯化鋰可以活化氧化加成一步的產(chǎn)物，使反應(yīng)速率加快； 3.烴基三丁基錫是最常用的有機(jī)錫原料。雖然烴基三甲基錫的反應(yīng)性更強(qiáng)，但較大的毒性（約前者的1000倍）限制了其應(yīng)用。強(qiáng)極性溶劑（如六甲基磷酰胺、二甲基甲酰胺或二惡烷）可以提高有機(jī)錫原料的活性； 4.對(duì)錫試劑上不同的取代基在Stille偶聯(lián)反應(yīng)中發(fā)生金屬交換反應(yīng)的遷移速率是不同的，甲基、正丁基等1o烷基時(shí)基本上不發(fā)生遷移，錫所連基團(tuán)發(fā)生金屬交換一步時(shí)的速率有如下順序：炔基 烯基 芳基 烯丙基 芐基 -烷氧基烴基 烴基。 Stille 偶聯(lián)Yu Chen， Polym. Ch

12、em， DOI: 10.1039/c3py01018j，IF：5.321 Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)科研應(yīng)用：Yu Chen， Chem. Eur. J，2013,19,30， IF：5.925 Stille 偶聯(lián)一、自由基偶聯(lián)反應(yīng)一、自由基偶聯(lián)反應(yīng) 酯等羰基化合物在金屬還原下，會(huì)形成雙分子偶聯(lián)產(chǎn)物（偶姻反應(yīng)）。 例如：COOEtNa, PhCH3OOHCOOEtCOOEtOHONa, PhCH3 芳基重氮鹽與不飽和化合物在氯化亞酮的作用下，可以發(fā)生芳基化反應(yīng)（Meerwein 反應(yīng)）。 例如：PhN2+OCOCH3CH3CuCl37oCH3CPhON2+ Cl-O2NOOOONO235-45%+C

13、uCl二、過渡金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)二、過渡金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)（1） Wurtz-Fittig反應(yīng)：當(dāng)鹵代烷和鹵代芳烴用金屬鈉處理時(shí)，烷基和芳香烴基連在一起，得到烷基芳香烴。產(chǎn)率較高，副產(chǎn)物易除去。 例如：Br Br(CH2)2CH3(CH2)2CH3 NaEt2O62-72%BrBr CH3IH3CCH350% NaEt2O 1924年Gomberg和Bachmann發(fā)現(xiàn)，芳香重氮鹽在堿性條件下與其它芳香族化合物偶聯(lián)生成聯(lián)苯或聯(lián)苯衍生物。反應(yīng)是通過自由基歷程進(jìn)行的。 例如：N2+Cl-+NaOH（3）Ullmann反應(yīng)（聯(lián)芳烴合成）：通常利用銅作為催化劑, 催化鹵代芳烴發(fā)生偶合反應(yīng)生成聯(lián)苯及其衍生物

14、。芳香鹵化物與銅共熱發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)。 該反應(yīng)可用來合成許多對(duì)稱/不對(duì)稱的聯(lián)芳基鹵化合物。芳環(huán)上的取代基除-OH、-NH2、CH3CONH-、-COOH等外，一般對(duì)反應(yīng)沒有不良影響。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，鹵原子鄰位的硝基可促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，R、RO基在所有位置都能促進(jìn)反應(yīng)。 例如ICu可能的機(jī)理為：ArI CuArCuIArIArAr（2） Glaser反應(yīng)：炔烴在銅或亞銅鹽催化下，可經(jīng)雙分子偶合生成二炔烴。 例如：HOOCHHOOCCOOHCu2Cl2/O2H3PO4, aq1)2)CuCl, NH4ClO260%（4）Cadiot-chodkiewicz反應(yīng)：在亞銅鹽催化下，端位炔與炔鹵化合物的偶合可得不對(duì)

15、稱的二炔烴。機(jī)理為：（5）Castro-stephens反應(yīng)：反應(yīng)性較低的芳基鹵化物與炔化亞銅反應(yīng)，可生成收率很高的炔基芳香化合物。 例如：（6）Kumada反應(yīng)：在Ni或Pd催化下，格式試劑(Grignard reagent)與鹵化物的偶聯(lián)反應(yīng)。 例如：催化劑： NiX2L2（L2=雙膦）溶劑： Et2O or THF反應(yīng)條件： 0oCR.T., reflux, 120h, Ni/RX =10-210-3RX： sp2碳的鹵化物 在Pd催化下，鹵代烴的反應(yīng)性大小順序?yàn)椋篒 Br Cl；而在Ni催化下，其活性順序?yàn)椋篊l I Br。上式中dppe為Ph2PCH2CH2PPh2的縮寫。 （7）H

16、eck反應(yīng)：在堿性條件下鈀催化的芳基或乙烯基鹵代物和活性烯烴之間的偶聯(lián)反應(yīng)，是構(gòu)成C-C鍵的重要反應(yīng)之一。Heck反應(yīng)可以分為兩大類：分子內(nèi)反應(yīng)和分子間反應(yīng)。 Heck反應(yīng)特點(diǎn)：1.鹵代物活性：I Br 、OTf Cl；2.烷基鹵代物不能含有氫；3.反應(yīng)速度受烯烴取代情況影響，取代基越多，反應(yīng)越慢；4.反應(yīng)對(duì)水不敏感，但對(duì)氧氣敏感；5.產(chǎn)物主要為反式； Heck反應(yīng)是由一個(gè)不飽和鹵代烴（或三氟甲磺酸鹽）和一個(gè)烯烴在堿和鈀催化下生成取代烯烴的一個(gè)反應(yīng)。催化劑主要有氯化鈀，醋酸鈀，三苯基膦鈀，CuI等；載體主要有三苯基膦，BINAP等；所用的堿主要有三乙胺，碳酸鉀，醋酸鈉等。溶劑以DMF、NMP等

17、極性非質(zhì)子溶劑為主。RXPd(0)ZRZX = I, Br, OTf, etcZ = H, R, Ar, CN, CO2R, OR, OAc, NHAc, etc Heck反應(yīng)機(jī)理的規(guī)律，通常分為四步： （a）氧化加成（Oxidative addition）：RX (R為烯基或芳基，X=I OTf Br Cl)與Pd0L2的加成，形成Pd配合物中間體； （b）配位插入 （Cordination-insertion）:烯鍵插入Pd-R鍵的過程； （c）-H的消除； （d）催化劑的再生：加堿催化使重新得到Pd0L2。 分子內(nèi)的分子內(nèi)的Heck反應(yīng)反應(yīng) 生成烯基取代反應(yīng) ：該類反應(yīng)主要用于生成環(huán)外雙

18、鍵。MeOOOMeINONCO2MeOMeMeOOOMeNONCO2MeOMePd(PPh3)4 (cat)NEt3 (12 eq)MeCN, 80C, 10h90%OTfOOTBSOOOHOOTBSOOOHPd(PPh3)4 (1.1 eq)K2CO3, MeCN, 85C49% 形成季碳中心的反應(yīng) 從20世紀(jì)80年代早期研究以來得到了廣泛的應(yīng)用。1989年，Shibasaki 和Overman 首先報(bào)道不對(duì)稱Heck反應(yīng)。同一年，Overman及其工作組首先利用Heck 反應(yīng)合成了手性季碳原子。像天然產(chǎn)物physostigmine的合成，成功的運(yùn)用和Heck反應(yīng)構(gòu)成手性的季碳中心。MeOI

19、NMeOOTIPSPd2(dba)3-CHCl3 (10 mol%)(S)-BINAP (23 mol%)PMP, DMA, 100CMeONMeOTIPSO3 M HClTHF, rtMeONMeCHOOMeNH3Cl, Et3NLiAlH4, THF, reflux84% (95% ee)(88%)MeONMeNMeH(-)-esermethole1) BBr3, CH2Cl2, rt2) Na, Et2O, MeNCO(31%)(-)-physostigmineMeNHCO2NMeNMeH 多烯大環(huán)的合成（碳原子數(shù)大于13）IOOOPdCl2(MeCN)2 (100 mol%)NEt3,

20、 MeCN, 25COOO55%16 member ring formation 也有多烯經(jīng)過多次分子內(nèi)Heck反應(yīng)，一步構(gòu)建多個(gè)碳碳鍵和多元環(huán)。（反應(yīng)一步構(gòu)建了2個(gè)環(huán)和2個(gè)季碳中心）OTBSIRHOHR1, Pd(OAc)2 (30% mol)PPh3 (60% mol)Ag2CO3, THF,2, TBAF, THF 分子分子間間的的Heck反應(yīng)反應(yīng) 常規(guī)分子間Heck反應(yīng) 端基烯烴與鹵代芳香烴發(fā)生分子間Heck反應(yīng)，是研究最早的一類反應(yīng)。這類反應(yīng)已經(jīng)成為芳烴烷基化重要反應(yīng)。目前，我們應(yīng)用該反應(yīng)最多的是芳基鹵代物和, -不飽和羰基化合物之間的偶聯(lián)反應(yīng)，通過催化劑、配體的選擇及反應(yīng)條件的優(yōu)化

21、，一般都能以合適的收率得到Trans偶聯(lián)產(chǎn)物。例如：烯丙基醇與鹵代化合物發(fā)生分子間Heck反應(yīng)CH2C(CH3)CH2OH+NBrNCHOPd(OAc)2, PPh3NaHCO3, DMF, 100 不對(duì)稱分子間Heck反應(yīng) 1992年，Tamio Hayashi等報(bào)道了手性鈀催化的環(huán)狀烯烴的不對(duì)稱Heck芳基化反應(yīng)。ArOTf +OOOArAr+Pd(OAc)2-2(R)-BINAPbase, benzene, 40 1a: Ar = Ph (96% ee)1b: Ar = p-ClC6H4 (96% ee)1c: Ar = p-MeOC6H4 (87% ee)1d: Ar = 2-naphthyl (96% ee)非常用離去基團(tuán)的Hec