1、心肌頓抑的歷史及其迸展（全文）Stunned and Hibernating Myocardium: Where Are We Nearly 4 Decades Later?Robert A. KlonerSMD, PhD1 Huntington MedicalResearch Institutes Pasadena CA2Division of Cardiovascular Medicine Department of Medicine Keck School of Medicine at University of Southern Calif or nia Los Angeles CAO

2、riginally published 4 Feb 2020 https:/doi.0rg/10.1161/JAHA.119.01 5502 |Journal of the American Heart Association. 2020;:e0l5502這是發表在JAHA上的綜述，關于心肌頓抑和冬眠是我最關注的話題 之一。晨讀分成兩個相對獨立的部分，對文章進行譯讀。大家有沒有注意到兩個英文單詞的時態不一樣,頓抑用的是過去式stunned ,而冬眠用的是現在進行時hibernating。反映出心肌頓抑是回 顧性診斷，而心肌冬眠可以現在判斷出來。心肌頓抑和心肌冬眠的概念在20世紀80年代被描述并

3、得到廣泛的關注。這兩種現象與心肌缺血有關（圖1）,現在的發生率比最初描述它們 時要高得多。本文定義了頓抑和冬眠的概念，總結了自最初描述以來對它 們的了解，并闡述了理解它們在當前的重要性。Myocardial Ischemia1Severe and pedon godMyocardial necrosisReperfusion- relief of ischemia before necrosis QGWfSChronic low flowNo return of contractile functionStu nne d nnyocardiunn (transient post ischemi

4、c dysfunction)他 bdic adapl3b-( Repelit rveo( slunniRecovery of function(days to weeksHibernating myocardium contractile abnormaliti：&s. viability, do-differ&ntiatedRevasculartzaiionEventual recovery of function (can take weeks to months for contraclile apparatus to reform)Agure 1. The schematic docu

5、ments 3 possible outcomes of myocardial ischemia. On the left is the situation of severe and prolonged myocardial ischemia The myocardial xlls die result)ng in a myocardial infarction, ar? replaced by $Cr tissue ?nd(k not recover selractil勒 function. In the middle k【he scenario in which the duration

6、 and severity of myocardial ischemia are not long enough or severe enough to kill cells. When the ische-mia is reliftved by reperfusion, the myocardium viable but stunned, exhibttng traASient pcst-ischenuc eoneractile and biochemical dysfunction. Recovery of the stunned myocardium eventually occurs

7、but may take days to we*eks The Ehind scenario of ischemia is shown on the right. Chromic low blood flow results in metabolic adaptations allowing the cardiomyocytes to survive, but these cells do not contract at rest and exhibit typical morphology of dedittereniiakion Once revascularized, these hib

8、ernating myocardial cells eventually recover function, but this may require weeks lo months as the contraclile apparatus replenishes In addition, another theory of hibermaling myocardium is shown in which repetitive episodes of ischemic, stunned myocardium occur when coronary artery reserve Gannot m

9、eet an increase in myocardial oxygen tfemand These repetitive episodes of stunning lead to a chronic reduction in contractile function and metabolic dsp(9tiQn to allow for survival.心肌頓抑(Myocardium stunned )背景1982年，Braunwald and Kloner將頓抑描述為短暫性非致命性缺 血后發生的延遲性缺血性心室功能障礙。他們提出，心肌頓抑可能被認為 是發作（嚴重缺血發作），逃逸（嚴重不

10、可逆損傷發生前缺血緩解） 和頓抑”（缺血后相對較長時間的收縮功能障礙）。心肌最終會完全恢復, 但是在功能受損的階段，可能需要強心支持。心肌頓抑還伴有延遲的生化 異常，缺血緩解后數天才恢復正常。1970年代和1980年代的動物硏究首次描述了心肌缺血后的延遲恢 復現象。試驗狗暴露主要冠狀動脈，夾閉15分鐘,然后再灌注。試驗設 定的缺血持續時間大部分造成可逆損傷J 5分鐘時間不足以導致可檢測 到的心肌壞死（如下所述,使用更靈敏的方法檢測壞死,已鑒定出凋亡細 胞死亡的證據）。使用諸如植入心室壁的超聲晶體之類的技術來測量室壁 節段運動。通過夾閉動脈引起心肌缺血造成室壁運動功能下降或消失，當 恢復血流時，

11、收縮功能仍然處于抑制狀態，隨后幾天逐漸恢復。心臟ATP 水平在冠脈閉塞的15分鐘內下降，在再灌注72小時后逐漸恢復至正常水 平。組織學分析顯示再灌注后72小時心肌細胞仍然存活。之后很多實驗 室也證明這一心肌頓抑現象。頓抑最初與短暫的局部缺血相關,而無細胞 死亡的組織學證據。另外硏究發現,這種現象發生在心肌梗死（MI）模型 中，實驗性MI的再灌注后心肌功能恢復時間更長，需要數天至數周。我 們的硏究團隊發現，在再灌注的心肌梗塞模型中，正性肌力藥物能提高頓 抑心肌的收縮功能，不擴大心肌梗死面積。顯然引起心肌頓抑的機制惹人關注。再灌注的最初幾分鐘內發生的氧 自由基損傷和鈣超載導致肌絲對鈣失反應是兩個主

12、要的觀點。Zweier等人 使用自旋捕捉技術發現再灌注的第一個10秒內氧自由基大量釋放,氧自 由基會破壞生物系統，包括細胞膜和收縮的結構。在一個15分鐘和3小 時閉塞后再灌注的實驗模型中，Przyklenk等發現，氧自由基清除劑超氧 化物歧化酶和過氧化氫酶可改善頓抑心肌的收縮力。其他研究也證明氧自 由基清除劑是有效的。鈣拮抗劑硝苯地平和維拉帕米也能促進頓抑心肌的 恢復，維拉帕米還部分保留了 ATP水平。鈣超載可導致肌絲對鈣的反應性 降低。最近，有硏究認為肌漿網功能障礙可導致興奮收縮失偶聯,這是可能 頓抑的另一個機制。此外，2006年的一項硏究表明，使用雷諾嗪預處理 家兔，后者對晚期鈉通道電流的

13、抑制作用減輕了頓抑，不影響血流動力學, 這表明晚期鈉電流也可能在頓抑中發揮了作用。早期心肌頓抑的證據是通過臨床觀察獲得的：（1 ）急性心梗的溶栓 后節段性收縮功能障礙逐漸恢復；（2）不穩定型心絞痛患者的左室壁運 動功能恢復延遲；（3）血管成形術球囊擴張和抽癟出現延遲的舒張功能 障礙；（4）運動誘發缺血可導致持續左室壁運動異常；（5 ）心臟手術后 左心室功能障礙可逆并延遲恢復；（6）心肌頓抑可引起的疾病：應激性 心肌病（Takotsubo ）,神經源性心肌梗死”以及與透析相關的心功能障 礙（表1 ）。表X心肌頓抑的臨床證據Table 1. Clinical Evidence of Stunned

14、 Myocardium1. Gradual return of regional function following thrombolytic therapy or percutaneous coronary intervention for the treatment of acute myocardial infarction2. Prolonged regionaJ wall motion abnormalities in patients with unstable angina pectoris3. Persistent left ventricular regional wall

15、) motion abnormalities following exercise-induced ischemia4. Prolonged but reversiWe left ventricular dysfunction following cardiac surgery5. Relatively prolonged abnormalfty in systolic and diastolic function following coronary artery angioplasty balloon inflation and deflation6. Conditions that ma

16、y be caused by stunned myocardium: stress (Takotsubo cardiomyopathy, ttneurogenic stunned myocardium/ and dialysis-related ventricular dysfunctionPCI時代心肌頓抑的意義最初心肌頓抑的概念被急性心梗溶栓再灌注后支持,PCI時代有沒有心肌頓抑的證據? Wdowiak - Okrojek等最近評估了 97例成功接受了急 診PCI的心梗患者，血運重建后通過二維超聲心動圖斑點示蹤技術隨訪心 功能。他們觀察到在再灌注的第1天和第2天之間節段性收縮功能改善最 顯

17、著，到第3至180天，收縮功能進一步改善,但沒有前2天那樣明顯。 舒張功能恢復則需要更長的時間，再灌注后前7天改善最明顯。這項硏究 表明，盡管采用了最新的再灌注策略，仍會出現了收縮和舒張功能的頓抑。另一個急診心梗PCI冶療的硏究，對120位患者，出院前和出院后6 個月進行了門控SPECT心肌灌注顯像對比。出院前的左室射血分數（LVEF ）47% z 6個月后51% ;54例患者的EF増加超過了 5個百分點。 LVEF的恢復與被挽救的心肌數量有關。其他硏究也發現ST段抬高心梗 PCI也出現心肌頓抑。最近的報道證實,擇期PCI的患者即使術中球囊擴張引起短暫缺血， 也會出現心肌頓抑。McCormic

18、k等觀察了 20例擇期PCI患者，均為左室 功能保留和單支病變。他們通過左心導管測定球囊膨脹（冠脈閉塞）和30 分鐘后球囊抽癟（血流恢復）的血流動力學和壓力容量曲線。在球囊擴張 期間以及抽癟后30分鐘都觀察到左室功能障礙。再灌注30分鐘后，心輸 出量、EF、dP / dT max仍然降低,Tau還升高，這與頓抑的表現一致。 用類胰高血糖多肽-1進行的預處理可避免患者出現缺血性左室功能障礙 和心肌頓抑。實驗研究表明氧自由基清除劑、鈣拮抗劑和晩期鈉電流抑制劑可以改 善頓抑心肌的功能,而最近的一項臨床硏究表明，減慢心率的藥物伊伐布 雷定可以預防冠心病患者運動誘發缺血后的心肌頓抑。有15例冠心病患 者

19、中，用心超評估心肌頓抑。在運動峰值時和恢復幾分鐘后，左室縱向應 變受損。在接受伊伐布雷定治療2周后，重復負荷心超試驗,顯示該藥物 可防止負荷試驗恢復期的左室功能障礙。與心肌頓抑相關的一些疾病最近的幾個硏究表明，盡管一些疾病的病因尚待確定，但很可能是心 肌頓抑的表現。雖然最初的心肌頓抑描述成廣泛性心肌缺血發作緩解后功 能的延遲恢復，但這些疾病并沒有明確的缺血和隨之缺血緩解的表現。因 此，在這一點上,說這些疾病是心肌頓抑的表現比一定是心肌頓抑更可靠 止匕應激性心肌病或Takotsubo心肌病（表2 ）就是這樣的例子之一。 該疾病的特征有胸痛、呼吸困難、心電圖缺血跡象（包括短暫性ST段抬 高和T波倒

20、置）、心臟酶升高、短暫性左室心尖球形而左室基底部功能保 留，冠脈沒有明顯的器質性狹窄。與大多數急性心梗不同,短暫性左室壁 運動異常的范圍超出了單支冠脈供血范圍。Takotsubo心肌病通常發生在絕經后的女性，常伴有情緒緊張。在所 有急性ST段抬高型心梗的住院患者中，可能有1 %至2%是該疾病。由于 左室功能障礙通常在2至5周內消失，因此涉及到了頓抑心肌因素。但是, 由于Takotsub。心肌病常常有心肌酶升高，因此急性癥狀緩解后可能會 有不可逆轉的受損細胞（死亡）和可逆的存活細胞。心尖球形的原因可能 是缺血所致，但確切的機制仍有爭論。冠脈造影通常沒有經典的動脈粥樣 硬化性狹窄。冠脈血流經常是通

21、暢的，提示可能冠脈痙攣、微血管痙攣或 斑塊破裂后自溶。應激后的腎上腺素能亢進或交感神經風暴可能起一定作 用，并導致冠脈痙攣、鈣超載后心肌細胞受損，引起心肌脂肪酸代謝異常, 絕經后雌激素水平降低也可能是原因之一。Takotsubo心肌病通常與心理應激相關最近有研究其與地震相關 的心理應激聯系在一起。在實驗模型中，使用高劑量的異丙腎上腺素（以 模仿腎上腺素能亢進/交感神經風暴）來硏究Takotsubo心肌病。在一個 研究中,我們的團隊觀察到暴露于異丙腎上腺素的大鼠表現出左室心尖運 動消失，而左心室基底部收縮功能不影響。24小時的組織學和超微結構分 析顯示，壞死細胞與可逆損傷的心肌細胞混合在一起，有

22、空泡、月旨質滴、 線粒體受損和水腫、單核細胞浸潤。8天后，心超發現心尖運動障礙完全 消失。第8天的組織學分析發現心尖部有壞死、纖維化的病灶還有存活心 肌組織。因此，第1天開始出現心尖活動異常，第8天還有存活心肌組織、 功能恢復，這支持在Takotsubo心肌病中有心肌頓抑的作用。表2. Takotsubo （應激）心肌病Table 2. Takotsubo (Stress) Cardiomyopathy1. Stunned myocardium has been implicated2. Often affects postmenopausal women3. Chest pain and d

23、yspnea4. Often preceded by emotional stress5. Signs of ischemia on ECG and elevated cardiac enzymes6. Apical ballooning of the ventricle; significant organic stenosisoften excluded on angiography. Microvascular spasm or thrombus followed by spontaneous thrombolysis may be invoh/ed. Territory of the

24、apical ballooning often cannot be explained by obstruction of just 1 coronary artery,7. The left ventricular dysfunction usually resolves in 2 to 5 weeks, suggestive of stunning8. Thought to be related to adrenergic hyperactivity9. Absence of cerebrovascular events, pheochromocytoma, myocarditis, hy

25、pertrophic cardiomyopathy（1 ）與心肌頓抑有關聯，（2 ）絕經后女性易發，（3 ）胸痛、呼吸 困難，（4 ）發病前常有心理應激，（5 ）心電圖缺血表現、和心肌酶升高, （5）心尖呈球形;血管造影常無明顯的器質性狹窄。可能包括微血管痙 攣或血栓自溶。通常不能用單支病變閉塞來解釋心尖球形的區域。（6 ） 左室功能障礙通常在2 - 5周內恢復，提示頓抑，（7 ）認為與腎上腺皮質 功能亢進有關，（8 ）無腦血管事件、嗜各細胞瘤、心肌炎和肥厚型心肌 病。神經源性心肌頓抑最近認識到的一個現象是神經源性心肌頓抑。盡管用心肌頓抑” 來描述這一現象，但是否真正的心肌頓抑還有待確認。比如

26、卒中、蛛網膜 下腔出血或癲癇發作等神經源性事件都可以引起交感神經風暴,這也與左 室功能障礙有關。一些硏究者將Takotsubo應激性心肌病歸類為神經源 性心肌頓抑。臨床表現與急性心梗相似：心電圖缺血表現（短暫性ST段 抬高和T波倒置、QTc延長）、左室室壁運動異常、心功能下降和肌鈣 蛋白升高。血管造影常無明顯的冠脈機械性阻塞或考慮冠脈痙攣。這種現 象被認為是與自主神經系統相關聯的大腦區域受損后兒茶酚胺大量釋放 有關。神經源性心肌頓抑與Takotsubo心肌病相類似，但更多的表現為彌 漫性室壁運動減退,而不是心尖部呈球形的局部運動異常。在神經性事件 發生后的2 - 5天可觀察到心室功能改善，這再次表明，心肌頓抑是該病 的主要特征。Bis。等推測自由基釋放和鈣進入細胞內，伴隨收縮帶形成、 心肌酶釋放和心肌細胞溶解在神經源性心肌頓抑的病理生理中起作用。透析相關的心肌頓抑血液透析期時和透析后可以發生左室功能不全，一些硏究者認為也是 心肌頓抑所致。Mahmoud等連續觀察了 11名透析患者的心超,發現所 有患者在誘析過程中均出現二2處新的節段性室壁運動異常；這種收縮功 能異常在透析后至少可持續30分鐘。透析過程中和透析后,整體縱向應 變力也下降，該指標能反映左室整體收縮力。Penny等用心超證實，透析 期間