1、甾體化合物的結構修飾甾體化合物的結構修飾 甾體藥物有獨特的療效甾體藥物有獨特的療效,是目前臨床及計劃生育中是目前臨床及計劃生育中 的一類重要藥物。據統計的一類重要藥物。據統計,國際市場上這類藥物的國際市場上這類藥物的 年產值高達年產值高達20多億美元。截至目前多億美元。截至目前, 80%的甾體的甾體 藥物是以天然甾體化合物為原料藥物是以天然甾體化合物為原料,經過合成制備而經過合成制備而 得。早年合成甾體藥物的甾體原料主要用動物界得。早年合成甾體藥物的甾體原料主要用動物界 的膽固醇和膽酸等。薯蕷皂苷元的發現和利用，的膽固醇和膽酸等。薯蕷皂苷元的發現和利用， 為從植物界獲得資源豐富和經濟的天然甾體

2、原料為從植物界獲得資源豐富和經濟的天然甾體原料 開辟了新途徑。此后有關從植物界尋找新甾體原開辟了新途徑。此后有關從植物界尋找新甾體原 料、或尋找已知甾體化合物的新資源、以及生產料、或尋找已知甾體化合物的新資源、以及生產 工藝的研究，都有較多報道。工藝的研究，都有較多報道。 1935年年Fujii和和Matsukawa首次在薯蕷植物中發現了首次在薯蕷植物中發現了 薯蕷皂苷元，薯蕷皂苷元，1943年年Marker研究證明薯蕷皂苷元是研究證明薯蕷皂苷元是 合成甾體激素藥物的原料，自此以后，薯蕷屬植物合成甾體激素藥物的原料，自此以后，薯蕷屬植物 的開發利用在全世界迅速展開。薯蕷皂苷元是合成的開發利用在

3、全世界迅速展開。薯蕷皂苷元是合成 多種甾體激素和甾體避孕藥比較理想的前體，世界多種甾體激素和甾體避孕藥比較理想的前體，世界 各國生產的甾體激素各國生產的甾體激素60 以上以它為原料，甾體激以上以它為原料，甾體激 素應用廣泛，發展迅速。美國僅皮質激素一類就有素應用廣泛，發展迅速。美國僅皮質激素一類就有 60多種藥品上市。每年所需甾體原料以薯蕷皂苷元多種藥品上市。每年所需甾體原料以薯蕷皂苷元 (diosgenin）折算，約需）折算，約需2000噸。噸。 1957年我國植物學工作者開始進行薯蕷資源的調查研究和年我國植物學工作者開始進行薯蕷資源的調查研究和 開發利用，取得了巨大的成績。據報道，我國薯蕷

4、植物中開發利用，取得了巨大的成績。據報道，我國薯蕷植物中 含薯蕷皂苷元的種類有含薯蕷皂苷元的種類有17種，種，1亞種，亞種，2變種，可供工業生變種，可供工業生 產利用的有產利用的有10種種 。約占全世界含有薯蕷皂苷元植物的。約占全世界含有薯蕷皂苷元植物的50 以上，其中以盾葉薯蕷和穿龍薯蕷的品質最好。不同品種以上，其中以盾葉薯蕷和穿龍薯蕷的品質最好。不同品種 的薯蕷所含有的薯蕷皂苷元差別很大，同一品種也因產地、的薯蕷所含有的薯蕷皂苷元差別很大，同一品種也因產地、 栽培條件、環境條件等的影響使其薯蕷皂苷元的含量有差栽培條件、環境條件等的影響使其薯蕷皂苷元的含量有差 異，但以盾葉薯蕷含量最高，為異

5、，但以盾葉薯蕷含量最高，為1.0516.15。目前，。目前， 國內已可用薯蕷皂苷元合成黃體酮、強的松、可的松、性國內已可用薯蕷皂苷元合成黃體酮、強的松、可的松、性 激素等激素等50余種激素類藥物。余種激素類藥物。 O O O O CH2OH OHOH OH OH CH3 O CH3 OH OH OH O O CH3 CH3 OH CH3 CH3 dioscin diosgenin 薯蕷皂苷（薯蕷皂苷（dioscin）和薯蕷皂苷元）和薯蕷皂苷元(diosgenin)的結構的結構 盾葉薯蕷或穿龍薯蕷的干燥根莖盾葉薯蕷或穿龍薯蕷的干燥根莖 加水浸透，自然發酵後，加硫酸或加水浸透，自然發酵後，加硫酸或

6、 鹽酸通蒸汽加壓水解鹽酸通蒸汽加壓水解 粉碎調漿，蒸汽滅菌并糊化，粉碎調漿，蒸汽滅菌并糊化， 接種黑曲霉通氣發酵接種黑曲霉通氣發酵 水解物水解物發酵液發酵液 用水或碳酸納溶液洗去酸液，用水或碳酸納溶液洗去酸液， 干燥后粉碎，含水量干燥后粉碎，含水量6% 干燥粉干燥粉 濕相濾渣濕相濾渣 提取液提取液 粗制薯蕷皂苷元粗制薯蕷皂苷元 薯蕷皂苷元薯蕷皂苷元 mp204- 207 過濾，得濾渣，濾液過濾，得濾渣，濾液 用于制糖或檸檬酸用于制糖或檸檬酸 加活性碳，然后加有機溶劑，加活性碳，然后加有機溶劑， 連續回流提取連續回流提取20小時小時 回收有機溶劑，濃縮，靜置，使回收有機溶劑，濃縮，靜置，使 結晶

7、完全析出后，離心，干燥結晶完全析出后，離心，干燥 酸調漿水解，洗去酸液，干燥酸調漿水解，洗去酸液，干燥 自乙醇或丙酮中重結晶自乙醇或丙酮中重結晶 以薯蕷皂苷元為起始原料，半合成各類甾體激素。這些激以薯蕷皂苷元為起始原料，半合成各類甾體激素。這些激 素包括腎上腺皮質激素類的糖皮質激素素包括腎上腺皮質激素類的糖皮質激素(氫化可的松、潑尼氫化可的松、潑尼 松等松等)，鹽皮質激素，鹽皮質激素(醛甾酮、醋酸氟氫可的松等醛甾酮、醋酸氟氫可的松等)；性激素；性激素 類的雌性激素類的雌性激素(雌二醇、雌酮等雌二醇、雌酮等)，雄性激素，雄性激素(睪丸酮、雄酮睪丸酮、雄酮 等等)，蛋白同化激素，蛋白同化激素(去氫

8、甲睪酮、苯丙酸諾龍等去氫甲睪酮、苯丙酸諾龍等)以及避孕以及避孕 藥藥(炔諾酮、甲地孕酮等炔諾酮、甲地孕酮等)共計共計2000余種物質。余種物質。 由于薯蕷皂苷元是合成多種甾體激素和甾體避孕藥比由于薯蕷皂苷元是合成多種甾體激素和甾體避孕藥比 較理想的前體。世界上合成甾體激素類藥物大部分是以薯較理想的前體。世界上合成甾體激素類藥物大部分是以薯 蕷皂苷元為原料，據統計，目前全世界年產薯蕷皂苷元蕷皂苷元為原料，據統計，目前全世界年產薯蕷皂苷元 3000T，其中我國年產其中我國年產1 500 T；而國際市場的年需求量為而國際市場的年需求量為 6000 T，國內年需求量為國內年需求量為3000 T，對薯蕷

9、皂苷元的需求缺對薯蕷皂苷元的需求缺 口很大，因此口很大，因此, 必須尋找新的甾體原料必須尋找新的甾體原料. 薯蕷皂苷元的主要用途薯蕷皂苷元的主要用途 n 在國內研究開發薯蕷皂苷元的同時，在國內研究開發薯蕷皂苷元的同時， 我所選用了另一種甾體原料我所選用了另一種甾體原料海柯海柯 皂苷元，進行了合成皂苷元，進行了合成-去氫皮質酮的去氫皮質酮的 研究。目前，我國生產的海柯皂苷元研究。目前，我國生產的海柯皂苷元 除一部分用于國內皮質激素藥物的生除一部分用于國內皮質激素藥物的生 產外，大部分出口至英、美等國。過產外，大部分出口至英、美等國。過 去十年去十年 僅出口英國葛蘭素化學有限公僅出口英國葛蘭素化學

10、有限公 司的數量已達司的數量已達300余噸，創外匯余噸，創外匯2000 余萬美元。我國已成為世界上生產海余萬美元。我國已成為世界上生產海 柯皂苷元最多的國家。柯皂苷元最多的國家。 H OH O O O 六十年代末，我國開始大量生產甾體避孕藥，急需六十年代末，我國開始大量生產甾體避孕藥，急需 尋找開發新的甾體原料。尋找開發新的甾體原料。1976年我所利用大量種植年我所利用大量種植 的東一號劍麻（的東一號劍麻（Agave dong ）為植物原料）為植物原料,對其對其 葉中含有的甾體皂苷元生產替告皂苷元的工藝和產葉中含有的甾體皂苷元生產替告皂苷元的工藝和產 品的檢測方法等進行了全面的研究。國產的替告

11、皂品的檢測方法等進行了全面的研究。國產的替告皂 苷元除已用于蛋白同化激素藥物和苷元除已用于蛋白同化激素藥物和53號避孕藥的生號避孕藥的生 產外，已外銷美國、墨西哥等國。我國是世界上首產外，已外銷美國、墨西哥等國。我國是世界上首 先和唯一生產替告皂苷元的國家。先和唯一生產替告皂苷元的國家。 1.利用替告皂苷元合成甾體藥物利用替告皂苷元合成甾體藥物 替告皂苷元（替告皂苷元（tigogenin）是發現最早）是發現最早 的天然甾體皂苷元之一，已從多種植物的天然甾體皂苷元之一，已從多種植物 中得到，在已研究過的近中得到，在已研究過的近300種龍舌蘭種龍舌蘭 屬植物中大多含有此苷元。早年對其立屬植物中大多

12、含有此苷元。早年對其立 體結構的化學研究和合成甾體藥物的研體結構的化學研究和合成甾體藥物的研 究都有較多報導。認為替告皂苷元是有究都有較多報導。認為替告皂苷元是有 競爭性的甾體原料之一。但是由于未發競爭性的甾體原料之一。但是由于未發 現高含量和資源豐富的植物，國外尚未現高含量和資源豐富的植物，國外尚未 進行生產。進行生產。 H OH O O 六十年代末，我國纖維工業大面積改種了纖維質量六十年代末，我國纖維工業大面積改種了纖維質量 好產量高的東一號劍麻為生產原料。好產量高的東一號劍麻為生產原料。1974年我所年我所 和華南熱帶作物研究所同期發現東一號劍麻葉中有和華南熱帶作物研究所同期發現東一號劍

13、麻葉中有 高含量的替告皂苷元。以全國已種高含量的替告皂苷元。以全國已種 植的近植的近15萬畝萬畝 的東一號劍麻計算，每年可供生產的東一號劍麻計算，每年可供生產200余噸的替告余噸的替告 皂苷元，資源極為豐富。皂苷元，資源極為豐富。 H AcO O H OH O 23 H OH O O 1 利用替告皂苷元（利用替告皂苷元（ Tigogenin ，1）合成甾體藥物時，首）合成甾體藥物時，首 先需將其裂解開環制成關鍵中間體醋酸烯醇甾酮（先需將其裂解開環制成關鍵中間體醋酸烯醇甾酮（2）或）或 表雄甾酮（表雄甾酮（3），由（），由（2 ）和（）和（3）出發，可合成一系列甾）出發，可合成一系列甾 體藥物。

14、體藥物。 H OH O O H AcO O AcO H AcO O O AcO O CrO3/HOAc Ac2O/HOAc,180C 1 5 4 將替告皂苷元將替告皂苷元 1 在醋酐中于在醋酐中于180 C裂解裂解F環為環為 4，用，用 鉻酸氧化開裂鉻酸氧化開裂E環得環得 5。 H AcO O O AcO O H AcO O H AcO NOHOH H2NOHHCl/py KOAc 5 6 2 消除消除 5 的的16-取代基團即得中間體取代基團即得中間體 2，再將，再將 2 制成酮肟制成酮肟 6。 16 H AcO NOHOH H AcO NHAc H OH O NaOH/EtOH POCl3

15、/py 6 7 3 6 在三氯氧磷存在下進行重排得酰胺在三氯氧磷存在下進行重排得酰胺 7，然后水，然后水 解即得中間體解即得中間體 表雄甾酮表雄甾酮 3。 H H CC CC H O P r P r O 8 1.1 口服避孕藥雙炔失碳酯的合成口服避孕藥雙炔失碳酯的合成 雙炔失碳酯雙炔失碳酯(anordrin，8)是一種女用口服探親避孕藥，臨是一種女用口服探親避孕藥，臨 床試驗表明，同居期間連續服用數片即可達到避孕目的。床試驗表明，同居期間連續服用數片即可達到避孕目的。 可以以表雄甾酮（可以以表雄甾酮（3）合成。）合成。 H OH O H O HOOC HOOC H O O CrO3/H2SO4

16、 Ac2O/NaOH 表雄甾酮表雄甾酮 3 以鉻酸氧化，使以鉻酸氧化，使A環開裂生成二羧酸環開裂生成二羧酸 9， 在醋酐中進行環化得五元環酮在醋酐中進行環化得五元環酮 10。 3 9 10 H OH OH HC CCH H HCC CCH OPr PrO H O O 在氫氧化鈉存在下通入乙炔使在氫氧化鈉存在下通入乙炔使 10 進行炔化反應生進行炔化反應生 成雙炔醇成雙炔醇 11，在酸催化下用丙酐將，在酸催化下用丙酐將11酰化反應得酰化反應得 8。 C2H2 , NaOH (PrO)2O/TsOH 10 11 8 N N N N O A c A c O M e M e M e M e + + .

17、 2 B r 12 1.2 骨骼肌松馳藥哌庫溴銨的合成骨骼肌松馳藥哌庫溴銨的合成 哌庫溴銨哌庫溴銨(pipecuronium bromide,12)是一種非去極化型是一種非去極化型 長效肌松藥，用于手術中氣管插管橫紋肌松弛。與其他肌長效肌松藥，用于手術中氣管插管橫紋肌松弛。與其他肌 松藥比較，松藥比較，12 對病人的血流動力學影響較小，對心率、血對病人的血流動力學影響較小，對心率、血 壓無明顯影響，心電圖無明顯改變，臨床廣泛應用于心血壓無明顯影響，心電圖無明顯改變，臨床廣泛應用于心血 管疾病患者手術。管疾病患者手術。 H OH O O o A c 從從 3 出發，用含有對甲苯磺酸的硅膠進行脫水

18、生成烯酮出發，用含有對甲苯磺酸的硅膠進行脫水生成烯酮 13 ，在酸催化下用醋酸異丙烯酯將，在酸催化下用醋酸異丙烯酯將 13 酯化得烯醇酯酯化得烯醇酯 14。 TsOH/SiO2 CH2=C(Me)OAc,TsOH 313 14 oAc O OH N N N N Me Me 14 以間氯過苯甲酸氧化烯醇酯以間氯過苯甲酸氧化烯醇酯 14，生成雙環氧化物，生成雙環氧化物 15， 然后在甲基哌嗪中回流，開環生成哌嗪開環物然后在甲基哌嗪中回流，開環生成哌嗪開環物 16。 m-CPBA CH3NC4H8NH 16 15 O OAc O O OH N N N N Me Me OH N N N N OH Me

19、 Me N N N N OAc AcO Me Me NaBH4/MeOH Ac2O 17 16 18 16 在甲醇中用硼氫化鈉還原得二醇在甲醇中用硼氫化鈉還原得二醇 17，以醋酐酯化，生成二醋酸酯，以醋酐酯化，生成二醋酸酯 18。 N N N N OAc AcO Me Me 18 N N N N O A c A c O M e M e M e M e + + . 2 B r 12 MeBr/CH3COCH3 在丙酮中將在丙酮中將 18 與溴甲烷一起攪拌，即可得到與溴甲烷一起攪拌，即可得到 12。 H O H OH 19 20 1.3 哺乳動物性信息素雄甾烯酮和雄甾烯醇哺乳動物性信息素雄甾烯酮和

20、雄甾烯醇 雄甾雄甾-16-烯烯-3-酮（酮（19）和雄甾）和雄甾-16-烯烯-3-醇（醇（20）為哺乳動物性）為哺乳動物性 信息素雄甾烯酮和雄甾烯醇信息素雄甾烯酮和雄甾烯醇 H OH O H OH NNHTs H OHH O MeC6H4SO2NHNH2 LiAlH4 CrO3/H2SO4 3 21 22 19 將將 3 與對甲苯磺酰肼反應生成腙與對甲苯磺酰肼反應生成腙 21，用氫化鋰鋁將其還原，用氫化鋰鋁將其還原 得得16-烯烯 22，用，用Jones試劑進行氧化，生成具有氣味的試劑進行氧化，生成具有氣味的19。 H OH O H OH O H OH NNHTs H OH TsCl/py M

21、eC6H4SO2NHNH2 NaNO2 LiAlH4 3 23 24 20 在吡啶中將在吡啶中將 3 用對甲苯磺酰氯酯化，再在用對甲苯磺酰氯酯化，再在DMF中與亞硝酸中與亞硝酸 鈉反應，使鈉反應，使C3羥基發生轉位，生成雄素酮羥基發生轉位，生成雄素酮 23，將其制成對，將其制成對 甲苯磺酰腙甲苯磺酰腙 24，再用氫化鋰鋁還原，可得具有氣味的，再用氫化鋰鋁還原，可得具有氣味的 20。 3 H OH H OH TsCl/py， NaNO2 22 20 將將 22 在吡啶中用對甲苯磺酰氯酯化，再在在吡啶中用對甲苯磺酰氯酯化，再在DMF中與中與 亞硝酸鈉反應，則亞硝酸鈉反應，則C3羥基發生轉位，亦可得

22、到羥基發生轉位，亦可得到 20。 H OH O H 25 1.4 麝香雄甾成分雄甾二醇麝香雄甾成分雄甾二醇 5-雄甾雄甾-3，17-二醇（二醇（25）是麝香中所含）是麝香中所含11種雄甾成分之一。種雄甾成分之一。 H O AcOH OH AcO H A c O O T s NaBH4/MeOH TsCl/py 26 28 27 將將 3 的醋酸酯的醋酸酯 26 在甲醇中用硼氫化鈉還原，生成在甲醇中用硼氫化鈉還原，生成17-羥基甾體羥基甾體 27，然后在吡啶中用對甲基磺酰氯酯化，得對甲苯磺酸酯，然后在吡啶中用對甲基磺酰氯酯化，得對甲苯磺酸酯 28。 17 H AcO OTs H OAc H OH

23、 AcOAcO + H OH O H NaOH/MeOH KOAc/DMF 28 29 30 25 28 和醋酸鉀在和醋酸鉀在DMF中一起回流，生成轉位產物混合物，用硅膠柱分中一起回流，生成轉位產物混合物，用硅膠柱分 離，可得離，可得 29 和和 30 純品，兩者用純品，兩者用NaOH/MeOH水解，均得水解，均得 25。 H OH CH3 O 1.5 蛋白同化激素美雄酮蛋白同化激素美雄酮 美雄酮（美雄酮（metandienone，大力補，大力補， 31）的蛋白同化活性與丙睪相同，但）的蛋白同化活性與丙睪相同，但 雄激素活性僅約雄激素活性僅約1，分化指數為，分化指數為3， 可促進蛋白質合成，促

24、進食欲，增長肌可促進蛋白質合成，促進食欲，增長肌 肉，增加體重，加速骨鈣化和骨生長，肉，增加體重，加速骨鈣化和骨生長， 促進創傷和潰瘍的修復，臨床適用于慢促進創傷和潰瘍的修復，臨床適用于慢 性消耗性疾病，嚴重感染、創傷、燒傷性消耗性疾病，嚴重感染、創傷、燒傷 和術后康復等。據報和術后康復等。據報 道，它對再生障道，它對再生障 礙性貧血有較好的療效。礙性貧血有較好的療效。 H OH O H OH CH3 OH H OH CH3 O H OH CH3 O MeI,Mg/CH3OCH3 CrO3/H2SO4 微生物微生物 3 32 33 31 將將 3 用甲基格氏試劑進行加成得二醇用甲基格氏試劑進行

25、加成得二醇 32，用，用 Jones試劑將試劑將 32 氧化生氧化生 成美雄諾龍（成美雄諾龍（mestanolone，33），再以適當微生物脫氫即可的），再以適當微生物脫氫即可的 31。 H OH CH3 OH H OH CH3 O 32 31 微生物微生物 也可用微生物將也可用微生物將 32 進行氧化和脫氫，一步得到美雄酮進行氧化和脫氫，一步得到美雄酮 31。 H O H C H 3 O H O H C 34 1.6 蛋白同化激素羥甲烯龍蛋白同化激素羥甲烯龍 羥甲烯龍羥甲烯龍(oxymetholone，康復龍，康復龍,34)具有蛋白同化激素樣作具有蛋白同化激素樣作 用，用于治療各種原因引起的

26、身體衰弱和消瘦。用，用于治療各種原因引起的身體衰弱和消瘦。 H OH CH3 O H OH CH3 O HOHC HCOOEt, MeONa 34 33 美雄諾龍美雄諾龍 33 在甲醇鈉存在下與甲酸乙酯縮合，即得在甲醇鈉存在下與甲酸乙酯縮合，即得 羥甲羥甲 烯龍烯龍 34。 H O H C H 3 NH N 35 1.7 蛋白同化激素司坦唑醇蛋白同化激素司坦唑醇 司坦唑醇司坦唑醇(stanozolol，康力龍，康力龍,35)為一高效蛋白同化激素，其活為一高效蛋白同化激素，其活 性為甲睪酮的性為甲睪酮的30倍，還具有升高白血球和治療高脂血性動脈硬化倍，還具有升高白血球和治療高脂血性動脈硬化 的功

27、效。的功效。 H OH CH3 O HOHC H OH CH3 NH N 34 35 NH2NH2 將羥甲烯龍將羥甲烯龍 34 與肼反應制成酮腙，環化得司坦唑醇與肼反應制成酮腙，環化得司坦唑醇 35。 H O H C H 3 N N O 36 1.8 蛋白同化激素夫拉扎勃蛋白同化激素夫拉扎勃 夫拉扎勃夫拉扎勃(furazabol，去脂舒，去脂舒,36)的作用與司坦唑醇（的作用與司坦唑醇（35）相似，）相似， 適用于慢性消耗性疾病及骨質疏松性骨折和骨萎縮癥等，并能顯著適用于慢性消耗性疾病及骨質疏松性骨折和骨萎縮癥等，并能顯著 降低血脂，已被用作降血脂藥以防治動脈粥樣硬化降低血脂，已被用作降血脂藥

28、以防治動脈粥樣硬化。 H OH CH3 O HOHC H OH CH3 O HON H OH CH3 HON HON H OH CH3 N N O NaNO2/HCl NH2OHHCl NaOH/(CH2OH)2,180C 34 38 37 36 羥甲烯龍羥甲烯龍 34 用亞硝酸鈉處理生成酮基酮肟用亞硝酸鈉處理生成酮基酮肟37，然后與鹽酸羥，然后與鹽酸羥 胺反應得到胺反應得到 38，38 在在NaOH參與下環化制得夫拉扎勃參與下環化制得夫拉扎勃 36。 H O OH NH 2 . H C l 39 1.9 抗心率失常藥抗心率失常藥 Amafalone 3-氨基氨基-2-羥基羥基-5-雄甾烷雄甾

29、烷-17 -酮鹽酸鹽酮鹽酸鹽 （ Amafalone，39 ） 對實驗動物心率失常有防治作用，療效超過利卡多因，且毒性較對實驗動物心率失常有防治作用，療效超過利卡多因，且毒性較 低，無激素樣作用，已試用于慢性室性心律失常的病人。低，無激素樣作用，已試用于慢性室性心律失常的病人。 O H O OH Br H O O K2CO3 NBS /HClO4 41 1340 烯酮烯酮 13 在高氯酸催化下以在高氯酸催化下以NBS在含水二噁烷中進在含水二噁烷中進 行加成反應得溴醇行加成反應得溴醇 40，40 環化生成環氧酮環化生成環氧酮 41。 H O O H O OH N3 H O OH NH2 . HC

30、l NaN3/DMF Ni/H2, HCl 41 42 39 環氧酮環氧酮 41 在在DMF中以疊氮化鈉打開環氧得疊氮醇中以疊氮化鈉打開環氧得疊氮醇 42， 用用Raney-Ni催化氫化，再加鹽酸成鹽即得催化氫化，再加鹽酸成鹽即得 39。 H O H S 43 1.10 抗腫瘤藥環硫雄醇抗腫瘤藥環硫雄醇 環硫雄醇環硫雄醇(epitiostanol,43)的抗乳腺癌活性比丙睪強一倍，一次注射療的抗乳腺癌活性比丙睪強一倍，一次注射療 效可維持一周，臨床上適用于治療乳腺癌效可維持一周，臨床上適用于治療乳腺癌。 H O O H OH O H OH OH NCS H OH S KBH4/MeOHKSCN

31、,H3PO4 KOH 43 44 41 45 環氧酮環氧酮 41 以硼氫化鉀還原得環氧醇以硼氫化鉀還原得環氧醇 44，于磷酸存在下用，于磷酸存在下用 硫氰化鉀打開環氧生成開環物硫氰化鉀打開環氧生成開環物 45，再以堿環化即得，再以堿環化即得 43。 O O H O OH O H 46 1.11 氫化可的松氫化可的松 氫化可的松氫化可的松(hydrocortisone,46)原是一種天然糖皮質激素，原是一種天然糖皮質激素， 現已人工合成。抗炎作用為可的松得現已人工合成。抗炎作用為可的松得1.25倍，還具有免疫抑倍，還具有免疫抑 制作用、抗毒作用、抗休克作用等。可用于結核性腦膜炎、制作用、抗毒作用

32、、抗休克作用等。可用于結核性腦膜炎、 胸膜炎、關節炎等。胸膜炎、關節炎等。 H O AcO H OH O O H O OH Br AcOH O OH AcO H2O2,NaOH,MeOH AcO2/py HBr/HOAc Ni,H2,EtOH 49 247 48 將醋酸烯醇甾酮將醋酸烯醇甾酮 2 在甲醇中用過氧化氫氧化得環氧物在甲醇中用過氧化氫氧化得環氧物 47， 于吡啶中用醋酐乙酰化，再在醋酸中用于吡啶中用醋酐乙酰化，再在醋酸中用HBr開環得溴醇開環得溴醇 48，然，然 后在乙醇中用鎳催化氫解脫溴生成脫溴物后在乙醇中用鎳催化氫解脫溴生成脫溴物 49。 H O OH AcO H CH2I O

33、OH OH H CH2OAc O OH OH O OH O OH OH 在甲醇中將在甲醇中將 49 用碳酸鉀水解乙酰基，再在氯仿中碘化，得碘化用碳酸鉀水解乙酰基，再在氯仿中碘化，得碘化 物物 50，在，在DMF中用醋酸鉀置換碘，得醋酸酯中用醋酸鉀置換碘，得醋酸酯 51，再用諾卡氏菌，再用諾卡氏菌 和藍色梨頭酶混合發酵轉化，即得和藍色梨頭酶混合發酵轉化，即得 46。 KOAc,AcO2,DMF K2CO3/MeOH I2,CaO,CHCl3 微生物微生物 49 50 51 46 O O H O OH C H 3 F O H 52 1.12 地塞米松地塞米松 地塞米松地塞米松(dexamethas

34、one,52)是一種含氟強效皮質激素藥物是一種含氟強效皮質激素藥物 ，具，具 有抗炎作用及控制皮膚過敏的作用。有抗炎作用及控制皮膚過敏的作用。 O H AcO CH3 H CH3 OAc AcO MeMgX,CuCl/THF CH3COO2H 2 從醋酸烯醇甾酮從醋酸烯醇甾酮 2 開始，經過甲基化、酯化得開始，經過甲基化、酯化得 53，53 經過環氧化經過環氧化 得到得到17，20- 環氧化物環氧化物 54。在環氧化過程中，氧原子是專一地。在環氧化過程中，氧原子是專一地 從空間位阻較小的甾體分子從空間位阻較小的甾體分子 53 背向進攻的。背向進攻的。 Ac2O C H 3 O A c C H

35、3 H A c O O 53 54 17 20 O OH CH3 OH H CH3 O OH CH3 OH H CH2Br CH3 OAc CH3 H AcO O 54 Br2/CHCl3 KOH KOAc/DMF O OH CH3 CH2OAc H OH 55 56 57 54 在堿性條件下水解得在堿性條件下水解得16-甲基甲基-17-羥基化合物羥基化合物 55，然后在，然后在C-21位引入位引入 溴原子得溴原子得C-21位溴代物位溴代物 56，用醋酸鉀交換溴原子得，用醋酸鉀交換溴原子得C-21位醋酸酯位醋酸酯 57。 16 21 O OH O CH3 OH O OH CH3 CH2OAc

36、H AcO Ac2O/py O OH CH3 CH2OAc H OH Arthrobater simplex 57 58 59 57 用醋酐吡啶將用醋酐吡啶將C-3位羥基乙酰化，生成二醋酸酯位羥基乙酰化，生成二醋酸酯58，用，用 節桿菌轉化，則節桿菌轉化，則3,21-二乙酰基發生水解，二乙酰基發生水解， C-3位羥基氧化為酮位羥基氧化為酮 基并進行基并進行1,4-脫氫，生成二烯酮脫氫，生成二烯酮56。 O OH O CH3 OH O OH O OH CH3 OH 59 Asidia O OH O OH CH3 F OH 常法常法 5步步 60 52 二烯酮二烯酮 59 用梨頭酶轉化，可引入用梨

37、頭酶轉化，可引入11-羥基得羥基得16-甲甲 基潑尼松龍基潑尼松龍 57，由，由 57 可按常法合成地塞米松可按常法合成地塞米松 52。 11 H N H 2 1 7 5 61 1.13 氨基甾體化合物氨基甾體化合物 5-雄甾烷類的氨基甾體化合物具有抗心率失常，降血壓，抗雄甾烷類的氨基甾體化合物具有抗心率失常，降血壓，抗 炎和殺真菌等藥理活性，炎和殺真菌等藥理活性，17-氨基氨基-5-雄甾（雄甾（61）可由表）可由表 雄甾烷（雄甾烷（3）合成得到。）合成得到。 OH H O TsO H O H O TsCl/Py LiBr/DMF 3 62 63 在對甲苯磺酰作用下，表雄甾酮在對甲苯磺酰作用下

38、，表雄甾酮 3 轉變為轉變為 62，然后，然后 在溴化鋰作用下脫去羥基得在溴化鋰作用下脫去羥基得 63。 H O H NOH H H NH2 NH2OHHCl/Py Na/n-PrOH 5- 雄甾雄甾-2-烯烯-17-酮酮 63 在鹽酸羥胺作用下得到在鹽酸羥胺作用下得到 64，然，然 后在金屬鈉作用下還原為后在金屬鈉作用下還原為17-氨基氨基-5- 雄甾雄甾-2-烯烯 65（） 和和17-氨基氨基-5- 雄甾雄甾-2-烯烯 65（） 。 63 64 65 17 5 H O H H N H 2 H H NHCHO (NH4)2SO4, HCHO, HCOOH 180C HCl 利用利用 Leuc

39、kart-wallach 反應將反應將 63 轉化為甲酰衍生物轉化為甲酰衍生物 66 ，然后在甲醇中用鹽酸水解為，然后在甲醇中用鹽酸水解為 65（）和和65（）。 6366 65 由由63合成合成65的路線二：的路線二： H NH 2 H NH2 Pd/C 6561 17-氨基氨基-5- 雄甾雄甾-2-烯烯 65（）在乙醇中催化還在乙醇中催化還 原得原得17-氨基氨基-5-雄甾雄甾 61。 2. 利用薯蕷皂苷元的結構修飾利用薯蕷皂苷元的結構修飾 n上世紀上世紀70年代，中科院成都生物研究所以穿龍薯蕷為原料，年代，中科院成都生物研究所以穿龍薯蕷為原料， 研制成功防治心血管病藥物研制成功防治心血管

40、病藥物“穿龍冠心寧穿龍冠心寧”。產品主要成分。產品主要成分 為總甾體皂甙，藥理試驗表明為總甾體皂甙，藥理試驗表明“穿龍冠心寧穿龍冠心寧”能減緩或消除能減緩或消除 冠狀動脈斑塊的堆積與形成。臨床試驗表明，該產品對胸悶、冠狀動脈斑塊的堆積與形成。臨床試驗表明，該產品對胸悶、 氣短、心跳過速、心絞痛等冠心病癥狀有明顯治療效果。上氣短、心跳過速、心絞痛等冠心病癥狀有明顯治療效果。上 世紀世紀80年代該所又以盾葉薯蕷為原料成功研制出防治心血管年代該所又以盾葉薯蕷為原料成功研制出防治心血管 疾病藥物疾病藥物“地奧心血康地奧心血康”。 薯蕷皂苷元和黃山藥總皂苷抗高脂血癥作用比較薯蕷皂苷元和黃山藥總皂苷抗高脂

41、血癥作用比較 n地奧心血康膠囊是以薯蕷科植物黃山藥的根莖提取物地奧心血康膠囊是以薯蕷科植物黃山藥的根莖提取物 黃黃 山藥總皂苷山藥總皂苷(total saponin of Dioscoreapathaica)為原料為原料 藥的治療高脂血癥和冠心病的中成藥。對藥的治療高脂血癥和冠心病的中成藥。對TSDP腸內菌代謝腸內菌代謝 研究表明，研究表明，“TSDP可以被人和大鼠腸內菌代謝轉化為多種可以被人和大鼠腸內菌代謝轉化為多種 代謝產物；通過薄層色譜和電噴霧質譜分析發現，代謝產物；通過薄層色譜和電噴霧質譜分析發現，TSDP經經 口服后的諸多代謝產物中能夠被吸收入血并達到一定血藥口服后的諸多代謝產物中能

42、夠被吸收入血并達到一定血藥 濃度的化學成分是薯蕷皂苷元濃度的化學成分是薯蕷皂苷元(Dio)。比較了。比較了TSDP和和Dio對對 實驗性高膽固醇血癥的預防和治療作用。實驗性高膽固醇血癥的預防和治療作用。 表表1. TSDP和和Dio對高膽固醇血癥小鼠血清總膽固醇升高的預防作對高膽固醇血癥小鼠血清總膽固醇升高的預防作 用用. 結果表明，給小鼠結果表明，給小鼠igTSDP(400，200 mgkg )和和Dio(160，80 mg)時，時，Dio對小鼠高膽固醇血癥有明顯預防作用，而對小鼠高膽固醇血癥有明顯預防作用，而TSDP只有只有 大劑量才有一定預防作用。大劑量才有一定預防作用。ip給藥時，給藥

43、時，Dio(40，20 mgkg )仍然仍然 有效，但有效，但TSDP無效無效 表表2 TSDP和和Dio對高膽固醇血癥小鼠血清總膽固醇升高的治療作對高膽固醇血癥小鼠血清總膽固醇升高的治療作 用用,結果，給小鼠結果，給小鼠ig Dio(160，80 mgkg )對高膽固醇血癥有明顯對高膽固醇血癥有明顯 治療作用，其它各組無效治療作用，其它各組無效 表表3 TSDP和和Dio對高膽固醇血癥大鼠血清總膽固醇升高的預對高膽固醇血癥大鼠血清總膽固醇升高的預 防作用防作用,結果表明，給大鼠結果表明，給大鼠ig Dio和和TSDP均能明顯改善喂飼膽均能明顯改善喂飼膽 固醇引起的大鼠高脂血癥，但固醇引起的大

44、鼠高脂血癥，但Dio(200 mgkg )預防大鼠高膽預防大鼠高膽 固醇血癥的效果明顯優于固醇血癥的效果明顯優于TSDP(200，400 mgkg )， 表表4 . TSDP和和Dio離體對膽固醇微膠粒形成的抑制作用離體對膽固醇微膠粒形成的抑制作用. 結果表結果表 明，明，Dio在腸道中抑制膽固醇微膠粒形成的作用強度明顯高于在腸道中抑制膽固醇微膠粒形成的作用強度明顯高于 TSDP。 結果：結果： n給小鼠給小鼠ig TSDP和和Dio，Dio對高脂血癥有明顯預防和對高脂血癥有明顯預防和 治療作用，而治療作用，而TSDP只有大劑量才有一定預防作用。小只有大劑量才有一定預防作用。小 鼠鼠ip給予給

45、予Dio仍然有效，仍然有效，TSDP無效。大鼠無效。大鼠ig Dio的預防的預防 效果明顯優于效果明顯優于TSDP。Dio體外抑制膽固醇微膠粒形成體外抑制膽固醇微膠粒形成 作用明顯強于作用明顯強于TSDP。結論：。結論：Dio抗高脂血癥作用優于抗高脂血癥作用優于 TSDP，可能與其抑制膽固醇微膠粒形成和吸收抑制有，可能與其抑制膽固醇微膠粒形成和吸收抑制有 關系。關系。 2.1 薯蕷皂苷元的氨基酸酯薯蕷皂苷元的氨基酸酯 薯蕷皂苷元具有增強心臟收縮力，減慢心率，抗動脈硬化，薯蕷皂苷元具有增強心臟收縮力，減慢心率，抗動脈硬化， 改善微循環，抗衰老以及抗關節炎等功效。將薯蕷皂苷元改善微循環，抗衰老以及

46、抗關節炎等功效。將薯蕷皂苷元 （1）與氨基酸縮合，得到薯蕷皂苷元的氨基酸衍生物、二）與氨基酸縮合，得到薯蕷皂苷元的氨基酸衍生物、二 肽衍生物，再進一步制備成各種鹽，可獲得具有治療心腦肽衍生物，再進一步制備成各種鹽，可獲得具有治療心腦 血管疾病的薯蕷皂苷元衍生物。血管疾病的薯蕷皂苷元衍生物。 O O CH3 CH3 OH CH3 CH3 NH CO2H boc O O CH3 CH3 CH3 CH3 O NH2 O O O CH3 CH3 CH3 CH3 O O N H NH2 O + R1 a b R 1 R 2 R1 a. 1)DCC 2)CF3CO2H 3)NaHCO3 b. 1)N-Bo

47、c Amino Acid, DCC/HOBt 2)CF3CO2H 3)NaHCO3 1 甘氨酸薯蕷皂甙元酯甘氨酸薯蕷皂甙元酯 (Diosgeninylglycinate) (1) DL_組氨酸薯蕷皂甙元酯醋酸鹽組氨酸薯蕷皂甙元酯醋酸鹽 (Diosgeninyl DL-histidinate acetate) (2) L-賴氨酸薯蕷皂甙元酯賴氨酸薯蕷皂甙元酯 (Diosgeninyl L-ysinate) (3) NL_賴氨酰基甘氨酸薯蕷皂甙元酯醋酸鹽賴氨酰基甘氨酸薯蕷皂甙元酯醋酸鹽 (Diosgeninyl NL- lysinatylglycinate acetate) (4) NL-精氨酰基

48、甘氨酸薯蕷皂甙元酯醋酸鹽精氨酰基甘氨酸薯蕷皂甙元酯醋酸鹽 (Diosgeninyl NL- argininatylglycinate acetate) (5) NDL-組氨酰基甘氨酸薯蕷皂甙元酯醋酸鹽組氨酰基甘氨酸薯蕷皂甙元酯醋酸鹽(Diosgeninyl N DL-histidinatylglycinate acetate) (6) 合成了六個衍生物合成了六個衍生物 對心肌缺血大鼠心肌梗死范圍的影響對心肌缺血大鼠心肌梗死范圍的影響 結果表明，結扎前降支的模型對照組大鼠梗死范圍為結果表明，結扎前降支的模型對照組大鼠梗死范圍為171，與假，與假 手術組相比，心肌梗死范圍明顯，大鼠灌服手術組相比，

49、心肌梗死范圍明顯，大鼠灌服1、2、3、4及及6，其梗死，其梗死 范圍顯著縮小，其強度依次為范圍顯著縮小，其強度依次為2163。結果見表。結果見表1。 對心肌缺血大鼠心肌酶對心肌缺血大鼠心肌酶AST，LDH，CKMB的影響的影響,結果表明，結扎前降結果表明，結扎前降 支的模型對照組心肌酶支的模型對照組心肌酶AST，LDH，CK-MB均明顯升高，與假手術組比均明顯升高，與假手術組比 較差異非常明顯較差異非常明顯(P412， 結果結果 n薯蕷皂甙元水溶性非常差，通過氨基酸縮合，合成了薯蕷薯蕷皂甙元水溶性非常差，通過氨基酸縮合，合成了薯蕷 皂甙元氨基酸酯衍生物，增加了分子的極性，使薯蕷皂甙皂甙元氨基酸

50、酯衍生物，增加了分子的極性，使薯蕷皂甙 元水溶性差的問題得到改善。元水溶性差的問題得到改善。 通過對大鼠心肌缺血所致通過對大鼠心肌缺血所致 心肌梗塞的影響驗表明：合成的心肌梗塞的影響驗表明：合成的6個新化合物均有抗心肌個新化合物均有抗心肌 缺血生理活性，可用于預防心肌缺血，這對于薯蕷皂甙元缺血生理活性，可用于預防心肌缺血，這對于薯蕷皂甙元 的開發利用具有重要意義。的開發利用具有重要意義。 2.2 薯蕷皂苷的酰基化衍生物薯蕷皂苷的酰基化衍生物 天然的甾體皂苷中自由羥基被酰基官能團修飾后，生物活天然的甾體皂苷中自由羥基被酰基官能團修飾后，生物活 性可發生變化，為藥物篩選提供具有生理活性的化合物。性

51、可發生變化，為藥物篩選提供具有生理活性的化合物。 利用酶促反應制備酰基化薯蕷皂苷衍生物，區域選擇性高，利用酶促反應制備酰基化薯蕷皂苷衍生物，區域選擇性高， 方法簡便，生成的單酰基或雙酰基薯蕷皂苷衍生物具有抗方法簡便，生成的單酰基或雙酰基薯蕷皂苷衍生物具有抗 腫瘤等生理活性。腫瘤等生理活性。 O O O OH OH OH OH O O O OH OAc OH OH O O O OH OH OAC AcO ROR 脂 肪酶 有 機溶 劑 R:酰基； R: CH2CF3 或 CH=CH2 2.3 (25R)-26-羥基膽甾醇的合成羥基膽甾醇的合成 (25R)-26-羥基膽甾醇（羥基膽甾醇（2）是膽甾

52、醇代謝為膽酸的中）是膽甾醇代謝為膽酸的中 間體，是間體，是HMG-CoA還原酶的有效抑制劑，因此可以抑還原酶的有效抑制劑，因此可以抑 制膽甾醇在體內的生物合成。制膽甾醇在體內的生物合成。(25R)-26-羥基膽甾醇也羥基膽甾醇也 可抑制可抑制DNA的合成。的合成。(25R)-26-羥基膽甾醇（羥基膽甾醇（2）可由）可由 易得的薯蕷皂苷元（易得的薯蕷皂苷元（1）為原料合成制得。）為原料合成制得。 OH O O OTBDMS TBDMSO OH Zn/HCl, ethanol TBDMSCl/imidazole DMF 13 4 用用Clemmensen還原反應還原薯蕷皂苷元還原反應還原薯蕷皂苷元

53、 1得得(25R)-5-烯烯-3,16,26 - 三羥基膽甾醇三羥基膽甾醇 3，在干燥，在干燥N，N-二甲基甲酰胺中，以咪唑為催化劑，用二甲基甲酰胺中，以咪唑為催化劑，用 叔丁基二甲基硅基氯將叔丁基二甲基硅基氯將 3 的的C-3,C-26羥基保護起來得羥基保護起來得 4。 OH OH OH26 16 3 OTBDMS TBDMSO OH OTBDMS TBDMSO OH OH 1. NaH, CS2, MeI，imidazole 2. Bu3SnH, AIBN, toluene HF, THF 4 2 5 首先將首先將 4 轉化為中間體二硫代碳酸酯，然后用三丁基氫化錫和轉化為中間體二硫代碳酸酯

54、，然后用三丁基氫化錫和 偶氮二異丁睛還原偶氮二異丁睛還原 4 為脫氧化物為脫氧化物 5，然后用氟化氫脫去硅基保護基，然后用氟化氫脫去硅基保護基 得得(25R)-26-羥基膽甾醇羥基膽甾醇 2。 2.4引入引入17位羥基位羥基 具有具有17-羥基甾體螺環結構的偏諾皂苷元（羥基甾體螺環結構的偏諾皂苷元（pennogenin）的）的 糖苷化合物是藥用植物重樓屬植物的活性成分之一，偏諾皂糖苷化合物是藥用植物重樓屬植物的活性成分之一，偏諾皂 苷元與薯蕷皂苷元（苷元與薯蕷皂苷元（Diosgenin)的結構差別僅在于的結構差別僅在于17-OH的的 存在與否，由于薯蕷皂苷元是一個經濟易得的植物初加工產存在與否

55、，由于薯蕷皂苷元是一個經濟易得的植物初加工產 物，以它為起始原料合成偏諾皂苷元具有很強的實用性。物，以它為起始原料合成偏諾皂苷元具有很強的實用性。 OH O O OH O OH OH O OH OH OH OH O O OH Penogenin Diosgenin 構效關系研究構效關系研究 n1982年法國年法國Roussel-Uclaf公司推出米非司酮作為抗早公司推出米非司酮作為抗早 孕藥物，不但促進了抗早孕激素及抗皮質激素藥的發展，孕藥物，不但促進了抗早孕激素及抗皮質激素藥的發展， 而且在甾體藥物研究歷史上起著里程碑的作用。在甾體激而且在甾體藥物研究歷史上起著里程碑的作用。在甾體激 素類藥

56、物中，米非司酮是一種很有結構特色的化合物，它素類藥物中，米非司酮是一種很有結構特色的化合物，它 是以炔諾酮為先導化合物經結構修飾后得到的新型化合物。是以炔諾酮為先導化合物經結構修飾后得到的新型化合物。 表現有較長的消除半衰期平均為表現有較長的消除半衰期平均為34h，以及血藥峰值與劑，以及血藥峰值與劑 量無明顯關系。量無明顯關系。 n米非司酮的構效關系為：米非司酮的構效關系為： 米非司酮的構效關系米非司酮的構效關系 3.5 腎上腺皮質激素腎上腺皮質激素 n腎上腺皮質激素主要以可的松腎上腺皮質激素主要以可的松(cortisone)、氫化可的松、氫化可的松 (皮質醇，皮質醇，cortisol)、皮質

57、酮（、皮質酮（corticosterone）、）、11- 脫氫皮質酮及脫氫皮質酮及17-羥基羥基-11-脫氫皮質酮組成，統稱為天脫氫皮質酮組成，統稱為天 然皮質激素，有較高的生物活性。它們均為甾體化合物，然皮質激素，有較高的生物活性。它們均為甾體化合物， 具有孕甾烷基本母核和含有具有孕甾烷基本母核和含有4-3,20-二酮、二酮、21-羥基功能羥基功能 基、基、11-位含有羥基或氧、位含有羥基或氧、17位含有羥基時為可的松類化位含有羥基時為可的松類化 合物，無羥基時為皮質酮類化合物。合物，無羥基時為皮質酮類化合物。1953年又分離出醛年又分離出醛 固酮固酮(aldosterone）。）。 O O

58、 OH O OH O OH O OH OH O OH O OH 可的松可的松 氫化可的松氫化可的松 皮質酮皮質酮 O O OH O O OH O OH O OH O O OH 11-脫氫皮質酮脫氫皮質酮 17-羥基羥基-11-脫氫皮質酮脫氫皮質酮 醛固酮醛固酮 n腎上腺皮質激素按其生理作用特點可分為鹽皮質激素及糖腎上腺皮質激素按其生理作用特點可分為鹽皮質激素及糖 皮質激素糖皮質激素包括絕大多數皮質激素，主要與糖、皮質激素糖皮質激素包括絕大多數皮質激素，主要與糖、 脂肪、蛋白質代謝和生長發育等有密切關系，是一類重要脂肪、蛋白質代謝和生長發育等有密切關系，是一類重要 藥物，但是它們也或多或少還保留

59、有影響水、鹽代謝的作藥物，但是它們也或多或少還保留有影響水、鹽代謝的作 用，使鈉離子從體內排出困難而發生水腫，此為其副作用。用，使鈉離子從體內排出困難而發生水腫，此為其副作用。 因此糖皮質激素化學結構修飾的主要目的集中在如何將糖、因此糖皮質激素化學結構修飾的主要目的集中在如何將糖、 鹽兩種活性分開，以減少副作用。鹽兩種活性分開，以減少副作用。 n在在6070年代，糖皮質激素結構修飾成為當時最熱門的年代，糖皮質激素結構修飾成為當時最熱門的 研究課題之一，可以這樣說，幾乎在甾環上可以進行化學研究課題之一，可以這樣說，幾乎在甾環上可以進行化學 修飾的位置都進行了取代基的引入。通過構效關系研究，修飾的位置都進行了取代基的引入。通過構效關系研究， 尋找出了一些專一性好，副作用盡可能小的藥物，取得滿尋找出了一些專一性好，副作用盡可能小的藥物，取得滿 意的結果。意的結果。 O O 皮質激素類藥物結構與活性的關系皮質激素類藥物結構與活性的關系 取代基取代基 活性活性 C-1C-12C-6C-6C-9C-9C-11C-11C-16C-16C-21C-21抗炎抗炎 活性活性 鈉瀦鈉瀦 留活留活 性性 醋酸氫化可的松醋酸氫化可的松-OH-OH-COCH-COCH3 31.01.01.01.0 曲安