1、第十第十三三章章 發育遺傳學發育遺傳學 與先天性發育缺陷與先天性發育缺陷 南方醫科大學醫學遺傳學教研室南方醫科大學醫學遺傳學教研室 熊熊 符符 教授教授 本章重點本章重點 n掌握掌握發育遺傳學、先天性發育發育遺傳學、先天性發育缺陷等基本概念缺陷等基本概念 n掌握受精的過程掌握受精的過程 n掌握發育過程中的遺傳學控制因素掌握發育過程中的遺傳學控制因素 n掌握常見的先天性發育缺陷性疾病掌握常見的先天性發育缺陷性疾病 n了解人體胚胎早期的發育過程了解人體胚胎早期的發育過程 n了解導致發育缺陷的原因了解導致發育缺陷的原因 n從生物學角度來說，發育是生物的細胞分從生物學角度來說，發育是生物的細胞分 裂、

2、分化、形態建成、生長繁殖的一系列裂、分化、形態建成、生長繁殖的一系列 過程。過程。 n從遺傳學角度來說，發育是基因按照特定從遺傳學角度來說，發育是基因按照特定 的時間，空間程序表達的過程。研究基因的時間，空間程序表達的過程。研究基因 對發育的調控作用的學科就是對發育的調控作用的學科就是發育遺傳學發育遺傳學 （Developmental Genetics) Developmental Genetics) 。 什么是發育遺傳學什么是發育遺傳學？ 主要內容主要內容 n受精受精 n胚胎的早期發育胚胎的早期發育 n發育過程的遺傳控制發育過程的遺傳控制 n先天性先天性發育發育缺陷缺陷 n成熟精子和卵子相遇

3、融合為合子的過程成熟精子和卵子相遇融合為合子的過程 n低等動物可以是體外受精、高等動物是體內受精：低等動物可以是體外受精、高等動物是體內受精： q精子獲能精子獲能 q精子結合于透明帶精子結合于透明帶 q頂體反應頂體反應 q精子在透明帶溶解出小孔精子在透明帶溶解出小孔 q精卵質膜融合精卵質膜融合 受精的過程受精的過程 n獲能獲能（capacitation）：在雌性生殖道接受雌性分泌物質的作用，）：在雌性生殖道接受雌性分泌物質的作用， 從而獲得受精能力的過程從而獲得受精能力的過程 q精子的超活化：精子的超活化：Ca2+濃度升高，使精子運動能力明顯提高濃度升高，使精子運動能力明顯提高 q代謝變化：葡

4、萄糖代謝增強；代謝變化：葡萄糖代謝增強；cAMP水平升高，磷脂酶激活；頂體素原水平升高，磷脂酶激活；頂體素原 激活成為頂體素；精子膜結構重組，流動性變化激活成為頂體素；精子膜結構重組，流動性變化 受精的過程受精的過程 n機制機制： q雌性生殖道中的白蛋白去除精子膜表面膽固醇、某些蛋白和糖雌性生殖道中的白蛋白去除精子膜表面膽固醇、某些蛋白和糖 q鉀離子流出引起膜電位進一步降低鉀離子流出引起膜電位進一步降低 q特定蛋白質的磷酸化特定蛋白質的磷酸化 n精子的趨化性：卵子或周圍的濾泡細胞可分泌趨化因子精子的趨化性：卵子或周圍的濾泡細胞可分泌趨化因子 受精的過程受精的過程 n精卵識別精卵識別：精子質膜的

5、卵結合蛋白與卵子透明帶中的精子受體相互識別：精子質膜的卵結合蛋白與卵子透明帶中的精子受體相互識別 q精子受體：精子受體：ZP1、ZP2、ZP3形成的復合物形成的復合物 q卵結合蛋白：卵結合蛋白：b-1,4-半乳糖轉移酶半乳糖轉移酶-I n頂體反應頂體反應（acrosomal reaction）：獲能精子在穿透放射冠和透明帶時，頂）：獲能精子在穿透放射冠和透明帶時，頂 體內容物釋放，酶解卵泡細胞間質、透明帶和卵質膜，形成精子穿過的通體內容物釋放，酶解卵泡細胞間質、透明帶和卵質膜，形成精子穿過的通 道道 n皮層反應：防止多精子受精皮層反應：防止多精子受精 q精子進入卵子后導致卵膜去極化，使精子受體

6、失活精子進入卵子后導致卵膜去極化，使精子受體失活 q皮質顆粒釋放，進入卵黃膜和質膜間的間隙，引起透明帶皮質顆粒釋放，進入卵黃膜和質膜間的間隙，引起透明帶“硬化硬化”形成受精膜形成受精膜 n原核形成與融合原核形成與融合 q卵子被激活完成第二次減數分裂，釋放第二極體卵子被激活完成第二次減數分裂，釋放第二極體 q雄原核和雌原核在細胞中部靠攏、融合，形成二倍體受精卵雄原核和雌原核在細胞中部靠攏、融合，形成二倍體受精卵 受精的過程受精的過程 n在精子接觸點上，磷脂酰肌醇信號激活產生在精子接觸點上，磷脂酰肌醇信號激活產生DAG和和IP3 qDAG：激活蛋白激酶：激活蛋白激酶C，啟動，啟動DNA復制復制 q

7、IP3：內質網：內質網Ca2+釋放，形成鈣波（鈣離子濃度的規律性躍遷），使皮質釋放，形成鈣波（鈣離子濃度的規律性躍遷），使皮質 顆粒釋放顆粒釋放 皮層反應的信號途徑皮層反應的信號途徑 主要內容主要內容 n受精受精 n胚胎的早期發育胚胎的早期發育 n發育過程的遺傳控制發育過程的遺傳控制 n先天性先天性發育缺陷發育缺陷 胚胎早期發育的過程胚胎早期發育的過程 1 1、卵、卵 裂裂 （cleavagecleavage） n受精卵形成后，不斷分裂形成較小的細胞的過程受精卵形成后，不斷分裂形成較小的細胞的過程 q卵裂產生的細胞成為卵裂球（卵裂產生的細胞成為卵裂球（blastomereblastomere）

8、 q哺乳類卵裂后產生有空腔的胚胎，囊胚（哺乳類卵裂后產生有空腔的胚胎，囊胚（blastulablastula）或胚泡）或胚泡 （blastocystblastocyst） n卵裂的最后卵裂的最后結果結果 q植入子宮內膜的胚胎植入子宮內膜的胚胎 q胚胎中空，稱為囊胚或胚泡胚胎中空，稱為囊胚或胚泡 q分化產生兩大類細胞：分化產生兩大類細胞： n內細胞團：將來發育為胚胎內細胞團：將來發育為胚胎+ +胎膜胎膜 n滋養層：與子宮壁相互作用，在特定位置形成胎盤滋養層：與子宮壁相互作用，在特定位置形成胎盤 2 2、桑椹胚、桑椹胚囊胚囊胚 n桑椹胚：桑椹胚：816細胞期的胚胎，包裹在透明帶內細胞期的胚胎，包裹

9、在透明帶內 n胚胎的第一次細胞分化：隨著細胞數的增多，表面細胞逐漸分化為滋養胚胎的第一次細胞分化：隨著細胞數的增多，表面細胞逐漸分化為滋養 層細胞，中央的細胞將分化為內細胞團層細胞，中央的細胞將分化為內細胞團 n成腔（成腔（cavitation）：表面的滋養層細胞向內一側膜上的鈉鉀泵（）：表面的滋養層細胞向內一側膜上的鈉鉀泵（Na-K ATPase）將）將Na泵入囊胚腔，使滲透壓升高水分滲入，囊胚腔逐漸擴大，泵入囊胚腔，使滲透壓升高水分滲入，囊胚腔逐漸擴大， 形成囊胚形成囊胚 3、原腸胚、原腸胚發育發育 n胚胎胚胎由囊胚繼續發育，由原始的單胚層細胞發展成具有雙層或由囊胚繼續發育，由原始的單胚層

10、細胞發展成具有雙層或 三層胚層結構的胚胎，稱為三層胚層結構的胚胎，稱為原腸胚原腸胚（或神經胚）（或神經胚） n不同物種有不同的方式：不同物種有不同的方式： q內陷（內陷（invaginationinvagination） n海膽內胚層海膽內胚層 q內卷（內卷（involutioninvolution） n兩棲類內胚層兩棲類內胚層 q內移（內移（ingressioningression） n海膽中胚層海膽中胚層 n果蠅中胚層果蠅中胚層 q分層（分層（delaminationdelamination） n哺乳類下胚層哺乳類下胚層 q外包（外包（epibolyepiboly） n多物種外胚層多物種外

11、胚層 二胚層胚盤的形成（第二胚層胚盤的形成（第2周）周） n滋養層細胞分化：滋養層細胞分化： q內層的細胞滋養層：單層立方上皮，持續有絲分裂補充合體滋養層內層的細胞滋養層：單層立方上皮，持續有絲分裂補充合體滋養層 q外層的合體滋養層：融合成多核細胞，細胞界限不清，強侵襲性，侵入外層的合體滋養層：融合成多核細胞，細胞界限不清，強侵襲性，侵入 子宮內膜，引起子宮內膜細胞凋亡，幫助胚胎的植入子宮內膜，引起子宮內膜細胞凋亡，幫助胚胎的植入 n絨毛干發育絨毛干發育：絨毛干與子宮蛻膜緊密結合，固定胚體：絨毛干與子宮蛻膜緊密結合，固定胚體 n絨毛間隙：絨毛干間的間隙，充滿來自子宮螺旋動脈的母體血液絨毛間隙：

12、絨毛干間的間隙，充滿來自子宮螺旋動脈的母體血液 n胚胎早期整個絨毛膜表面絨毛均勻分布，此后則胚胎早期整個絨毛膜表面絨毛均勻分布，此后則 q基蛻膜側的絨毛進一步生長，形成叢密絨毛膜，與基蛻膜組成胎盤基蛻膜側的絨毛進一步生長，形成叢密絨毛膜，與基蛻膜組成胎盤 q包蛻膜側逐漸退化，成為無絨毛的平滑絨毛膜；進而隨著胎兒的長大，羊膜、包蛻膜側逐漸退化，成為無絨毛的平滑絨毛膜；進而隨著胎兒的長大，羊膜、 平滑絨毛膜和包蛻膜（子宮壁）與壁蛻膜融合，子宮腔消失平滑絨毛膜和包蛻膜（子宮壁）與壁蛻膜融合，子宮腔消失 絨毛膜的發育絨毛膜的發育 二胚層胚盤的形成二胚層胚盤的形成 n兩胚層胚盤：胚發育第二周兩胚層胚盤：

13、胚發育第二周, ,內細胞團分內細胞團分 裂形成兩層細胞裂形成兩層細胞, ,近胚泡腔一側的一層立近胚泡腔一側的一層立 方形細胞稱內胚層；其上方的一層柱狀方形細胞稱內胚層；其上方的一層柱狀 細胞稱外胚層細胞稱外胚層. .內外胚層細胞緊密相貼形內外胚層細胞緊密相貼形 成一個圓盤狀的胚。胚盤是胚體發育的成一個圓盤狀的胚。胚盤是胚體發育的 原基。原基。 上胚層（上胚層（epiblastepiblast）：較厚，立方柱狀上）：較厚，立方柱狀上 皮，胚體所有細胞的來源皮，胚體所有細胞的來源 下胚層（下胚層（hypoblasthypoblast）（又稱原始內胚層）（又稱原始內胚層 primary endode

14、rmprimary endoderm）：小立方細胞）：小立方細胞 三胚層細胞的形成三胚層細胞的形成 n來自原條的上胚層細胞向下遷移，并經來自原條的上胚層細胞向下遷移，并經EMTEMT（Epithelial-Mesenchymal Epithelial-Mesenchymal Transition,Transition, EMTEMT）分化為間充質細胞，在上胚層分化為間充質細胞，在上胚層和下胚層之間形成中胚層和下胚層之間形成中胚層 n一部分細胞進入下胚層，并取代下胚層細胞，成為內胚層一部分細胞進入下胚層，并取代下胚層細胞，成為內胚層 n中胚層和內胚層出現后，上胚層改稱外胚層中胚層和內胚層出現后，

15、上胚層改稱外胚層 二胚層胚盤二胚層胚盤 原原 條條 下胚層下胚層中胚層中胚層 內胚層內胚層 脊索（脊索（notochord）的發育）的發育 n來自原結的上胚層細胞向頭側遷移，沿中來自原結的上胚層細胞向頭側遷移，沿中 線在內胚層和外胚層之間形成的細胞索，線在內胚層和外胚層之間形成的細胞索， 稱為脊索稱為脊索 n中空，中央為脊索管中空，中央為脊索管 n脊索到達前端內脊索到達前端內- -外胚層交匯處停止，該處外胚層交匯處停止，該處 為脊索前板（為脊索前板（prechordal plateprechordal plate） n口咽膜和泄殖腔膜：脊索頭側和原條尾側，口咽膜和泄殖腔膜：脊索頭側和原條尾側，

16、 存在無中胚層的小區域，該處內存在無中胚層的小區域，該處內- -外胚層交外胚層交 匯分布稱為口咽膜和泄殖腔膜匯分布稱為口咽膜和泄殖腔膜 三胚層的分化三胚層的分化 n外胚層：分化為神經管、神經嵴和表皮外胚層：分化為神經管、神經嵴和表皮 q脊索背側外胚層增厚成神經板，進而下陷成神經溝，兩側隆起成神經褶，進一步隆起靠脊索背側外胚層增厚成神經板，進而下陷成神經溝，兩側隆起成神經褶，進一步隆起靠 攏閉合成神經管（頭尾開口分別為前、后神經孔，后期愈合）攏閉合成神經管（頭尾開口分別為前、后神經孔，后期愈合） q神經嵴：神經管閉合過程中外側緣細胞分化形成的縱向細胞索神經嵴：神經管閉合過程中外側緣細胞分化形成的

17、縱向細胞索 n中胚層：間充質中胚層：間充質 q軸旁中胚層：緊鄰脊索的部分，將形成體節，進而分化為真皮、骨骼肌和中軸骨骼（脊軸旁中胚層：緊鄰脊索的部分，將形成體節，進而分化為真皮、骨骼肌和中軸骨骼（脊 柱、肋骨）柱、肋骨） q間介中胚層：軸旁中胚層和側中胚層之間的部分，形成泌尿生殖系統間介中胚層：軸旁中胚層和側中胚層之間的部分，形成泌尿生殖系統 q側中胚層：最外側的部分，先形成胚內體腔（與胚外體腔相通），將側中胚層分為兩層：側中胚層：最外側的部分，先形成胚內體腔（與胚外體腔相通），將側中胚層分為兩層： n體壁中胚層：與外胚層相貼體壁中胚層：與外胚層相貼胸腹部和四肢真皮、骨骼肌、骨、血管等胸腹部和

18、四肢真皮、骨骼肌、骨、血管等 n臟壁中胚層：與內胚層相貼臟壁中胚層：與內胚層相貼呼吸、消化管的肌組織，血管、間皮、結締組織呼吸、消化管的肌組織，血管、間皮、結締組織 n內胚層內胚層 q內胚層被包入胚體形成原始消化管，進一步分化為呼吸道和肺、消化道和消化腺，以及內胚層被包入胚體形成原始消化管，進一步分化為呼吸道和肺、消化道和消化腺，以及 中耳、甲狀腺、甲狀旁腺、胸腺、膀胱等中耳、甲狀腺、甲狀旁腺、胸腺、膀胱等 主要內容主要內容 n受精受精 n胚胎的早期發育胚胎的早期發育 n發育過程的遺傳控制發育過程的遺傳控制 n先天性先天性發育缺陷發育缺陷 基因在細胞分化和細胞決定中的作用基因在細胞分化和細胞決

19、定中的作用 n 基因與發育過程基因與發育過程 ：個體發育：個體發育階段性轉變的過程，階段性轉變的過程， 實質上是不同基因被激活或被阻遏的過程。在發實質上是不同基因被激活或被阻遏的過程。在發 育的某個階段，某些基因被激活而得到表達，另育的某個階段，某些基因被激活而得到表達，另 一些基因則處于被阻遏狀態。在發育的另一階段，一些基因則處于被阻遏狀態。在發育的另一階段， 原來被阻遏的基因因激活而表達了，原來表達的原來被阻遏的基因因激活而表達了，原來表達的 基因卻被阻遏?；騾s被阻遏。 n 基因是否得到表達，可從它的表達產物一蛋白質基因是否得到表達，可從它的表達產物一蛋白質 或轉錄產物或轉錄產物mRNA

20、（差異顯示），或通過比較突（差異顯示），或通過比較突 變型與野生型的表型來推斷。變型與野生型的表型來推斷。 卵裂的機制卵裂的機制 n基本機制是有絲分裂，基本機制是有絲分裂， 受到受到cyclin/CDK調控調控 n早期分裂所需調控蛋早期分裂所需調控蛋 白來自卵子儲存，所白來自卵子儲存，所 以周期短、速度快；以周期短、速度快； 后期則逐漸激活合子后期則逐漸激活合子 基因基因 n中心體行為調控細胞中心體行為調控細胞 質的分隔，對后續發質的分隔，對后續發 育有重要意義育有重要意義 卵裂的機制：分子調控卵裂的機制：分子調控 TETE：滋養層細胞：滋養層細胞 ICMICM：內細胞團：內細胞團 PEPE：

21、原始內胚層：原始內胚層 EPIEPI：上胚層：上胚層 nOct4：表達：表達于人囊胚內細胞團于人囊胚內細胞團（ICM）并參與維持干性，同時調控）并參與維持干性，同時調控FGF4 表達，誘導表達，誘導TE細胞的增殖細胞的增殖 nNanog：表達于：表達于ICM并參與維持干性，對于產生原始內胚層細胞必需并參與維持干性，對于產生原始內胚層細胞必需 nCdx2：強表達：強表達于于滋養層細胞滋養層細胞(TE)，對維持，對維持TE分化必需，可抑制分化必需，可抑制OCT4表達表達 nTead4：TE分化和功能所必需，位于分化和功能所必需，位于Cdx2上游上游 調控調控ICM-TE分化的重要分子分化的重要分子

22、 胚胎發育過程中決定細胞分化的主要胚胎發育過程中決定細胞分化的主要信號分子信號分子 FGF、TGF-（BMP）、）、Wnt、RA、Shh 胚層形成中的細胞分化及信號分子胚層形成中的細胞分化及信號分子 原條發育的相關調控分子原條發育的相關調控分子 二胚層胚盤的形成二胚層胚盤的形成 二胚層胚盤的形成二胚層胚盤的形成 n關鍵轉錄因子指導關鍵轉錄因子指導ICMICM干性維持和分化干性維持和分化 外胚層的發育：神經發生外胚層的發育：神經發生 中胚層的發育中胚層的發育 從胚胎干細胞向中胚層特化過程中細胞表面標志分子從胚胎干細胞向中胚層特化過程中細胞表面標志分子 表達模式表達模式 SRY 生殖嵴細胞（XY）

23、Sertoli細胞 抑制原始生殖細胞的減數分裂 分泌抗穆勒氏管因子，使其退化 引導附近的間充質細胞遷入生殖嵴， 為精子形成提供結構支持（形成睪 丸索，最終形成曲精細管） 誘導睪丸間質細胞（Leydig）形成， 后者分泌睪酮，誘導雄性生殖管道 和外生殖器官的形成 SRY與性腺與性腺細胞細胞的分化的分化 SRY的作用機制的作用機制 n SRY編碼一個轉錄因子，通過編碼一個轉錄因子，通過 調節下游基因的表達，引起前調節下游基因的表達，引起前 體細胞向睪丸支持細胞分化。體細胞向睪丸支持細胞分化。 n Sox9是最重要的一個是最重要的一個SRY下游下游 基因，在性別決定中起著比基因，在性別決定中起著比

24、SRY更為直接和普遍的作用：更為直接和普遍的作用： 它在所有雄性脊椎動物中都特它在所有雄性脊椎動物中都特 異表達，異表達， SRY對性別分化的作對性別分化的作 用，是通過激活用，是通過激活sox9基因的表基因的表 達來實現的達來實現的，它，它只是只是sox9的的 “開關開關” ，其他動物可能利用，其他動物可能利用 其他的開關或直接來調控其他的開關或直接來調控sox9 的表達的表達。 J. Polanco et al, 2007 性腺的分化命運取決于性腺的分化命運取決于FGF9與與Wnt4間的頡頏關系間的頡頏關系 nsox9激活激活FGF9； FGF9蛋白分泌到細胞外，通過信號轉導過程作用于本身

25、蛋白分泌到細胞外，通過信號轉導過程作用于本身和鄰近和鄰近 前體細胞前體細胞的的sox9基因，維持其表達水平基因，維持其表達水平的的平衡，保證分化的同步。平衡，保證分化的同步。Wnt4在性別決在性別決 定過程中僅在雌性生殖嵴表達，與定過程中僅在雌性生殖嵴表達，與FGF9有明顯的拮抗作用。有明顯的拮抗作用。 主要內容主要內容 n受精受精 n胚胎的早期發育胚胎的早期發育 n發育過程的遺傳控制發育過程的遺傳控制 n先天性發育先天性發育缺陷缺陷 先天性發育先天性發育缺陷缺陷 n定義定義 患兒在出生時即在患兒在出生時即在外形外形或或體內體內所形成的所形成的(非分非分 娩損傷所引起的娩損傷所引起的)可識別的

26、可識別的結構結構或或功能功能缺陷缺陷, 又稱先天畸形又稱先天畸形。 n特點特點 先天存在的先天存在的 可以是遺傳因素，也可以是環境因素造成可以是遺傳因素，也可以是環境因素造成 出生時可以發現，也可在生后幾年才出現出生時可以發現，也可在生后幾年才出現 1、先天性發育缺陷的臨床先天性發育缺陷的臨床 n 先天性發育缺陷的先天性發育缺陷的類型類型 n 先天性發育缺陷的先天性發育缺陷的診斷診斷 n 神經管缺損神經管缺損 n 先天性心臟病先天性心臟病 n體表畸形：唇體表畸形：唇/腭裂，侏儒，裂手，海豹畸形腭裂，侏儒，裂手，海豹畸形 n功能異常：耳聾，智力低下功能異常：耳聾，智力低下 n遺傳?。哼z傳?。篋o

27、wn 綜合征綜合征 n發育殘疾：孤獨癥發育殘疾：孤獨癥 n廣義的出生缺陷包括廣義的出生缺陷包括: 宮內發育遲緩宮內發育遲緩,早產早產等等 先天性發育先天性發育缺陷類型缺陷類型 先天性先天性發育缺陷發育缺陷的診斷的診斷 nB B超超或彩超檢測胎兒畸形或彩超檢測胎兒畸形 n羊水穿刺羊水穿刺檢測胎兒的代謝、染色體組成、基因缺陷檢測胎兒的代謝、染色體組成、基因缺陷 n絨毛膜活檢絨毛膜活檢分析染色體分析染色體 n臍血穿刺臍血穿刺取檢測血液學、染色體或基因取檢測血液學、染色體或基因 nB B超下超下胎兒鏡胎兒鏡觀察胎兒畸形及活檢觀察胎兒畸形及活檢 nX X線造影線造影觀察胎兒外部畸形觀察胎兒外部畸形 神經

28、管缺陷神經管缺陷 （neural tube defect, NTD） n是一組包括無腦兒、脊柱裂等疾病的嚴重是一組包括無腦兒、脊柱裂等疾病的嚴重BD n我國每年約有我國每年約有8-10萬萬NTD胎兒出生胎兒出生 n妊娠妊娠第第3周周-第第4周末周末，神經管形成和閉合期，所有能干，神經管形成和閉合期，所有能干 擾其正常發育的因素（遺傳擾其正常發育的因素（遺傳/環境）都可使神經管的閉環境）都可使神經管的閉 合發生障礙，從而產生合發生障礙，從而產生NTD NTD的遺傳學和發病的遺傳學和發病機理機理 n9090% %以上散發，屬以上散發，屬多基因多基因疾病。疾病。 n 病因病因: : q遺傳性：遺傳性

29、：染色體染色體異常（如異常（如1313三體、三體、1818三體、三倍體和其他結三體、三倍體和其他結 構性染色體畸形構性染色體畸形）；孟德爾遺傳）；孟德爾遺傳性疾病（如性疾?。ㄈ鏜eckalMeckal綜合癥，綜合癥， RobertsRoberts氏綜合癥，氏綜合癥，X-X-連鎖性無腦連鎖性無腦等）等） q非遺傳性非遺傳性( (環境因素環境因素) )：包括包括藥物（如藥物（如Valproate, Valproate, 抗痙攣藥物，抗痙攣藥物， 維生素維生素A A等）、物理因素（如高溫、酒精）和母體代謝異常等）、物理因素（如高溫、酒精）和母體代謝異常 （如母體葉酸缺乏，孕婦糖尿病等）（如母體葉酸缺

30、乏，孕婦糖尿病等） （一）脊柱裂（一）脊柱裂(myeloschisis)(myeloschisis)：N管脊髓部分未關閉管脊髓部分未關閉 n 隱性隱性脊柱裂脊柱裂（spina bifida occultaspina bifida occulta）：）： n脊柱裂脊柱裂而無椎管內容物膨出者，常見于腰骶部而無椎管內容物膨出者，常見于腰骶部 n 顯性顯性脊柱裂：脊柱裂： n 脊脊膜突出（膜突出（meningocelemeningocele）：）：膨膨出出 的囊腔內壁與硬脊膜（和蛛網膜）的囊腔內壁與硬脊膜（和蛛網膜） 相延續，囊內可為腦脊液或其它物相延續，囊內可為腦脊液或其它物 質充填，但無神經組織質

31、充填，但無神經組織 n 脊髓脊髓脊膜脊膜突：突：脊髓脊髓攜神經根在椎板攜神經根在椎板 缺損處隨囊腔向背側膨出，并與囊缺損處隨囊腔向背側膨出，并與囊 腔內壁及周圍組織發生程度不等的腔內壁及周圍組織發生程度不等的 粘連粘連 n 脊髓裂脊髓裂（脊髓突出（脊髓突出）：）：神經組織神經組織廣廣 泛露于表面泛露于表面 （二）無腦畸胎（二）無腦畸胎(ancncephalus)(ancncephalus)：N N 管頭段部分未關閉，腦為露在外面的管頭段部分未關閉，腦為露在外面的 變性組織變性組織 B B超下示無腦兒超下示無腦兒 NTD的再發風險和的再發風險和預防預防 n再發風險再發風險：群體發生率：群體發生率

32、0.4%；已生了一個患兒，；已生了一個患兒，3 5%；已生過兩個患兒，；已生過兩個患兒，10% n預防預防 1、補充葉酸、補充葉酸 2、孕前檢查，排除孕前病毒感染、孕前檢查，排除孕前病毒感染 3、孕期預防感染、孕期預防感染 4、產前篩查：、產前篩查： 甲胎蛋白甲胎蛋白(AFP)，孕孕1420+6周周 B超，超，孕孕1418周，無腦兒周，無腦兒胎頭為輪廓不清的團狀物；胎頭為輪廓不清的團狀物； 脊柱裂脊柱裂脊柱裂開部位呈脊柱裂開部位呈“V”字型，或顯示結構紊亂字型，或顯示結構紊亂 羊水羊水穿刺，穿刺， AFP+ AchE NTD 產前篩查流程圖產前篩查流程圖 MOM：正常人群中：正常人群中 位數的

33、倍數位數的倍數,中倍數中倍數 乙酰膽堿酯酶（乙酰膽堿酯酶（AchEAchE） ( (羊水液檢測羊水液檢測) ) 先天性心臟病先天性心臟病 （congenital heart disease, CHD） n胎兒時期心血管發育異常造成的心血管畸形胎兒時期心血管發育異常造成的心血管畸形 n美國先天性心血管病的發病率為美國先天性心血管病的發病率為8.18.1，我國約為，我國約為2 2 77 n最常見類型：室缺、房缺；動脈導管未閉；單純性肺最常見類型：室缺、房缺；動脈導管未閉；單純性肺 動脈狹窄；法樂氏四聯癥；主動脈瓣狹窄；主動脈縮動脈狹窄；法樂氏四聯癥；主動脈瓣狹窄；主動脈縮 窄，占全部先心的窄，占全

34、部先心的7575 【CHD的病因的病因】 n遺傳因素遺傳因素 如染色體異常和基因畸變如染色體異常和基因畸變 n環境因素環境因素 室內病毒感染如風疹、腮腺炎、流室內病毒感染如風疹、腮腺炎、流 行性感冒等；高原地區動脈導管未閉的發病率行性感冒等；高原地區動脈導管未閉的發病率 就較高就較高 1.1.懷孕懷孕最初的最初的3 3個月是易罹患先天性心臟病的危險時期；個月是易罹患先天性心臟病的危險時期； 2.2.準準媽媽在孕初期沒有察覺到已經懷孕，服用了一些藥物和接受了媽媽在孕初期沒有察覺到已經懷孕，服用了一些藥物和接受了X X光的照射；光的照射； 歲以上的高齡產婦生出唐氏征嬰兒的比例較高，這些嬰兒有歲以上

35、的高齡產婦生出唐氏征嬰兒的比例較高，這些嬰兒有25%25%的幾率會患上先的幾率會患上先 天性心臟病天性心臟病。 畸變畸變 類型類型 染色體畸變染色體畸變綜合征綜合征主要心臟表現主要心臟表現主要非心臟異常主要非心臟異常 三倍體三倍體 69，XXX或或 XXY或或XYY 50%患患CHD：ASD和和VSD 非整倍體非整倍體 13三體三體 Patau綜合征綜合征 約約80%患患CHD；75%的的CHD為為 復雜型：復雜型：PDA、VSD、ASD、 PS、AS、右位心、右位心、coA 顱內腔室單中線伴面部正中缺損、多顱內腔室單中線伴面部正中缺損、多 指、指甲改變、智力發育遲緩指、指甲改變、智力發育遲緩

36、 18三體三體 Edwards綜合征綜合征 約約90%患患CHD； 大多數為復雜大多數為復雜 型：型：VSD、PDA、ASD、二葉、二葉 式式PV和和AV、coA 緊握拳頭、胸骨短、指尖低弓背嵴型、緊握拳頭、胸骨短、指尖低弓背嵴型、 智力發育遲緩智力發育遲緩 21三體三體 Down綜合征綜合征 約約40%患患CHD： ECD、TOF：MVP約為約為20%、 AR 張力過低、關節過度伸展、蒙古人臉、張力過低、關節過度伸展、蒙古人臉、 智力發育延遲智力發育延遲 45，X Turner綜合征綜合征 約約10%患有嚴重臨床表現的患有嚴重臨床表現的 CHD；50%患者有患者有coA；輕度；輕度 coA可

37、能更多見；也有可能更多見；也有AS 、 ARD、VSD、ASD、右位心、右位心、 女性特征少、胸寬、淋巴肉瘤、蹼樣女性特征少、胸寬、淋巴肉瘤、蹼樣 頸頸 47，XXX CHD發生率不增加發生率不增加 47，XXY Klinefelter綜合綜合 征征 CHD可能輕度增加；輕度傳導可能輕度增加；輕度傳導 改變？，靜脈血栓性疾病改變？，靜脈血栓性疾病 47，XYY CHD未見增加；輕度傳導障礙？未見增加；輕度傳導障礙？ 缺失缺失 4p缺失缺失 Wolf Hirschhorn 綜合征綜合征 約約50%患患CHD；多為復雜型：；多為復雜型： VSD、ASD、PDA、PS 上瞼下垂，傾斜的瞼裂，前額部血

38、管上瞼下垂，傾斜的瞼裂，前額部血管 瘤，短頸，鯉魚嘴，肩部、肘、膝關瘤，短頸，鯉魚嘴，肩部、肘、膝關 節小骨頭異常，智力發育遲緩節小骨頭異常，智力發育遲緩 5P缺失缺失 Criduchat綜合征綜合征 約約20%患患CHD；多為單純型：；多為單純型： VSD、PDA、ASD、PS 貓哭樣、小頭畸形、反蒙古型斜的瞼貓哭樣、小頭畸形、反蒙古型斜的瞼 部裂、智力發育延遲部裂、智力發育延遲 與染色體畸變相關的先天性心臟病與染色體畸變相關的先天性心臟病 畸變畸變 類型類型 染色體畸變染色體畸變綜合征綜合征主要心臟表現主要心臟表現主要非心臟異常主要非心臟異常 缺失缺失 7P7P缺失缺失 約約20%20%患

39、患CHDCHD；多樣性，多為復雜型；多樣性，多為復雜型 13P13P缺失缺失 CHDCHD常見多嚴重，但與缺損部位有關常見多嚴重，但與缺損部位有關 18P18P缺失缺失 CHDCHD少見少見 18q18q缺失缺失 約約25%25%患患CHDCHD；多為單純型，程度輕：；多為單純型，程度輕：VSDVSD、 PDAPDA、ASDASD、PSPS 重復重復 4P4P三染色體性三染色體性 約約10%10%患患CHDCHD，多為單純型，無主導類型，多為單純型，無主導類型 9P9P三染色體性三染色體性 10%10%患患CHDCHD：VSDVSD 、ASDASD、ASAS、PSPS 10P10P三染色體性三

40、染色體性 約約30%30%患患CHDCHD，多為單純型，無主導類型，多為單純型，無主導類型 10q24-qter10q24-qter三染三染 色體性色體性 約約50%50%患患CHDCHD，多為復雜型：，多為復雜型：ECDECD、VSDVSD、TOFTOF 22pter-q1122pter-q11三染三染 色體性或四染色色體性或四染色 體性體性 貓眼貓眼約約50%50%患患CHDCHD，多為復雜型：，多為復雜型：TAPVRTAPVR、VSDVSD、 TOFTOF 其它畸變其它畸變Marker Xq27.3Marker Xq27.3 脆性脆性X X綜合征綜合征約約55%55%患主動脈根部擴張；患

41、主動脈根部擴張；MVPMVP或二者兼有或二者兼有先天性智力低下、精神發先天性智力低下、精神發 育遲緩，語言行為障礙、育遲緩，語言行為障礙、 巨睪癥、特殊面容巨睪癥、特殊面容 nCHD：先天性心臟?。合忍煨孕呐K??；ASD：房間隔缺損；：房間隔缺損；VSD：室間隔缺損：室間隔缺損；PDA：動脈導：動脈導 管未閉；管未閉；PS：肺動脈瓣狹窄；：肺動脈瓣狹窄；AS：主動脈瓣狹窄；：主動脈瓣狹窄；coA：主動脈縮窄；：主動脈縮窄；PV：肺：肺 動脈瓣；動脈瓣；AV：主動脈瓣；：主動脈瓣；ECD：心內膜墊缺損；：心內膜墊缺損；TOF：法洛四聯癥；：法洛四聯癥；MVP： 二尖瓣脫垂；二尖瓣脫垂；AR：主動脈

42、瓣反流；：主動脈瓣反流；PLSCVC：左上腔靜脈殘留；：左上腔靜脈殘留；ARD：主動脈：主動脈 根部擴張；根部擴張；PA：肺動脈；：肺動脈；HLH：左心發育不全；：左心發育不全；TAPVR：總肺靜脈引流畸形：總肺靜脈引流畸形 續前表續前表 疾病或異常名稱疾病或異常名稱綜合征綜合征心血管畸形心血管畸形主要非心臟異常主要非心臟異常 成人多囊腎成人多囊腎 MVPMVP，ARDARD，顱內海綿，顱內海綿 狀血管瘤狀血管瘤 肝動脈發育不全肝動脈發育不全AlagilleAlagille綜合征綜合征PPSPPS 膽道發育不全，椎骨異常，前額突出，眼膽道發育不全，椎骨異常，前額突出，眼 深陷深陷 外胚層軟骨發

43、育不全外胚層軟骨發育不全Ellis-Vvan CreveldEllis-Vvan Creveld ASD(ASD(原發孔型原發孔型) )，VSDVSD， MVPMVP 軟骨營養障礙性侏儒癥，指甲發育不良、軟骨營養障礙性侏儒癥，指甲發育不良、 多指多指 耳聾，二尖瓣反流，耳聾，二尖瓣反流， 軀干短小軀干短小 ForneyForney綜合征綜合征MRMR 心手綜合癥心手綜合癥 Holt-OramHolt-Oram綜合征綜合征 ASDASD（繼發孔型），（繼發孔型）， VSDVSD，MVPMVP 上肢骨骼缺損，鎖骨發育不良上肢骨骼缺損，鎖骨發育不良 NoonanNoonan綜合征綜合征PSPS，HC

44、MHCM蹼樣頸，胸骨內凹，隱睪蹼樣頸，胸骨內凹，隱睪 多發性著色斑多發性著色斑LEOPARDLEOPARD綜合征綜合征PS(PS(肺動脈瓣狹窄肺動脈瓣狹窄) )基底細胞痣，闊臉，肋骨畸形，耳聾基底細胞痣，闊臉，肋骨畸形，耳聾 史史- -倫倫- -奧三氏綜合證奧三氏綜合證 Smith-Lemi-OpitzSmith-Lemi-Opitz綜綜 合征合征 PDAPDA，ASDASD，VSDVSD，TOFTOF， ECDECD，coAcoA 小頭、智力缺陷、短指、并趾、連眉、瞼小頭、智力缺陷、短指、并趾、連眉、瞼 下垂、斜視、眼球震顫、白內障下垂、斜視、眼球震顫、白內障 腭心面綜合征腭心面綜合征 Sh

45、printzenShprintzen綜合征綜合征 TOFTOF，視網膜血管扭，視網膜血管扭 曲曲 不同程度的過度鼻音為主的語音障礙，眼不同程度的過度鼻音為主的語音障礙，眼 細小，內眥過寬，雙側眶下扁平，智力低細小，內眥過寬，雙側眶下扁平，智力低 下下 KartagenerKartagener綜合征綜合征右位心右位心內臟反位，竇炎，支氣管擴張內臟反位，竇炎，支氣管擴張 Rubinstein-TaybiRubinstein-Taybi綜綜 合征合征 PDAPDA 拇趾（指）寬，上頜骨發育不全，傾斜的拇趾（指）寬，上頜骨發育不全，傾斜的 臉部裂縫臉部裂縫 Weber-Osler-RenduWeber

46、-Osler-Rendu 綜合征綜合征 動靜脈瘺（肺、肝、動靜脈瘺（肺、肝、 粘膜）粘膜） 多發性毛細血管擴張多發性毛細血管擴張 單基因突變與累及心血管系統的綜合征單基因突變與累及心血管系統的綜合征 疾病或異常名稱疾病或異常名稱綜合征綜合征心血管畸形心血管畸形主要非心臟異常主要非心臟異常 腭腭心面綜合征心面綜合征CrouzonCrouzons s綜合征綜合征 PDAPDA，coAcoA上瞼下垂，眼眶淺，顱縫早閉，上瞼下垂，眼眶淺，顱縫早閉， 上頜骨發育不全上頜骨發育不全 馬方氏綜合癥馬方氏綜合癥 MarfanMarfan綜合征綜合征 主動脈擴張，主動脈和主動脈擴張，主動脈和 二尖瓣關閉不全二尖

47、瓣關閉不全 體型瘦，細長指，過度伸展，體型瘦，細長指，過度伸展， 晶體半脫位晶體半脫位 尖頭多趾指并趾指畸形尖頭多趾指并趾指畸形I IApertApert綜合征綜合征PSPS，PPSPPS，VSDVSD，EFEEFE顱縫早閉，臉中部發育不全，顱縫早閉，臉中部發育不全， 并指并指( (趾趾) ) 尖頭多趾指并趾指畸形尖頭多趾指并趾指畸形IIIICarpenterCarpenter綜合征綜合征PDSPDS，VSDVSD，PSPS，TGATGA 遺傳性血管瘤遺傳性血管瘤冠狀動脈炎冠狀動脈炎 手足耳畸形及肛門閉鎖手足耳畸形及肛門閉鎖Towness-BrocksTowness-Brocks綜綜 合征合征

48、 單發單發CHDCHD：VSDVSD，ASDASD 面下頜發育障礙面下頜發育障礙Treacher CollinsTreacher Collins 綜合征綜合征 10%10%患患CHDCHD：多樣：多樣 神經元蠟樣脂褐質沉著神經元蠟樣脂褐質沉著BatternBattern綜合征綜合征HCMHCM Orafacial Orafacial 指綜合征指綜合征IIII型型MohrMohr綜合征綜合征多樣多樣 短肋短肋- -多趾指綜合征多趾指綜合征Saldino-NoonanSaldino-Noonan綜綜 合征合征 TGATGA，EGDEGD，右心發育不，右心發育不 全全 短肋，胸廓狹窄，多趾，骨骼短肋

49、，胸廓狹窄，多趾，骨骼 重度發育異常，顯著的短肢畸重度發育異常，顯著的短肢畸 形，一系列器官畸形尤其是胃形，一系列器官畸形尤其是胃 腸道和泌尿生殖系統腸道和泌尿生殖系統 血小板減少血小板減少- -無橈骨綜合癥無橈骨綜合癥TARTAR綜合征綜合征ASDASD，TOFTOF橈骨發育缺失或發育不佳，血橈骨發育缺失或發育不佳，血 小板減少小板減少 續前表續前表 缺陷缺陷MIMMIM號號缺陷缺陷MIMMIM號號 ASDASD，第一孔型，第一孔型209400209400二尖瓣脫垂二尖瓣脫垂157700157700 ASDASD，第二孔型，第二孔型108800108800，108900108900， 178

50、65001786500 動脈導管未閉動脈導管未閉106700106700 主動脈瓣二葉主動脈瓣二葉 式畸形式畸形 109730109730肺靜脈畸形肺靜脈畸形 右位心右位心244400244400，304750304750肺動脈狹窄肺動脈狹窄265500265500，265600265600， 270460270460 EbsteinEbstein畸形畸形224700224700主動脈瓣下狹窄主動脈瓣下狹窄271950271950，271960271960 海綿狀血管瘤海綿狀血管瘤116860116860，140850140850主動脈瓣上狹窄主動脈瓣上狹窄185500185500，19405

51、0194050 左心發育不全左心發育不全140500140500，241550241550法洛四聯癥法洛四聯癥187500187500 右心發育不全右心發育不全277200277200單心室畸形單心室畸形234750234750 獨立的先天性心臟病獨立的先天性心臟病 （多基因遺傳）（多基因遺傳） MIM: Mendelian Inheritance in Man 2、先天性發育缺陷的病理生理學先天性發育缺陷的病理生理學 n先天性發育缺陷的發生先天性發育缺陷的發生因素因素 n影響影響致畸發生的致畸發生的因素因素 n發育異常發育異常的機制的機制 先天性發育缺陷的發生因素先天性發育缺陷的發生因素 1

52、972(Wilson) 1989(Nelson) 遺傳遺傳因素因素:占出生缺陷因素的占出生缺陷因素的 25% 36% 環境環境因素因素:占出生缺陷因素的占出生缺陷因素的 10% 20% 不明不明原因原因:占出生缺陷因素的占出生缺陷因素的 65% 44% 遺傳因素與先天性發育缺陷遺傳因素與先天性發育缺陷 n染色體畸變：數目異?；蚪Y構異常染色體畸變：數目異?；蚪Y構異常 單體型胚胎：多不能存活、單體型胚胎：多不能存活、 三體型多見，如三體型多見，如2121、1818、1313三體三體 先天性發育不全先天性發育不全(Klinefelter綜合征綜合征)：47,XXY 貓叫綜合征：貓叫綜合征：5號染色體

53、短臂末端斷裂號染色體短臂末端斷裂 遺傳因素與先天性發育缺陷遺傳因素與先天性發育缺陷 n基因突變（引起基因突變（引起5%的出生缺陷的出生缺陷,基因及類型見表基因及類型見表17-3） 如如：純合：純合-珠蛋白基因突變導致重型珠蛋白基因突變導致重型 地貧地貧-水腫胎水腫胎 重型重型 地貧地貧:胎兒水腫綜合征胎兒水腫綜合征 早產死胎或出生前后死亡早產死胎或出生前后死亡 可導致嚴重產科并發癥可導致嚴重產科并發癥 無理想治療方法無理想治療方法 n其它其它：軟骨發育不全、腎上腺大、小頭畸形、無虹膜、：軟骨發育不全、腎上腺大、小頭畸形、無虹膜、 多囊腎、皮膚松垂、睪丸女性化綜合征等。多囊腎、皮膚松垂、睪丸女性

54、化綜合征等。 環境因素與先天性發育缺陷環境因素與先天性發育缺陷 n 影響胚胎發育的環境影響胚胎發育的環境： n 外環境外環境：環境致畸因子：環境致畸因子大氣、水中的污染物大氣、水中的污染物 n 內環境內環境：母親的生理狀況：母親的生理狀況 n 母體本身的生理狀態在先天缺陷的發生過程中是非常母體本身的生理狀態在先天缺陷的發生過程中是非常 重要的，例如：如果母體內有足夠的重要的，例如：如果母體內有足夠的抗氧化劑抗氧化劑 ( (已知抗已知抗 氧化劑為氧化劑為 -胡蘿卜素、胡蘿卜素、VitCVitC、VitEVitE、鋅、硒、銅、錳、鋅、硒、銅、錳) ) 就可以在就可以在抵抗抵抗由于環境污染等而使母親

55、體內產生由于環境污染等而使母親體內產生過量的過量的 自由基自由基的的損害損害，預防出生缺陷。，預防出生缺陷。 n 胚體周圍的微環境胚體周圍的微環境 環境致畸因子環境致畸因子(致畸原致畸原)： n化學化學：鉛汞鎘砷等金屬毒物、苯等有機溶劑、二硫化碳、：鉛汞鎘砷等金屬毒物、苯等有機溶劑、二硫化碳、 農藥農藥 n藥物藥物: :安定鎮靜與抗驚厥類安定鎮靜與抗驚厥類; ; 激素、性激素與避孕藥激素、性激素與避孕藥; ;抗生抗生 素、維生素素、維生素; ;抗凝藥、麻醉劑抗凝藥、麻醉劑; ;抗腫瘤藥抗腫瘤藥; ;抗甲狀腺藥抗甲狀腺藥; ;化學化學 解毒藥解毒藥, ,如青霉胺如青霉胺; ;其他藥物其他藥物,

56、,如美蘭如美蘭 n物理物理：電離輻射、高溫、：電離輻射、高溫、超聲波超聲波、視屏顯示視屏顯示 n生物生物：細菌、病毒、霉菌及原蟲等，可造成先天畸形的微：細菌、病毒、霉菌及原蟲等，可造成先天畸形的微 生物主要包括生物主要包括風疹病毒風疹病毒、水痘病毒、巨細胞病毒、單純皰、水痘病毒、巨細胞病毒、單純皰 疹病毒、疹病毒、弓形體弓形體、和其它感染如梅毒、肝炎病毒、艾滋病、和其它感染如梅毒、肝炎病毒、艾滋病 病毒等。病毒等。 致畸因子致畸因子常見的主要畸形表現常見的主要畸形表現 環境化學物環境化學物: : 1 1、甲基汞甲基汞大腦萎縮大腦萎縮, ,共濟失調共濟失調, ,癲癇癲癇, ,精神發育遲緩精神發育

57、遲緩 2 2、多氯聯苯、多氯聯苯(PCB)(PCB)油癥兒油癥兒, ,生長遲緩生長遲緩, ,皮膚退皮膚退( (變變) ) 色色 3 3、鉛鉛智力低下智力低下, ,行為異常行為異常 物理因素物理因素: : 1 1、電離輻射、電離輻射中樞神經系統發育障礙及多器官畸形中樞神經系統發育障礙及多器官畸形 2 2、機械因素、機械因素局部畸形或變形局部畸形或變形 藥物藥物: : 1 1 、反應停、反應停殘肢畸形及其它畸形殘肢畸形及其它畸形 2 2 、己烯雌酚、己烯雌酚DES DES 綜合征綜合征, ,陰道腺病陰道腺病, ,宮頸嵴宮頸嵴, ,陰道透明細胞癌陰道透明細胞癌, ,子宮子宮 發育不良發育不良 3 3

58、 、華法林、華法林鼻軟骨發育不良鼻軟骨發育不良, ,斑點松果體智力低下斑點松果體智力低下, ,先天性鈣化性先天性鈣化性 軟骨發育不良軟骨發育不良 4 4 、苯妥英、苯妥英( (乙內酰脲乙內酰脲) )乙內酰脲綜合征乙內酰脲綜合征, ,生長遲緩生長遲緩, ,異常顱面容貌特征異常顱面容貌特征, ,小腦畸小腦畸 形形, ,智力低下智力低下 5 5 、三甲雙酮、三甲雙酮發育遲緩發育遲緩,V ,V 形眉形眉, ,低耳低耳, ,唇、腭裂唇、腭裂 已肯定的人類環境致畸因子及引起的畸形表現已肯定的人類環境致畸因子及引起的畸形表現 致畸因子致畸因子常見的主要畸形表現常見的主要畸形表現 6 6 、氨基嘌呤和氨甲喋呤、氨基嘌呤和氨甲喋呤流產流產, ,腦積水腦積水, ,無腦兒無腦兒, ,唇、腭裂唇、腭裂 7 7 、抗結核藥物、抗結核藥物( (鏈霉素鏈霉素) )耳聾或聽力損害耳聾或聽力損害 8 8 、四環素、四環素牙釉質發育不良牙釉質發育不良 9 9 、鋰、鋰( (碳酸鋰碳酸鋰) )心臟、大血管畸形心臟、大血管畸形 1010、抗甲狀腺藥物、抗甲狀腺藥物甲狀腺機能減退甲狀腺機能減退, ,甲狀腺腫甲狀腺腫 1