1、整體治療策略的應用顯著延長了mCRC患者的OS 貝伐珠單抗4 中位OS 時間 (月) BSC 5-FU 30 20 10 0 伊立替康1 卡培他濱2 奧沙利鉑3 西妥昔單抗5,6 1980s 1990 2000s 2010 帕尼單抗7 阿柏西普8 瑞戈非尼9* 1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004; 3. Rothenberg, et al. JCO 2003 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Cunningham, et al. NEJM 2004; 6. Van C

2、utsem, et al. NEJM 2009 7. Van Cutsem, et al. JCO 2007; 8. Van Cutsem, et al, JCO 2012; 9. Grothey, Van Cutsem, et al. Lancet 2012 整體治療策略=充分運用+合理布局有效藥物 5-FU/LV/ 卡培他濱 奧沙利鉑/ 伊立替康 貝伐珠單抗西妥昔單抗帕尼單抗阿柏西普 充分運用 合理布局 整體 治療策略 二線治療 三線及以后 治療 一線治療 2016ESMO最新分組：最新分組： 根據患者的體能狀態和治療目標根據患者的體能狀態和治療目標 mCRC患者的姑息治療一線治療選擇 E

3、SMO指南明確提出一線治療決策制定的驅動因素 一線治療 毒性 靈活性 生活質量 / 患者偏好 社會經濟因素 患者特征 治療特征腫瘤特征 年齡 體力狀態 器官功能 合并癥 臨床表現 / 腫瘤 負荷 / 腫瘤部位 RAS突變狀態 BRAF突變狀態 患者特征不同患者給予不同治療強度 三藥治療 靶向 誘導 + 維持 雙藥治療 靶向 持續治療 誘導+維持 單藥治療 靶向 治療強度 患者特征 腫瘤特征不同RAS基因狀態不同治療選擇 準確的RAS檢測必須包括完整的KRAS及 NRAS RAS檢測 EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4 12 1359 61117146 EXON 1 EXON

4、 2 EXON 3 EXON 4 12 1359 61117146 KRAS NRAS 不同分子分型指導不同靶向藥物選擇 RAS WT 47% RAS MT 46% BRAF MT 7% 貝伐珠單抗 /西妥昔單抗 31.2 m 32m （80405 OS相當） 貝伐珠單抗 高強度治療 Sorich, et al. Ann Oncol 2014 隨機研究中5,000患者的薈萃分析 KRAS ：WT 58% RAS ： WT 47% 更低（上升） 女性 發病率 更高（下降） 男性 高TNM 分期 腫瘤更大 更多粘液型 表現 低TNM 分期 腫瘤更小 MUTYH-相關性息肉遺傳學家族性腺瘤息肉病 更

5、多活性免疫細胞促 進免疫原性 免疫學 免疫活性降低，促 進耐受性 CIMP/MSI/BRAF陽 性腫瘤占多數 分子通路 染色體不穩定性腫 瘤占多數 更差生存率更佳 右半結腸 左半結腸 腫瘤特征不同腫瘤部位生物學特征不同 回顧性分析包含6個薈萃分析，12個回顧性，62個觀察研究和7個追加支持文章 BRAF, v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1; CIMP, cytosine-鳥苷(CpG島甲基化表型; MSI,微衛星不穩定性; TNM,美國癌癥腫瘤聯合委員會，腫瘤-淋巴-轉移階段; 1. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol 2015;41:300308 右半 40

6、% 左半 60% 2016 ASCO 80405腫瘤部位作為療效預測因子的研究分析 Tumour location: A prognostic marker? A predictive marker? 與單純化療相比， 無論原發部位，化療聯合貝伐珠單抗單純化療 AVF2107g NO16966 JNCI J Natl Cancer Inst (2015) 107(3): dju427 未接受過治療的 轉移性結直腸癌患者 IFL推注 + 安慰劑 (n=411) IFL推注 + 貝伐珠單抗 (n=402) 13.6 15.9 5.4 8.7 8 11.1 18 24.2 右半結腸左半結腸 OSPF

7、SOSPFS 17 20.6 7 8.68.3 10 22 24.7 OSPFSOSPFS AVF2107gNO16966 OSPFSOSPFS 貝伐+化療 VS 單純化 療 P=0.01P0.001P=0.01P0.001 貝伐珠單抗的使用相比單純化療對于所有人群 都有療效獲益 AVF2107gNO16966 OSPFSOSPFS 腫瘤部位和 貝伐的使用 P=0.38P=0.59P=0.29P=0.62 交互分析顯示：貝伐珠單抗的使用與腫瘤部位 沒有相關性 XELOX +安慰劑 n=350 FOLFOX4 +安慰 劑 n=351 XELOX + 貝伐珠單抗 n=350 FOLFOX4 + 貝

8、伐珠 單抗 n=349 XELOX (n=317) FOLFOX4 (n=317) (K)RAS WT右半結腸癌：貝伐珠單抗有優勢 1,Heinemann V, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr 3600). 2,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 3504 3, Houts A, et al. Poster. ASCO GI. 2016 (abstr 550) 4、 、Venook A, et al. Presented at 2016 ESMO. FIRE-3(RAS WT)1 CALGB80405 (KRA

9、S WT)2 RWD(KRAS WT)3CALGB80405 (RAS WT)4 RAS WT 右半 單純化療中位OS 15個月左右 5 CALGB80405 (RAS WT)4 (K)RAS WT左半結腸癌： 兩種靶向藥物較單純化療均有獲益，西妥昔單抗有優勢 (K)RAS WT 左半 單純化療中位OS 20個月左右 3 藥物的選擇需考慮患者的腫瘤特征、患者特征、治療特征 FIRE-3(RAS WT)1 CALGB80405 (KRAS WT)2 1,Heinemann V, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr 3600). 2,Venook AP,

10、et al. 2016 ASCO Abstract 3504 4、 、Venook A, et al. Presented at 2016 ESMO. P=0.004 P=0.01 無p值 左右半結直腸癌預后： 在RAS野生型晚期結直腸癌中，腫瘤位置和預后相關，左半結直腸的預后比右 半結腸癌預后好 但多因素分析下，腫瘤部位并不是OS的獨立預后因素，右半結腸癌更有可能 伴隨預后差的相關的基因遺傳特征 左右半結直腸癌治療選擇： 在腫瘤部位亞組分析中，一線使用西妥昔單抗或者貝伐單抗有不同的治療效果； 腫瘤部位是考慮如何選擇靶向治療的因素之一 分析生物標本可以讓我們識別更精準的生物標志物來替代腫瘤原發

11、部位去實現 個體化治療 腫瘤特征不同腫瘤部位對預后、治療影響 2017年NCCN指南更新-EGFR抑制劑限于RAS野生型左半 BRAF突變 Di Nicolantonio F et al. J Clin Oncol,2008:26:5705-5712; Yarden Y, et al Nat Res,2001;2；127-137； Artale S et al. J Clin Oncol.2008;26:4217-4219 CRYSTAL 研究：BRAF突變對治療及預后的影響 Van Cutsem E,et al,N Engl J Med2009;360:1408-17 FIRE3研究：BRA

12、F突變人群PFS、OS和ORR結果 Stintzing S, et al. 2014 ASCO GI. Abstract 445 BRAF突變型患者的OS獲益劣于野生型患者 Seligmann, et al. ASCO 2015 1L治療 BRAF MT vs BRAF WT OS 1L治療BRAF MT 患者中位OS明顯縮短；接受2L治療的BRAF MT 僅有39%，而BRAF WT患者為60% OS 預估 時間(月) 06121824303642 0 0.25 0.50 0.75 1.00 OS 預估 時間(月) 036912151824 0 0.25 0.50 0.75 1.00 BRA

13、F WT BRAF MT HR=1.48 p3個月的CFI患者僅22%，且基線難以預測獲益人群 l 維持治療維持治療 l 可能是適合多數患者的一種治療策略，日益獲認可 指南：與持續治療和間斷治療相比，指南：與持續治療和間斷治療相比，一線治療后的維持治療對一線治療后的維持治療對于于 mCRC患者是非常必要的，是適合多數患者的一種治療策略患者是非常必要的，是適合多數患者的一種治療策略 Published online 2016 Jan 14. 轉移性結直腸癌維持治療中國專家共識 維持治療得到各大指南一致推薦 2015 ESMO Guideline 一線治療治療反應為完全緩解（CR）、部分緩解（PR

14、）或疾病穩定（SD）的 mCRC患者，適合采用維持治療 一般化療23個月，大多數患者會獲得最佳療效，46個月后部分患者因神經毒性、 骨髓抑制等不良反應需停止標準化療。指南中建議的一線治療時長為36個月。 NCCN強烈建議在使用FOLFOX或CapeOx（卡培他濱+奧沙利鉑）化療3個月后停 止奧沙利鉑，如果出現不可接受的神經毒性則應更早停止，繼續維持方案中其他藥 物治療直至腫瘤進展，已經出現神經毒性的患者不應再使用奧沙利鉑，直至神經毒 性接近消失。 誘導化療時間過短，對患者可能造成不利影響 適合維持治療的人群及誘導化療時間適合維持治療的人群及誘導化療時間 貝伐珠單抗維持治療可進一步延長一線PFS

15、 PFS：9.7個月 PFS：10.4個月 PFS：11.0個月 PFS：12.2個月 PFS：13.0個月 OS亞組分析 維持治療組 觀察組 亞組 事件/N 事件/N HR (95% CI) 對誘導治療的反應 CR/PR 141/182 156/184 0.77 (0.57 1.04) SD 88/96 83/95 1.03 (0.69 1.53) 分組 異時性轉移 48/59 72/88 1.06 (0.65 1.73) 同時性轉移/原發灶未切 108/123 93/107 1.03 (0.72 1.49) 同時性轉移/原發灶切除 73/96 74/84 0.50 (0.33 0.77)

16、總體結果 229/278239/2790.85 (0.71 1.02) 亞組分析在99% CI, 總體在95% CI 00.51.01.52.0 Hazard ratio 維持治療組 更優 觀察組 更優 貝伐珠單抗維持治療的優勢人群CAIRO3 CAPOX-B維持治療后PFS(%) 0 20 40 60 80 100 01224364860 ALL WT PFS2 ANY MT 觀察 維持 觀察 維持 8.8 (7.6-12.3) 14.0 (10.1-18.1) 8.9 (7.1-11.4) 12.0 (10.1-13.7) 校正HR (95%,Cl) 維持 vs.觀察 ALL WT ANY

17、 MT 0.53 (0.36-0.79) P 0.62 (0.47-0.81) 0.54 時間 (月) 中位至事件發生時 間 (月，95%,Cl) OS(%) 0 20 40 60 80 100 01224364860 ALL WT ANY MT 觀察 維持 觀察 維持 18.7 (16.2-26.1) 27.8 (23.5-33.0) 16.3(16.1-21.9) 20.9 (18.2-24.0) 校正HR (95%,Cl) 維持 vs.觀察 ALL WT ANY MT0.63 (0.41-0.96) P 0.84 (0.63-1.13) 0.27 時間 (月) 中位至事件發生時 間 (月

18、，95%,Cl) OS RAS/BRAF狀態 CR/PR、同時性轉移/原發灶切除患者的獲益可能最大 RAS(BRAF)野生型患者中，卡培他濱-貝伐珠單抗維持治療較觀察顯著改善PFS2/OS 2016 ASCO 貝伐珠單抗+ 卡培他濱 一線 mCRC 貝伐珠單抗 + XELOX (6 周期) STOP and GO (優效) 主要終點PFS 貝伐珠單抗 單藥 貝伐珠單抗 + XELOX (6周期) MACRO (非劣效) 主要終點PFS 貝伐珠單抗+ 厄洛替尼 貝伐+FOLFOX7/ XELOX2/FOLFIR (612 周期) DREAM(優效) 主要終點PFS 貝伐+ XELOX CAIRO

19、3 (優效) 主要終點 PFS2 貝伐+ 低劑量的 卡培他濱 貝伐 5-FU/LV 或 卡培他濱 XELOX/ FOLFOX + 貝伐 再次誘導 直至二次進展 PD1 AIO0207 (非劣效) 主要終點 TFS PD1 XELOX /FOLFOX + 貝伐誘導 (24 周) 貝伐珠單抗 + XELOX (6周期) PFS(m)P OS (m)P A:9.7 0.65 20.0 0.38 A+Xelox:10.423.2 A+C:8.5 0.001 21.6* 0.21 O:4.1*18.1* A+T:5.75* 0.005 22.8* 0.51 A:4.57*21.5 A+C:11 0.00

20、2 23.8 0.1 A+Xelox:8. 3 20.2 A+FP:6.2* 0.13 0.001 0.001 23.8* 0.7A:4.8*26.2* O:3.6*23.1* *自隨機起；A=安維??；C=卡培他濱；T=厄洛替尼；FP=氟尿嘧啶/卡培他濱；O=觀察 維持治療的方案化療藥物和靶向藥物聯合維持治療 含貝伐珠單抗的維持治療含貝伐珠單抗的維持治療 對于化療和靶向藥物聯合治療有效的mCRC患者，推薦選用 毒性較低的化療（氟尿嘧啶類）和靶向藥物維持治療。其中 FU類+貝伐珠單抗維持治療的證據最為明確 mCRC患者的二線治療選擇 抗血管生成治療跨線/二線應用顯示出一致的OS獲益 治療終點ML

21、181472(TML)VELOUR1RAISE3 藥物 FP為基礎的 化療+貝伐 珠單抗 (n=409) FP為基礎 的化療 (n=411) FOLFIRI + 阿栢西普 (n=612) FOLFIRI + 安慰劑 (n=614) FOLFIRI + Ramuciruma b (n=525) FOLFIRI + 安慰劑 (n=525) 中位生存 (月) 11.2 (HR=0.81) 9.8 13.5 (HR=0.817) 12.06 13.3 (HR=0.84) 11.7 OS差異1.4mo1.44mo1.6mo 中位PFS (月) 5.7 (HR=0.68) 4.1 6.9 (HR=0.75

22、8) 4.67 5.7 (HR=0.79) 4.5 ORR5%4%19.8%11.1%13.4%12.5% 1.Van Cutsem, et al. JCO 2012. 2. Bennouna, et al. Lancet Oncol 2013 3. 2015 ASCO GI Abstract 512 SPIRITT研究： 二線換用帕尼單抗不優于貝伐珠單抗跨線 主要終點： PFS 次要終點：緩解率, 緩解持續時間, 至進展時間, 至緩解時間, 疾病控制率, 總生存 既往接受過貝伐珠 單抗聯合含奧沙利 鉑方案治療的 KRAS野生mCRC 患者 (n=182) 帕尼單抗 6 mg/kg q2w +

23、 FOLFIRI (n=91) 貝伐珠單抗 5或10 mg/kg q2w + FOLFIRI (n=91) PD PD R 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 時間 (月) 帕尼單抗 + FOLFIRI 貝伐珠單抗 + FOLFIRI 9.27.7 PFSOS 18.021.4 時間 (月) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 HR=1.01 （0.68-1.50） HR=1.06 （0.75-1.49） 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 5

24、2 56 Prodige 18： 二線換用西妥昔單抗不優于貝伐珠單抗跨線 主要終點： 4個月PFS 次要終點：ORR、中位PFS、OS、安全性、生活質量(EORTC QLQ-C30標準) 既往一線含FUFU化療( (聯合伊立 替康或 奧沙利鉑) )聯合貝伐珠單抗的 RASRAS野生型mCRCmCRC患者(n=1(n=13333） FOLFIRI/MFOLFOX6+Cet(n=65) FOLFIRI/MFOLFOX6+Bev(n=65)PD PD R 貝伐珠單抗西妥昔單抗P 4個月PFS(%)81.567.70.09 mPFS(月)7.35.70.0714 mOS(月)19.311.40.070

25、9 2016 ASCO 1:1 組織學或細胞學確認為結腸腺癌 *CT: FOLFIRI or mFOLFOX6, cross over mCRC患者的三線治療選擇 BOND研究： 西妥昔單抗聯合化療用于mCRC三線治療 含伊立替康方案治療失敗的 mCRC患者 （n=329） 西妥昔單抗 + 伊立替康（n=218） 西妥昔單抗（n=111） 主要研究終點: ORR Cunningham D, et al. N Engl J Med 2004;351:337345 西妥昔單抗 +伊立替康 (n=218) 西妥昔單抗 (n=111) p-value 總緩解率(CR + PR) 23%11%0.007

26、 疾病控制率56%32%0.001 TTP (月)4.11.50.0001 OS (月)8.66.90.48 79.4%的患者接受過2次以上治療 Grothey etal，Lancet 2013; 381: 30312 2:1 既往經治療的 mCRC (n=760)* 瑞戈非尼 + BSC (n=505) 安慰劑 + BSC (n=255) R PD PD *患者接受的標準治療包括FU、奧沙利鉑、伊立替康、安維汀與西妥昔單抗或帕尼單(僅KRAS野生型) 1.0 0.8 0.6 0.4 0 0.2 02468101214 PFS 估計值 024681012 時間 (月) HR=0.49 (95%

27、 CI: 0.420.58) p0.000001 PFS OS 估計值 1.0 0.8 0.6 0.4 0 0.2 時間 (月) 安慰劑 (n=255) 瑞戈非尼 (n=505) HR=0.79 (95% CI: 0.660.94) p=0.0038 OS 5.06.41.71.9 CORRECT研究： 瑞戈非尼三線治療所有標準治療方案失敗的mCRC 2016 ASCO： MSI-H腫瘤中的PD-1阻斷(Nivolumab +/- ipilimumab) 2016 ASCO 初始不可切除mCRC整體治療策略選擇 1L 2L 3L/4L RAS MT RAS WT 原發灶右半結腸原發灶左半結腸

28、其他治療 CT+貝伐珠單 抗 CT+貝伐珠單 抗 其他治療 CT+貝伐珠單抗 CT+貝伐珠單抗 其他治療 CT+ 貝伐珠單抗 CT+西妥昔單抗 CT+貝伐珠單抗 貝伐珠單抗比西妥昔單抗有更好的耐受性 貝伐珠單抗與西妥昔單抗QoL及皮膚相關毒性比較 100 80 60 40 20 0 基線6周3月6月9月 EORTC GLOBAL QOL P=0.0546 DSQL皮膚滿意度 P0.0001 貝伐珠單抗組 西妥昔單抗組 貝伐珠單抗組 西妥昔單抗組 評分(0-100分，分數越高代表QOL越好) 基線6周3月6月9月 Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.

29、 總 結 l 個體化治療時代，一線治療決策應充分考慮患者特征、腫瘤特征、以及 治療特征，來制定治療方案 l 貝伐珠單抗不受基因狀態及腫瘤部位的影響，且一線維持并跨線的整體 治療策略能最大化mCRC患者的生存獲益。 l 通過現象看本質，腸癌分子分型下的精準治療是必然趨勢。 謝 謝 2016ESMO最新分組：最新分組： 根據患者的體能狀態和治療目標根據患者的體能狀態和治療目標 更低（上升） 女性 發病率 更高（下降） 男性 高TNM 分期 腫瘤更大 更多粘液型 表現 低TNM 分期 腫瘤更小 MUTYH-相關性息肉遺傳學家族性腺瘤息肉病 更多活性免疫細胞促 進免疫原性 免疫學 免疫活性降低，促 進

30、耐受性 CIMP/MSI/BRAF陽 性腫瘤占多數 分子通路 染色體不穩定性腫 瘤占多數 更差生存率更佳 右半結腸 左半結腸 腫瘤特征不同腫瘤部位生物學特征不同 回顧性分析包含6個薈萃分析，12個回顧性，62個觀察研究和7個追加支持文章 BRAF, v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1; CIMP, cytosine-鳥苷(CpG島甲基化表型; MSI,微衛星不穩定性; TNM,美國癌癥腫瘤聯合委員會，腫瘤-淋巴-轉移階段; 1. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol 2015;41:300308 右半 40% 左半 60% CALGB80405 (RAS WT)4

31、 (K)RAS WT左半結腸癌： 兩種靶向藥物較單純化療均有獲益，西妥昔單抗有優勢 (K)RAS WT 左半 單純化療中位OS 20個月左右 3 藥物的選擇需考慮患者的腫瘤特征、患者特征、治療特征 FIRE-3(RAS WT)1 CALGB80405 (KRAS WT)2 1,Heinemann V, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr 3600). 2,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 3504 4、 、Venook A, et al. Presented at 2016 ESMO. P=0.004 P=0.0

32、1 無p值 CRYSTAL 研究：BRAF突變對治療及預后的影響 Van Cutsem E,et al,N Engl J Med2009;360:1408-17 TRIBE研究研究: 三藥化療聯合貝伐珠單抗三藥化療聯合貝伐珠單抗 初治，不可手術 mCRC (N=508) 貝伐珠單抗 + FOLFIRI* (n=256) 貝伐珠單抗 + FOLFOXIRI* (n=252) R 貝伐珠單抗 + 5-FU/LV (n=114) 貝伐珠單抗 + 5-FU/LV (n=130) PD PD 誘導維持 *Up to 12 cycles Loupakis et al, N Eng J Med 2014 O

33、S亞組分析 維持治療組 觀察組 亞組 事件/N 事件/N HR (95% CI) 對誘導治療的反應 CR/PR 141/182 156/184 0.77 (0.57 1.04) SD 88/96 83/95 1.03 (0.69 1.53) 分組 異時性轉移 48/59 72/88 1.06 (0.65 1.73) 同時性轉移/原發灶未切 108/123 93/107 1.03 (0.72 1.49) 同時性轉移/原發灶切除 73/96 74/84 0.50 (0.33 0.77) 總體結果 229/278239/2790.85 (0.71 1.02) 亞組分析在99% CI, 總體在95%

34、CI 00.51.01.52.0 Hazard ratio 維持治療組 更優 觀察組 更優 貝伐珠單抗維持治療的優勢人群CAIRO3 CAPOX-B維持治療后PFS(%) 0 20 40 60 80 100 01224364860 ALL WT PFS2 ANY MT 觀察 維持 觀察 維持 8.8 (7.6-12.3) 14.0 (10.1-18.1) 8.9 (7.1-11.4) 12.0 (10.1-13.7) 校正HR (95%,Cl) 維持 vs.觀察 ALL WT ANY MT 0.53 (0.36-0.79) P 0.62 (0.47-0.81) 0.54 時間 (月) 中位至事

35、件發生時 間 (月，95%,Cl) OS(%) 0 20 40 60 80 100 01224364860 ALL WT ANY MT 觀察 維持 觀察 維持 18.7 (16.2-26.1) 27.8 (23.5-33.0) 16.3(16.1-21.9) 20.9 (18.2-24.0) 校正HR (95%,Cl) 維持 vs.觀察 ALL WT ANY MT0.63 (0.41-0.96) P 0.84 (0.63-1.13) 0.27 時間 (月) 中位至事件發生時 間 (月，95%,Cl) OS RAS/BRAF狀態 CR/PR、同時性轉移/原發灶切除患者的獲益可能最大 RAS(BRAF)野生型患者中，卡培他濱-貝伐珠單抗維持治療較觀察顯著改善PF