1、 n抗感染藥的不良反應在各類藥物不良反應中占抗感染藥的不良反應在各類藥物不良反應中占 很大比例很大比例 n據有關數據統計，在80余萬起臨床藥物不良反應/事件中，抗感染 藥相關的事件占50 n國家藥品不良反應監測中心發布的27期藥品不良反應信息通報 中有11期涉及抗生素、抗病毒藥引起血液系統不良反應。 n左氧氟沙星、加替沙星、環丙沙星 n頭孢拉定、頭孢哌酮鈉/舒巴坦 n克林霉素 n利巴韋林（溶貧） 藥物性溶血性貧血藥物性溶血性貧血 藥物性白細胞減少和粒細胞缺乏藥物性白細胞減少和粒細胞缺乏 藥物性血小板減少藥物性血小板減少 凝血異常凝血異常 造血功能衰竭造血功能衰竭 藥藥 物物 性性 溶溶 血血

2、性性 貧貧 血血 免疫機制免疫機制 （主要）（主要） 非免疫機制非免疫機制 免疫復合物免疫復合物機制機制 藥物藥物作為抗原誘導抗體產生作為抗原誘導抗體產生 藥物和藥物和RBCRBC作為抗原誘導抗體產生作為抗原誘導抗體產生 G6PDG6PD缺乏缺乏 直接損傷直接損傷RBCRBC膜膜 n免疫復合物機制免疫復合物機制 藥物或 代謝產物 血漿蛋白 + 通常是IgM 結合 再次用藥 激活補體 溶血溶血 奎寧 異煙肼 利福平 血管內血管內 溶血溶血 再次用藥 （小量） 血紅蛋白尿 血紅蛋白血癥 急性腎衰 代表藥物 有過去用藥史 n實驗室檢查 - 直接抗人球蛋白試驗（DAT）（+） - 孵育時加入新鮮正常人

3、血清（補體），則發生溶血 n藥物作為抗原誘導抗體產生藥物作為抗原誘導抗體產生 特點 n抗體僅破壞結合有藥物的RBC，對未結合藥物的RBC無作用 藥物 溶血溶血 n 實驗室檢查 n直接抗人球蛋白試驗（直接抗人球蛋白試驗（DATDAT）（）（- -）（因）（因RBCRBC表面未結合藥物）表面未結合藥物） n如體外先用藥物與如體外先用藥物與RBC 37RBC 37孵育后，再加入患者血清（抗體），孵育后，再加入患者血清（抗體）， 則則IATIAT（+ +），診斷成立），診斷成立 藥物藥物 患者血清患者血清 n代表藥物 n青霉素，由Ley等于1959年首次報道 n只有大劑量青霉素（2000萬u）用藥才發

4、生溶血，而 在低劑量用藥患者，更常見IAT陽性而沒有溶血性貧血， 這是因為抗青霉素抗體是低親和力的IgG n其它：頭孢菌素、四環素、磺胺藥 n診斷 n使用抗生素的病史 n溶血表現 n實驗室檢查 n治療 n停用藥物后溶血很快停止 n藥物和藥物和RBCRBC均作為抗原誘導抗體產生均作為抗原誘導抗體產生 與個體在藥物-RBC復合物形成后對藥物的敏感性有關 藥物 抗藥物抗體抗藥物抗體 抗抗RBCRBC抗原抗體抗原抗體 （RhRh系統、系統、I/iI/i系統）系統） 溶血溶血 易引起免疫性溶血性貧血的抗感染藥易引起免疫性溶血性貧血的抗感染藥 類別類別 藥物藥物 抗生素青霉素類，頭孢菌素類 磺胺類SMZc

5、o 抗瘧藥奎寧 抗病毒藥利巴韋林 其它感冒通片 nG6PD缺乏癥患者應用氧化劑藥 n磺胺、奎寧、 氨基喹啉類抗瘧藥、砜類抗麻風病藥、硝基呋喃類 藥物性非免疫性溶血性貧血藥物性非免疫性溶血性貧血 G6PDGSSG Reductase GSH Peroxidase G6P 6PG NADP NADPH GSSG GSH H2O2 H2O 氧化損傷氧化損傷 氧化劑藥物氧化劑藥物 加重加重H2O2 形成形成 n直接損傷RBC膜 n二性霉素B具有親脂性，與RBC膜脂質結合，使 RBC膜對鈉離子通透性增加，在個別患者引起溶 血 n其它 n利巴韋林 n1988年至2006年5月，國家藥品不良反應監測中心病例

6、報告 數據庫中，有關利巴韋林的病例報告共1315例，其中溶血 性貧血有11例 n在口服治療后最初1-2周內出現Hb下降、RBC下降、WBC下降 n機制不清 n建議嚴重貧血患者慎用利巴韋林，治療前后及治療中應監 測Hb，有地中海貧血、鐮刀細胞貧血患者不推薦使用利巴 韋林 nJohnson等人回顧性研究了 近20年間發生的藥物性溶 血性貧血和藥物之間的相 關性，在71例患者中發現 了針對23種藥物的73種藥 物依賴型抗體 Johnson ST, et al. Transfusion. 2007 47(4):697-702 其它：其它：奎寧、左氧氟沙星及其 它一些非抗感染藥 溶血性貧血 白細胞減少和

7、粒細胞缺乏白細胞減少和粒細胞缺乏 血小板減少 凝血異常 造血功能衰竭 免疫性免疫性非免疫性非免疫性 機制機制藥物作為半抗原與WBC膜蛋 白結合形成完全抗原，產生 引起粒細胞凝集的抗體IgG 或IgM 長期或大劑量用藥進而 干擾了細胞蛋白質合成 和細胞復制 發病與持續時間發病與持續時間服藥時間短就可發生常在用藥數天或數周后 發生 治療治療停用相關藥物，或（和）同時聯用升白細胞藥物 藥物藥物氯霉素、大劑量青霉素、氨芐青霉素、新生霉素、 二性霉素B、頭孢菌素類、磺胺、鏈霉素、異煙肼、 利福平、抗病毒藥、米帕林、奎寧、撲瘧喹啉、伯 氨喹啉和乙胺嘧啶等 n藥物相關的粒細胞缺乏占12%，其中相關的抗感染藥

8、有 類別 藥物 抗生素青霉素類 頭孢菌素類 磺胺藥 大環內酯類 四環素 抗結核藥異煙肼 抗瘧藥阿莫地喹、甲氟喹 nIAAAS IAAAS （the International Agranulocytosis and the International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study Aplastic Anemia Study）結果）結果1 1： n少部分粒細胞缺乏患者可能會出現藥物相關或感染導致少部分粒細胞缺乏患者可能會出現藥物相關或感染導致 的急性造血功能停滯（的急性造血功能停滯（AHAAHA） 1 Kaufman DW, et al. T

9、he drug etiology of agranulocytosis and aplastic anemia: the International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study. New York: Oxford University Press, 1991 溶血性貧血 白細胞減少和粒細胞缺乏 血小板減少血小板減少 凝血異常 造血功能衰竭 n機制 n藥物具有特定結構 n形成藥物（或代謝物）-血小板糖蛋白（ GPIIb/IIIa 或GPIb-V-IX）-IgG三分子復合體 nIgG抗體介導 George JN, et al. Hematol

10、ogy Am Soc Hematol Educ Program. 2009, 153-158 H：血小板抗原表位疏水區 CDR：互補決定區 Hoffman R, et al. Hematology: basic principles and practice. 5th ed. Philadelphia, PA: Churchill Livingstone, 2008 Mechanism of drug-induced immune thrombocytopenia n臨床表現 n典型者于用藥后的1-2周甚至更長時間出現血小板減少， 嚴重者 20109/L。 n出血表現，有時伴隨過敏的全身癥狀（

11、發熱、寒戰、 皮疹） n免疫性血小板減少僅發生于藥物存在的情況下 n停藥后隨著抗體的清除，血小板會逐漸上升 n部分恢復慢者可能是因為體內產生了不依賴于藥物的 血小板自身IgG抗體 n 診斷 George JN, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009, 153-158 能引起免疫性血小板減少的抗感染藥物 類別類別 藥物藥物 青霉素類青霉素 阿莫西林 氨芐西林 阿帕西林 甲氧西林 美洛西林 哌拉西林 頭孢菌素類頭孢他定 頭孢孟多 頭孢替坦 頭孢唑肟 頭孢三嗪 頭孢噻吩 頭孢哌酮 磺胺類磺胺甲基異噁唑 磺胺異噁唑 磺胺甲氧嗪 抗真菌藥

12、氟康唑 抗結核藥利福平 抗寄生蟲藥奎寧 睇波芬 葡萄糖酸銻鈉 蘇拉明 噴他瞇 其它替考拉寧 萬古霉素 利奈唑胺 克拉霉素 阿奇霉素 慶大霉素 環丙沙星 夫西地酸 萘啶酸 n診斷： n體外實驗敏感性不高 n標記有免疫球蛋白的特異性探針、血小板糖蛋白捕獲技術等敏 感性不高 n有些抗體是由藥物代謝物而非藥物本身引起 n往往在無意中再次用藥時診斷 n治療 n停用可疑藥物 n如果臨床必須用藥，則要選擇與原藥免疫原性無交叉 反應的替代藥 n停藥后數天內血小板就會自發恢復，部分患者需要2周 或更長的時間 n有發生致命性出血傾向時，給予血小板輸注 n大劑量丙球（1g/kg體重）連續2日，有時有效 n腎上腺皮質

13、激素療效不一 溶血性貧血 白細胞減少和粒細胞缺乏 血小板減少 凝血異常 造血功能衰竭造血功能衰竭 n抗感染藥引起的骨髓造血功能衰竭（藥物相關性再障， AHA）的發生率較溶血性貧血、白細胞減少、血小板減 少的發生率低 n國內統計半年內服用氯霉素者發生再障的危險性為對照 組的33倍 n巴塞羅那1980-2003年研究結果1 n235例AA中，3例與應用氯霉素有關，9例與應用磺胺有關 1 Eva Montan, et al. Haematologica ，2008， 93(4) ：519-523 n 泰國1989-2002年研究：病例-對照研究顯示在下述抗感 染藥中僅磺胺類藥物與AA發生有關，而氯霉

14、素不是AA發病 的危險因素1,2 1 Issaragrisil S, et al. Blood, 1997, 89，4034-4039 2 Issaragrisil S, et al. Blood, 2006, 107，1299-1307 n毒性損傷毒性損傷 n藥物達到一定量，直接損傷骨髓造血微環境或造血干祖細胞 n代謝酶的遺傳變異會增加藥物毒性 n催化異煙肼、磺胺藥乙酰化作用的N-乙酰基轉移酶2的基因具有快滅 活型、慢滅活型和中間型，慢滅活型由于降解藥物的速度慢而增加了 藥物毒性 n谷胱甘肽S轉移酶基因突變與AA發病有關1 n停藥后1個月左右可完全恢復（AHA）；或經治療后較長時間 方可逐漸

15、恢復（AA） n免疫損傷免疫損傷 n與藥物劑量無關，與個體敏感性有關 n停藥后骨髓抑制作用逆轉快慢不一 1 Sutton JF, et al. Pediatr Blood Cancer, 2004,42(2):122-126 溶血性貧血 白細胞減少和粒細胞缺乏 血小板減少 凝血異常凝血異常 造血功能衰竭 n奎寧可引起血小板減少，同時也能伴發凝血功能異常，出 現DIC，或出現溶血尿毒綜合征，發生機理不清 n三代頭孢菌素可引起消化道出血 n以頭孢哌酮發生率較高 n發生機制：頭孢哌酮抑制或破壞了腸道正常菌群，使腸道菌不能 合成維生素K，凝血酶原復合物生成減少 n實驗室檢查：凝血酶原時間延長 n治療：維生素K n頭孢拉定引起血尿 n兒童發生率高 n機制 n一代頭孢的腎毒性 n在7位C原子的取