1、精品文檔他汀類藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展導(dǎo)讀 他汀類藥物（ statins ）即3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶 A（HMG-CoA）還原酶抑制藥，能有效地降低膽 固醇水平，也已成為預(yù)防和治療冠心病最有效的藥物。近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物還能改善內(nèi)皮細(xì)胞 功能，抑制纖維蛋白的產(chǎn)生和血栓形成，改善非動(dòng)脈硬化性心臟病的他汀類藥物（ statins ）即3-羥基-3- 甲基戊二酰輔酶 A（HMG-CoA）還原酶抑制藥，能 有效地降低膽固醇水平， 也已成為預(yù)防和治療冠心病最有效的藥物。 近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)他 汀類藥物還能改善內(nèi)皮細(xì)胞功能， 抑制纖維蛋白的產(chǎn)生和血栓形成， 改善非動(dòng)脈硬化性心臟 病的癥狀， 有降低

2、血壓、 抗炎、 抗心律失常等作用。本文就近年來他汀類藥物的臨床應(yīng)用進(jìn) 展簡述如下。1. 他汀類藥物的降血脂作用他汀又名羥甲基戊二酸單酰輔酶 A（HMG-Co）A 還原酶抑制劑，由于 HMG-CoA還原酶是 合成膽固醇的限速酶， HMG-CoA還原酶抑制劑通過對該酶的特異性競爭抑制，從而使內(nèi)源性 膽固醇合成減少， 降低血清中 LDL-C 及總膽固醇的水平， 增強(qiáng)細(xì)胞表面低密度脂蛋白 （LDL） 受體表達(dá)， 加速血循環(huán)中 LDL 和極低密度脂蛋白（ VLDL）殘粒清除，是臨床治療高膽固醇血 癥和高低密度脂蛋白膽固醇血癥的首選藥物， 是臨床上療效明確的調(diào)脂藥。 有研究顯示， 口 服羅伐他汀 5mg

3、可使大多數(shù)高脂血癥患者血漿中LDL-C 水平減少 42%52%，三酰甘油降低16%，總膽固醇降低 30%，載脂蛋白 B2減少 33%，HDL-C提高 8%13%。多個(gè)隨機(jī)雙盲和安慰劑 對照的臨床研究均證實(shí)， 他汀類藥物能顯著降低高脂血癥患者的病死率及其心血管事件的發(fā) 生率。2. 他汀類藥物的抗高血壓作用臨床回顧性分析發(fā)現(xiàn)， 高血壓病患者中， 使用他汀類藥物患者的血壓比不使用者控制的 更好， 且更易于使血壓 130/80mmHg時(shí)他汀類藥物可使收縮壓平均降低 4mmH，g 使舒張壓平均降低 1.2mmHg，基線血壓越高其降壓作用越明顯， 并且與血脂變化無關(guān)。3. 他汀類藥物治療肺高壓的作用肺高壓

4、（ pulmonary 】 hypertension ， PH）是最嚴(yán)重而且具有潛在破壞力的慢性肺循環(huán) 疾病，臨床研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能有效減輕甚至逆轉(zhuǎn)PH及肺血管重塑。 Kao 等應(yīng)用辛伐他?。?2080mg/d）對16例原發(fā)性或繼發(fā)性 PH患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示患者 6min 步行距離明 顯增加，心輸出量提高， 右心室收縮壓降低， 同時(shí)沒有出現(xiàn)肝功能損害、肌肉壞死或其他他 汀類藥物的不良事件， PH 的進(jìn)展得到控制。該研究顯示他汀類藥物可以在臨床患者中逆轉(zhuǎn) 已經(jīng)形成的 PH。4. 他汀類藥物的抗心絞痛作用不穩(wěn)定型心絞痛是臨床發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）的重要原因。臨床研究發(fā)現(xiàn)對于不穩(wěn)定型

5、心絞痛治療， 在綜合治療基礎(chǔ)上， 加用辛伐他汀能明顯改善患者的臨床癥狀和心 電圖。江蕓等對 100例不穩(wěn)定型心絞痛患者給予辛伐他汀治療后發(fā)現(xiàn)治療組顯效 45 例 （75.0%），有效12例（ 20.0%），無效 3例（ 5.0%），總有效率 95%;對照組顯效 20例（ 50%），有 效7例（ 17.5%），無效 13例（ 32.5%），總有效率 67.5%。2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P0.05 ）。5. 他汀類藥物的抗心律失常作用目前有較多的臨床試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)他汀類藥物可以明顯減少心房顫動(dòng)（ AF）的發(fā)生、復(fù)發(fā)和維持。 Mitchell 等研究發(fā)現(xiàn)，在 713例需要用胺碘酮和索

6、他洛爾或植入式心臟復(fù)律除 顫器（ ICD）治療的室性心動(dòng)過速與心室顫動(dòng)的患者中，服用他汀類藥物可以使室性心動(dòng)過 速和心室顫動(dòng)的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低 40%，總病死率下降 36%，心源性死亡下降 39%，提示他汀治療 的益處部分是由于其抗心律失常的作用。 Hanna 等觀察 25268 例左室射血分?jǐn)?shù)低于 40%的患 者，其中 71.3%的患者有高脂血癥， 66.8%的患者服用了他汀類降脂藥物， 結(jié)果表明接受他汀 類藥物治療的患者房顫發(fā)生率低于未接受降脂治療的患者和無高脂血癥的患者。 經(jīng)多變量分 析顯示： 使用他汀類藥物能明顯降低左心室收縮功能障礙患者房顫的發(fā)生率，并且這種效應(yīng)明顯大于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑

7、制劑和 受體阻滯劑，該研究還提示他汀類藥物的抗心律失 常作用獨(dú)立于其降脂效應(yīng)之外。6. 他汀類藥物的逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)作用他汀類藥物抑制心肌細(xì)胞肥大是通過對心肌細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)和心肌內(nèi)皮素 -1 的水平的 精品文檔精品文檔調(diào)節(jié)來實(shí)現(xiàn)的；減輕心肌間質(zhì)纖維化，他汀類藥物對心肌間質(zhì)重構(gòu)的影響表現(xiàn)為2方面：直接抑制 I 型、 III 型膠原合成及其 mRNA的表達(dá)；通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶（ MMP）s 與基質(zhì) 金屬蛋白酶抑制因子（ TIMPs）活性及其平衡來改善心肌間質(zhì)的重構(gòu)。7. 他汀類藥物的抗心力衰竭作用心力衰竭不僅有血流動(dòng)力學(xué)紊亂，還存在著神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂及多種細(xì)胞因子明顯升高， 如腫瘤壞死因子、 CRP

8、等。大量臨床研究證實(shí)， 他汀類藥物可以降低 CRP，并可減少基線 CRP 升高患者的未來冠狀動(dòng)脈事件。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦表明辛伐他汀干預(yù)可抑制慢性心力衰竭兔心臟擴(kuò) 張、室壁增厚、心肌細(xì)胞調(diào)亡，改善心肌重構(gòu)。這可能與他汀類藥物具有穩(wěn)定粥樣斑塊，減 少冠狀動(dòng)脈事件， 調(diào)節(jié)交感神經(jīng)功能和自主神經(jīng)功能， 包括降低心力衰竭時(shí)中樞交感神經(jīng)沖 動(dòng)的傳出，提高心力衰竭時(shí)動(dòng)脈減壓反射的敏感性有關(guān)。8. 他汀類藥物的改善血管內(nèi)皮功能他汀類藥物可以上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞中 eNOS的表達(dá)及其活性，從而增加內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮 （NO）的合成；抑制內(nèi)皮細(xì)胞中超氧陰離子的生成，減少NO的氧化滅活。他汀類藥物如阿托伐他汀或辛伐他汀還具有降

9、低內(nèi)皮素前體和抑制內(nèi)皮素合成作用， 這種作用能被 MVA逆轉(zhuǎn) 而不受膽固醇影響。9. 他汀類藥物降低血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）濃度和活性氟伐他汀能夠顯著降低高脂血癥模型家兔組織主動(dòng)脈ACE的濃度和活性， 減少血管緊張素 II（ AngII ）生成，調(diào)節(jié) AngII 受體的表達(dá)。 王偉華等對高血壓病患者給予阿托伐他汀20mg/d口服， 8周后與對照組相比發(fā)現(xiàn)，患者 AngII 水平、收縮壓及舒張壓有明顯下降。 Wassmann 等研究證實(shí)，阿托伐他汀降低血壓是通過下調(diào)主動(dòng)脈血管緊張素 I 型受體（ AT1-R）mRNA表 達(dá)，這種作用是呈時(shí)間和濃度依賴性的。10. 他汀類藥物的抗血栓形成和抗血小

10、板作用斑塊破裂是否會(huì)引起急性缺血事件，在某種程度上取決于受損血管壁形成血栓的因素， 而血小板聚集是動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的重要步驟。 研究發(fā)現(xiàn)， 他汀類藥物可通過改變血小 板膜膽固醇的含量來改變膜的流動(dòng)性， 從而減少血小板的聚集， 通過其對血小板、 凝血因子 血液流變學(xué)及纖溶的抑制作用影響血栓的形成； 還能減少血小板血栓素的產(chǎn)生， 改善血 小板膜膽固醇的含量和細(xì)胞內(nèi)鈣的含量， 抑制血栓形成； 同時(shí)其還能使人血管平滑肌細(xì)胞和 內(nèi)皮細(xì)胞的纖溶酶原激活抑制劑 -1 表達(dá)減少， 組織型纖溶酶原激活劑表達(dá)增多， 從而使纖溶 性增加，減少小血管內(nèi)微血栓。精品文檔精品文檔11. 他汀類藥物改善胰島素抵抗作用

11、魯躍華等對高脂血癥患者給予氟伐他汀或辛伐他汀口服， 發(fā)現(xiàn)二者均能明顯降低血漿胰 島素濃度，明顯增加胰島素敏感性指數(shù)。 提示氟伐他汀和辛伐他丁均能夠增加胰島素敏感性， 改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。有報(bào)道對高血壓并高血脂患者給予普伐他汀15mg/d 口服，治療 12 個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)患者空腹血漿胰島素水平從治療前 89.0pmol/L 下降到治療后 61.5pmol/L （P0.05 ），表明他汀類藥物能夠改善胰島素抵抗。12. 他汀類藥物的抗炎作用炎性細(xì)胞及炎性因子在 PH的起病、進(jìn)展中具有重要的作用。 Lee 等發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可抑 制支氣管周圍和肺血管周圍的炎性細(xì)胞的滲出，并認(rèn)為他汀類藥物治療PH 的部分機(jī)

12、制就在于抑制炎性反應(yīng)。 Nishimura 等的實(shí)驗(yàn)表明，多種炎性因子如腫瘤壞死因子- ，均隨著 PH的進(jìn)展進(jìn)行性增加， 而這些基因的表達(dá)都可被辛伐他汀所抑制， 說明其能減輕肺血管的炎性 損害。13. 他汀類藥物減少膿毒血癥的發(fā)生率近年來研究發(fā)現(xiàn)， 他汀類藥物可以抑制炎性因子的釋放， 抑制炎性細(xì)胞的黏附， 降低膿 毒血癥的發(fā)生率和病死率。 Thomsen 等觀察他汀類藥物與 5353 例細(xì)菌感染患者病死率的關(guān) 系，認(rèn)為他汀類藥物對細(xì)菌感染后的短期病死率沒有影響， 但是卻可以明顯改善細(xì)菌感染后 30 180d 的病死率。雖然目前大多數(shù)的研究結(jié)果支持他汀類藥物能改善膿毒血癥的預(yù)后， 但需要有大樣本

13、的前瞻性的隨機(jī)對照研究結(jié)果來證實(shí)。14. 他汀類藥物的腎臟保護(hù)作用在許多腎病實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭幸舶l(fā)現(xiàn)， 他汀類藥物可降低腎小球損害程度， 從而達(dá)到保護(hù)腎功 能的目的。 其非依賴降脂的腎保護(hù)作用包括抗細(xì)菌增殖、 抗炎性反應(yīng)、 免疫調(diào)節(jié)等。他汀類 藥物可直接作用于腎臟細(xì)胞， 減輕腎小球硬化， 延緩腎功能衰竭， 尤其對糖尿病腎病具有較 好的治療作用。15. 他汀類藥物的抗骨質(zhì)疏松作用該作用是他汀類藥物與降脂作用無關(guān)的新的藥理作用， 美國動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)， 切除卵 巢的老年雌性大鼠給予口服劑量的他汀類藥物， 用藥 35d 后，骨小梁骨密度較原來增加 39% 94%，較安慰劑組增加近 2倍。張柳等所做實(shí)驗(yàn)也表明

14、辛伐他汀對卵巢切除大鼠具有明顯的促 進(jìn)骨形成，明顯加快骨折愈合的作用。結(jié)果表明他汀類藥物可促進(jìn)骨的形成，增加骨密度， 修復(fù)骨的顯微結(jié)構(gòu)，并使骨骼健壯，降低骨折危險(xiǎn)。精品文檔精品文檔16. 他汀類藥物的抗腫瘤作用實(shí)驗(yàn)證明，他汀類藥物對多種腫瘤細(xì)胞有抑制增殖，誘導(dǎo)分化或凋亡，抑制血管新生， 降低侵襲轉(zhuǎn)移等作用，是一類很有潛力的抗腫瘤藥物。可抑制白血病細(xì)胞、 間皮瘤細(xì)胞，胰 腺癌細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞等多種腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡。 Poynter 等對 1953例臨床確診的 結(jié)腸直腸癌患者及 2015例對照者進(jìn)行他汀類藥物干預(yù)并隨訪 5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用他汀類藥 物組可明顯降低結(jié)腸直腸癌發(fā)生的相對危險(xiǎn)性

15、（47%），并在一定程度上抑制了腫瘤的發(fā)展。17. 他汀類藥物的神經(jīng)保護(hù)作用他汀類藥物具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)， 不僅可明顯降低冠狀動(dòng)脈疾病患者的缺血性腦卒中 發(fā)病率， 而且有不依賴于其降脂效應(yīng)的神經(jīng)保護(hù)作用， 并能減少癡呆的發(fā)生。 其神經(jīng)保護(hù)機(jī) 制為：（1）穩(wěn)定和抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊；（2）改善內(nèi)皮功能及促進(jìn)血管生長和新生血管形成；（3）減輕炎性反應(yīng)和再灌注損傷；（ 4）影響淀粉樣蛋白和載脂蛋白 E 的形成。實(shí)驗(yàn)研究表明， 他汀類藥物不僅可以預(yù)防腦缺血的發(fā)生， 而且還能夠縮小腦缺血?jiǎng)游锬?型的梗死灶體積，增強(qiáng)腦組織本身對缺血的耐受性，證明其具有神經(jīng)保護(hù)作用。18. 他汀類藥物治療阿爾茨海默病阿爾

16、茨海默病 （ AD）是老年癡呆中最常見的一種類型， 服用他汀類藥物可能降低發(fā)病率、 改善認(rèn)知功能和延緩病程進(jìn)展， 給 AD治療帶來新的希望。 英國一項(xiàng) 300萬名服用他汀類藥物 的人群的回顧性調(diào)查顯示，服用他汀類藥物的人群AD發(fā)病率比對照組降低 70%。19. 他汀類藥物的免疫抑制作用隨著移植手術(shù)的開展， 免疫抑制劑和降血脂藥大量應(yīng)用， 發(fā)現(xiàn)他汀類藥物具有一定的免 疫抑制作用， 能夠降低移植排斥的發(fā)生率并且減緩排斥反應(yīng)的強(qiáng)度。 他汀類藥物有可能成為 治療自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、 多發(fā)性硬化、 系統(tǒng)性紅斑狼瘡的一種重要用藥。 研 究發(fā)現(xiàn)，普伐他汀可減少心臟移植患者發(fā)生血液動(dòng)力顯著變化的排斥反應(yīng)并增加患者存活 率。Cosio 等對 1574例腎移植術(shù)后患者研究發(fā)現(xiàn)， 服用他汀類藥物生存率增加 24%（ P=0.02 ）， 此外，他汀類藥物還可與環(huán)孢素聯(lián)用預(yù)防腎移植排異反應(yīng)。20. 他汀類藥物的不良反應(yīng)精品文檔精品文檔他汀