1、粉體學(xué)及其在藥物制劑中的應(yīng)用粉體學(xué)及其在藥物制劑中的應(yīng)用 Contents 粉體學(xué)發(fā)展史粉體學(xué)發(fā)展史1 粉體學(xué)概述粉體學(xué)概述2 粉體學(xué)性質(zhì)粉體學(xué)性質(zhì)3 粉體學(xué)的應(yīng)用粉體學(xué)的應(yīng)用4 第一節(jié)第一節(jié) 粉體學(xué)的發(fā)展史粉體學(xué)的發(fā)展史 粉體操作：有數(shù)千年的歷史粉體操作：有數(shù)千年的歷史 19481948年年J.M.Dallavalle J.M.Dallavalle 塵粒學(xué)塵粒學(xué)首次以學(xué)科研究（美）首次以學(xué)科研究（美） 19501950年代初年代初HiguchiHiguchi片劑的成形理論（美籍日本人）片劑的成形理論（美籍日本人） 19561956年年 日本成立粉體工學(xué)會(huì)，日本成立粉體工學(xué)會(huì)，6464年創(chuàng)刊雜

2、志年創(chuàng)刊雜志 19601960年年 英國英國H.E.RoseH.E.Rose開設(shè)粉體技術(shù)的大學(xué)課程開設(shè)粉體技術(shù)的大學(xué)課程 19831983年年 日本制劑與粒子設(shè)計(jì)部會(huì)日本制劑與粒子設(shè)計(jì)部會(huì) 19881988年年 中國顆粒協(xié)會(huì)中國顆粒協(xié)會(huì) 19961996年年6 6月月 首屆中日國際粉體研討會(huì)（北京清華）首屆中日國際粉體研討會(huì)（北京清華） 20002000年年1212月月 曼谷曼谷“第一屆亞洲粉體會(huì)議第一屆亞洲粉體會(huì)議” 20032003年年 馬來西亞馬來西亞“第二屆亞洲粉體會(huì)議第二屆亞洲粉體會(huì)議” 19911991年年8 8月月 沈陽藥科大學(xué)召開沈陽藥科大學(xué)召開“粉體工程及其在固體制粉體工程及

3、其在固體制 劑中的應(yīng)用劑中的應(yīng)用” 20062006年年5 5月月 中日制劑和粒子設(shè)計(jì)研討會(huì)中日制劑和粒子設(shè)計(jì)研討會(huì)( (沈陽）沈陽） 20072007年年7 7月月 制劑與粉體技術(shù)研討會(huì)制劑與粉體技術(shù)研討會(huì) 第一屆亞洲藥物制劑科學(xué)與技術(shù)研討會(huì)第一屆亞洲藥物制劑科學(xué)與技術(shù)研討會(huì) 20072007年年 籌備中國顆粒學(xué)會(huì)籌備中國顆粒學(xué)會(huì)/ /藥物制劑和粉體技術(shù)專業(yè)委員會(huì)藥物制劑和粉體技術(shù)專業(yè)委員會(huì) 每隔四年國際造粒研討會(huì)，系列專著出版等每隔四年國際造粒研討會(huì)，系列專著出版等 第二節(jié)第二節(jié) 粉體學(xué)概述粉體學(xué)概述 粉體粉體 (powder):(powder):是無數(shù)個(gè)固體粒子的集合體是無數(shù)個(gè)固體粒子的

4、集合體 粉體學(xué)：粉體學(xué)：研究粉體所表現(xiàn)的基本性質(zhì)及其應(yīng)用的科學(xué)研究粉體所表現(xiàn)的基本性質(zhì)及其應(yīng)用的科學(xué) 通常所說的通常所說的“粉粉”、“粒?！倍紝儆诜垠w都屬于粉體 其中其中100 100 100 mm的粒子叫的粒子叫“粒?！保捎诹Ｗ拥淖灾卮笥冢捎诹Ｗ拥淖灾卮笥?粒子間相互作用而流動(dòng)性較好粒子間相互作用而流動(dòng)性較好 粒子粒子是粉體運(yùn)動(dòng)的最小單元，粒子間存在這一定是粉體運(yùn)動(dòng)的最小單元，粒子間存在這一定 的相互作用，從而出現(xiàn)不同的表現(xiàn)形式，分為一的相互作用，從而出現(xiàn)不同的表現(xiàn)形式，分為一 級(jí)粒子和二級(jí)粒子級(jí)粒子和二級(jí)粒子 在制藥行業(yè)中常用的粒子大小范圍為從藥物原料在制藥行業(yè)中常用的粒子大小范圍為從

5、藥物原料 粉的粉的1m1m到片劑的到片劑的10mm10mm 粉體的物態(tài)特征粉體的物態(tài)特征： 具有與液體相類似的流動(dòng)性；具有與液體相類似的流動(dòng)性； 具有與氣體相類似的壓縮性；具有與氣體相類似的壓縮性； 具有固體的抗變形能力。具有固體的抗變形能力。 粉體被視為第四種物態(tài)粉體被視為第四種物態(tài) 粉體粒子的性質(zhì)粉體粒子的性質(zhì) 粒子徑與粒度分布粒子徑與粒度分布 粒子形態(tài)粒子形態(tài) 粒子的比表面積粒子的比表面積 一、粒子徑與粒度分布一、粒子徑與粒度分布 粒子大小是在空間范圍所占據(jù)的線性尺度，也稱粒度，是粉粒子大小是在空間范圍所占據(jù)的線性尺度，也稱粒度，是粉 體的基礎(chǔ)性質(zhì)體的基礎(chǔ)性質(zhì) 形態(tài)規(guī)則的球形微粒的大小可

6、簡(jiǎn)單用球的直徑來表示形態(tài)規(guī)則的球形微粒的大小可簡(jiǎn)單用球的直徑來表示 對(duì)于一個(gè)不規(guī)則粒子，其粒子徑的測(cè)定方法不同，其物理意對(duì)于一個(gè)不規(guī)則粒子，其粒子徑的測(cè)定方法不同，其物理意 義不同，測(cè)定值也不同義不同，測(cè)定值也不同 1.1.幾何學(xué)粒子徑幾何學(xué)粒子徑 根據(jù)幾何學(xué)尺寸定義的粒子徑，一般用顯微鏡法、庫爾特根據(jù)幾何學(xué)尺寸定義的粒子徑，一般用顯微鏡法、庫爾特 計(jì)數(shù)法等測(cè)定計(jì)數(shù)法等測(cè)定 (1)(1)長(zhǎng)徑、短徑和外接圓等價(jià)徑長(zhǎng)徑、短徑和外接圓等價(jià)徑 (2)(2)定方向徑：定方向徑：指全部粒子都按同一方向測(cè)出的粒徑，主要指全部粒子都按同一方向測(cè)出的粒徑，主要 包括定方向接線徑和定方向等分徑包括定方向接線徑和定

7、方向等分徑 （一）粒子徑的表示方法（一）粒子徑的表示方法 幾何學(xué)粒子徑幾何學(xué)粒子徑 球相當(dāng)徑球相當(dāng)徑 篩分徑篩分徑 定方向接線徑：在一定方向上將粒子的投影面外接的平行線間的定方向接線徑：在一定方向上將粒子的投影面外接的平行線間的 距離距離 定方向等分徑定方向等分徑: :在一定方向上將粒子投影面積分割為兩等分的長(zhǎng)度在一定方向上將粒子投影面積分割為兩等分的長(zhǎng)度 2.2.球相當(dāng)徑球相當(dāng)徑 用球體的粒徑表示不規(guī)則顆粒的大小用球體的粒徑表示不規(guī)則顆粒的大小 (1)(1)等體積相當(dāng)徑：等體積相當(dāng)徑：與粒子的體積相同的球體直徑，與粒子的體積相同的球體直徑， 也叫球相當(dāng)徑。用庫爾特計(jì)數(shù)器測(cè)得，記作也叫球相當(dāng)徑

8、。用庫爾特計(jì)數(shù)器測(cè)得，記作D Dv v 粒子的體積粒子的體積: V=D: V=Dv v3 3/6/6 (2)(2)等表面積相當(dāng)徑等表面積相當(dāng)徑: :與粒子的表面積相等球的直與粒子的表面積相等球的直 徑，用透過法、吸附法求得，記作徑，用透過法、吸附法求得，記作D DS S 外表面積外表面積S=DS=DS S2 2 該粒徑為平均粒徑，不能求粒度分布該粒徑為平均粒徑，不能求粒度分布 (3).(3).等比表面積相當(dāng)徑等比表面積相當(dāng)徑: :與粒子的比表面積相等球與粒子的比表面積相等球 的直徑，采用透過法、吸附法測(cè)得比表面積后計(jì)的直徑，采用透過法、吸附法測(cè)得比表面積后計(jì) 算求得算求得, ,記作記作D DS

9、V SV 這種方法求得的粒徑為平均徑，不能求粒度分布這種方法求得的粒徑為平均徑，不能求粒度分布 D DSV SV =D =Dv v3 3/D/DS S3 3 (4).(4).有效徑有效徑: :粒徑相當(dāng)于在液相中具有相同沉降粒徑相當(dāng)于在液相中具有相同沉降 速度的球形顆粒的直徑。該粒徑根據(jù)速度的球形顆粒的直徑。該粒徑根據(jù)StockStock s s方程方程 計(jì)算所得，因此又叫計(jì)算所得，因此又叫StockStock s s 徑，記作徑，記作 D DStk Stk DStk= 18 (p -1) g h t 1/2 式中式中: :p p ，1 1- -分別表示被測(cè)粒子與液相的密度；分別表示被測(cè)粒子與液

10、相的密度； - -液相的粘度；液相的粘度；h-h-等速沉降距離；等速沉降距離；t-t-沉降時(shí)間沉降時(shí)間 又稱細(xì)孔通過相當(dāng)徑。當(dāng)粒子通過粗篩網(wǎng)且被截又稱細(xì)孔通過相當(dāng)徑。當(dāng)粒子通過粗篩網(wǎng)且被截 留在細(xì)篩網(wǎng)時(shí)，粗細(xì)篩孔直徑的算術(shù)或幾何平均留在細(xì)篩網(wǎng)時(shí)，粗細(xì)篩孔直徑的算術(shù)或幾何平均 值稱為篩分經(jīng)，記作值稱為篩分經(jīng)，記作D DA A 3.3.篩分徑（篩分徑（sieving diametersieving diameter） 算術(shù)平均徑算術(shù)平均徑 DA=(a+b)/2 幾何平均徑幾何平均徑 DA=(ab)1/2 式中式中: a-: a-粒子通過的粗篩網(wǎng)直徑；粒子通過的粗篩網(wǎng)直徑； b-b-粒子被截留的細(xì)篩

11、網(wǎng)直徑。粒子被截留的細(xì)篩網(wǎng)直徑。 粒徑的表示方式是（粒徑的表示方式是（-a+b），即粒徑小于），即粒徑小于a，大于，大于b。 粒度分布粒度分布（particles size distribution)particles size distribution)表示表示 不同粒徑的粒子群在粉體中所分布的情況，反映不同粒徑的粒子群在粉體中所分布的情況，反映 粒子大小的均勻程度粒子大小的均勻程度 頻率分布頻率分布與與累積分布累積分布是常用的粒度分布的表示方是常用的粒度分布的表示方 式式 （二）粒度分布（二）粒度分布 頻率分布頻率分布: :表示各個(gè)粒徑的粒子群在全粒子群中所表示各個(gè)粒徑的粒子群在全粒子群中

12、所 占的百分?jǐn)?shù)（微分型）占的百分?jǐn)?shù)（微分型） 累積分布累積分布: :表示小于或大于某粒徑的粒子群在全粒表示小于或大于某粒徑的粒子群在全粒 子群中所占的百分?jǐn)?shù)（積分型）子群中所占的百分?jǐn)?shù)（積分型） 百分?jǐn)?shù)的基準(zhǔn)可用百分?jǐn)?shù)的基準(zhǔn)可用個(gè)數(shù)個(gè)數(shù)基準(zhǔn)、基準(zhǔn)、質(zhì)量質(zhì)量基準(zhǔn)、面積基準(zhǔn)基準(zhǔn)、面積基準(zhǔn) 、體積基準(zhǔn)、長(zhǎng)度基準(zhǔn)等表示、體積基準(zhǔn)、長(zhǎng)度基準(zhǔn)等表示 D50 50 是指由不同粒徑組成的粒子群的平均粒徑是指由不同粒徑組成的粒子群的平均粒徑 中位徑中位徑是最常用的平均徑，也叫中值徑，在累積是最常用的平均徑，也叫中值徑，在累積 分布中累積值正好為分布中累積值正好為50%50%所對(duì)應(yīng)的粒子徑，常用所對(duì)應(yīng)的粒子徑，常

13、用D D50 50 表示表示 （三）平均粒子徑（三）平均粒子徑 （四）粒子徑的測(cè)定方法（四）粒子徑的測(cè)定方法 將粉末用適宜的液體分散媒稀釋后涂將粉末用適宜的液體分散媒稀釋后涂 片，采用成像法直接觀察和測(cè)量顆粒片，采用成像法直接觀察和測(cè)量顆粒 的平面投影圖像的平面投影圖像, ,從而測(cè)得顆粒的粒從而測(cè)得顆粒的粒 徑徑 分散媒介應(yīng)不溶解樣品，并有較低的分散媒介應(yīng)不溶解樣品，并有較低的 折射率，全氟萘烷是常用的分散媒介折射率，全氟萘烷是常用的分散媒介 之一之一 1.1.顯微鏡法顯微鏡法 根據(jù)庫爾特原理測(cè)定混懸于液體中粒子的粒度分布根據(jù)庫爾特原理測(cè)定混懸于液體中粒子的粒度分布 測(cè)定時(shí)，將待測(cè)的粉?；鞈矣?/p>

14、適宜的電解質(zhì)溶液中，采用負(fù)測(cè)定時(shí)，將待測(cè)的粉?；鞈矣谶m宜的電解質(zhì)溶液中，采用負(fù) 壓虹吸方式壓虹吸方式, ,迫使樣品通過寶石微孔迫使樣品通過寶石微孔 當(dāng)微粒通過小孔時(shí)，兩電當(dāng)微粒通過小孔時(shí)，兩電 極之間的電阻瞬間增加極之間的電阻瞬間增加 產(chǎn)生一個(gè)其大小與粒子體產(chǎn)生一個(gè)其大小與粒子體 積成比例的電壓脈沖，經(jīng)積成比例的電壓脈沖，經(jīng) 電子分析器放大并轉(zhuǎn)變成電子分析器放大并轉(zhuǎn)變成 微粒的粒度微粒的粒度 2.2.庫爾特計(jì)數(shù)法庫爾特計(jì)數(shù)法 利用電阻與粒子的體積成正比的關(guān)系將電信號(hào)換算成粒徑，利用電阻與粒子的體積成正比的關(guān)系將電信號(hào)換算成粒徑， 以測(cè)定粒徑與其分布以測(cè)定粒徑與其分布 測(cè)得的是測(cè)得的是等體積球相

15、當(dāng)徑等體積球相當(dāng)徑，粒徑分布以，粒徑分布以個(gè)數(shù)或體積為基準(zhǔn)個(gè)數(shù)或體積為基準(zhǔn) 混懸劑、乳劑、脂質(zhì)體、粉末藥物等可以用本法測(cè)定混懸劑、乳劑、脂質(zhì)體、粉末藥物等可以用本法測(cè)定 是利用粒子在液體介質(zhì)中的沉降速度與粒子大小的關(guān)系，根是利用粒子在液體介質(zhì)中的沉降速度與粒子大小的關(guān)系，根 據(jù)據(jù)StockStock s s方程測(cè)定粒徑的方法方程測(cè)定粒徑的方法 StockStock s s方程適用于方程適用于100100m m以下的粒徑的測(cè)定，常用以下的粒徑的測(cè)定，常用 AndreasenAndreasen吸管法吸管法 3. 3. 沉降法沉降法 測(cè)得的粒徑分布是測(cè)得的粒徑分布是 以以重量為基準(zhǔn)重量為基準(zhǔn)的的 S

16、tocksStocks徑的測(cè)定方徑的測(cè)定方 法還有離心法、比法還有離心法、比 濁法、沉淀天平法濁法、沉淀天平法 、光掃描快速粒度、光掃描快速粒度 測(cè)定法等測(cè)定法等 是是應(yīng)用最廣應(yīng)用最廣的測(cè)量方法。常用的的測(cè)量方法。常用的 測(cè)定范圍在測(cè)定范圍在4040m m以上以上 方法方法：將篩子由粗到細(xì)按篩號(hào)順：將篩子由粗到細(xì)按篩號(hào)順 序上下排列，將一定量粉體樣品序上下排列，將一定量粉體樣品 置于最上層中，振動(dòng)一定時(shí)間，置于最上層中，振動(dòng)一定時(shí)間， 稱量各個(gè)篩號(hào)上的粉體重量，求稱量各個(gè)篩號(hào)上的粉體重量，求 得各篩號(hào)上的不同粒徑重量百分得各篩號(hào)上的不同粒徑重量百分 數(shù)，獲得以數(shù)，獲得以重量為基準(zhǔn)重量為基準(zhǔn)的篩

17、分粒的篩分粒 徑分布及平均粒徑徑分布及平均粒徑 4. 4. 篩分法篩分法 篩號(hào)與篩號(hào)尺寸：篩號(hào)常用篩號(hào)與篩號(hào)尺寸：篩號(hào)常用“目目”表示表示 “目目”系指在篩面的系指在篩面的25.4mm25.4mm（1 1英寸）長(zhǎng)度上開有的孔數(shù)，英寸）長(zhǎng)度上開有的孔數(shù)， 如開有如開有30 30 個(gè)孔，稱個(gè)孔，稱3030目篩，孔徑大小是目篩，孔徑大小是24.5mm/3024.5mm/30再減去再減去 篩繩的直徑。所用篩繩的直徑不同，篩孔大小也不同。因篩繩的直徑。所用篩繩的直徑不同，篩孔大小也不同。因 此必須注明篩孔尺寸此必須注明篩孔尺寸 各國的標(biāo)準(zhǔn)篩號(hào)及篩孔尺寸有所不同，中國藥典在各國的標(biāo)準(zhǔn)篩號(hào)及篩孔尺寸有所不同

18、，中國藥典在R40/3R40/3系系 列規(guī)定了藥篩的列規(guī)定了藥篩的九個(gè)篩號(hào)九個(gè)篩號(hào) 系指一個(gè)粒子的輪廓或表面上各點(diǎn)所構(gòu)成的系指一個(gè)粒子的輪廓或表面上各點(diǎn)所構(gòu)成的 圖像圖像 用數(shù)學(xué)方式定量描述粒子幾何形狀的方法：用數(shù)學(xué)方式定量描述粒子幾何形狀的方法： 形狀指數(shù)形狀指數(shù)和和形狀系數(shù)形狀系數(shù) 二、粒子形態(tài)二、粒子形態(tài) 2 2.圓形度圓形度：表示粒子的投影面接近于圓的程度表示粒子的投影面接近于圓的程度 1.1.球形度：球形度：也叫真球度，表示粒子接近球體的程度，某粒也叫真球度，表示粒子接近球體的程度，某粒 子的球形度越接近于子的球形度越接近于1 1，該粒子越接近于球。，該粒子越接近于球。 = 粒子投影

19、面相當(dāng)徑粒子投影面相當(dāng)徑 粒子投影最小外接圓直徑粒子投影最小外接圓直徑 形狀指數(shù)：形狀指數(shù)：粒子的各種無因次組合粒子的各種無因次組合 c= DH/L 平均粒徑為平均粒徑為D D，體積為，體積為VpVp，表面積為，表面積為S S的粒子的各種形態(tài)系數(shù)的粒子的各種形態(tài)系數(shù) 包括：包括： 體積形態(tài)系數(shù)體積形態(tài)系數(shù) 表面積形態(tài)系數(shù)表面積形態(tài)系數(shù) 比表面積形態(tài)系數(shù)比表面積形態(tài)系數(shù) 粒子的粒子的比表面積形狀系數(shù)越接近于比表面積形狀系數(shù)越接近于6 6，該粒子越接近于球體，該粒子越接近于球體 或立方體，不對(duì)稱粒子的比表面積形態(tài)系數(shù)大于或立方體，不對(duì)稱粒子的比表面積形態(tài)系數(shù)大于6 6，常見粒，常見粒 子的比表面積

20、形狀系數(shù)在子的比表面積形狀系數(shù)在6 68 8范圍內(nèi)范圍內(nèi)。 形狀系數(shù)形狀系數(shù)：立體幾何各變量的關(guān)系：立體幾何各變量的關(guān)系 v=Vp/Dv=Vp/D3 3 s=S/Ds=S/D2 2 = s/v= s/v 三、粒子的比表面積三、粒子的比表面積 比表面積是表征粉體中比表面積是表征粉體中粒子粗細(xì)粒子粗細(xì)的一種量度，也是表示固的一種量度，也是表示固 體吸附能力的重要參數(shù)。可用于計(jì)算無孔粒子和高度分散體吸附能力的重要參數(shù)?？捎糜谟?jì)算無孔粒子和高度分散 粉末的平均粒徑粉末的平均粒徑 體積比表面積體積比表面積: 單位體積粉體的表面積單位體積粉體的表面積 Sv=S/V 重量比表面積重量比表面積: 單位重量粉體

21、的表面積單位重量粉體的表面積 Sw=S/W 粉體的密度與空隙率粉體的密度與空隙率 （一）粉體密度的概念（一）粉體密度的概念 粉體的密度粉體的密度系指單位體積粉體的質(zhì)量系指單位體積粉體的質(zhì)量 由于粉體的顆粒內(nèi)部和顆粒間存在空隙，粉體的由于粉體的顆粒內(nèi)部和顆粒間存在空隙，粉體的 體積具有不同的含義體積具有不同的含義 粉體的密度根據(jù)所指的體積不同分為：粉體的密度根據(jù)所指的體積不同分為：真密度、真密度、 顆粒密度、松密度顆粒密度、松密度三種三種 一、粉體的密度一、粉體的密度 u真密度真密度 p p = W/ V = W/ Vp p 不包括顆粒不包括顆粒內(nèi)外內(nèi)外空隙空隙 的體積的體積 g g= W /

22、V= W / Vg g u顆粒密度顆粒密度 不包括顆粒不包括顆粒之間之間空空 隙的體積隙的體積 b b = W / V = W / Vb b u松密度松密度( (堆密度）堆密度） 粉體所占容器的粉體所占容器的 體積體積 填充粉體時(shí)，經(jīng)一定規(guī)律振動(dòng)或輕敲后測(cè)得的密填充粉體時(shí)，經(jīng)一定規(guī)律振動(dòng)或輕敲后測(cè)得的密 度稱度稱振實(shí)密度（振實(shí)密度（tap densitytap density） bt bt 若顆粒致密，無細(xì)孔和空洞，則若顆粒致密，無細(xì)孔和空洞，則t t = = g g 一般：一般： t t g g bt bt b b 1.1.真密度與顆粒粒度的測(cè)定：真密度與顆粒粒度的測(cè)定：常用的方法是用液體或

23、氣體將粉常用的方法是用液體或氣體將粉 體置換的方法體置換的方法 （1 1）液浸法：）液浸法：求真密度時(shí)，將顆粒研細(xì)，消除開口與閉口細(xì)求真密度時(shí)，將顆粒研細(xì)，消除開口與閉口細(xì) 孔，使用易濕潤粒子表面的液體，將粉體浸入液體中，用孔，使用易濕潤粒子表面的液體，將粉體浸入液體中，用 加熱或減壓脫氣法測(cè)定粉體所排開的液體體積，即為粉體加熱或減壓脫氣法測(cè)定粉體所排開的液體體積，即為粉體 的真體積的真體積 當(dāng)測(cè)定顆粒密度時(shí)，方法相同，但使用的液體應(yīng)與顆粒的接當(dāng)測(cè)定顆粒密度時(shí)，方法相同，但使用的液體應(yīng)與顆粒的接 觸角大，難于浸入開口細(xì)孔，如水銀觸角大，難于浸入開口細(xì)孔，如水銀 （二）粉體密度的測(cè)定方法（二）粉

24、體密度的測(cè)定方法 （2 2）壓力比較法：）壓力比較法：根據(jù)根據(jù)BoyleBoyle的氣體定理建立的方的氣體定理建立的方 法，常采用氦氣或空氣，與液浸法相比可避免樣品法，常采用氦氣或空氣，與液浸法相比可避免樣品 的破壞的破壞 常用于藥品、食品等復(fù)雜有機(jī)物的測(cè)定常用于藥品、食品等復(fù)雜有機(jī)物的測(cè)定 2.2.松密度與振實(shí)密度的測(cè)定松密度與振實(shí)密度的測(cè)定 將粉體裝入容器中測(cè)定其體積將粉體裝入容器中測(cè)定其體積 不施加外力時(shí)所測(cè)得的密度為不施加外力時(shí)所測(cè)得的密度為最松松密度最松松密度，施加，施加 外力而使粉體處于最緊充填狀態(tài)下所測(cè)得的密度外力而使粉體處于最緊充填狀態(tài)下所測(cè)得的密度 是是最緊松密度最緊松密度。

25、 空隙率：空隙率：是粉體層中空隙所占有的比率是粉體層中空隙所占有的比率 粒子內(nèi)孔隙率：粒子內(nèi)孔隙率： 內(nèi) 內(nèi)=(Vg-Vt)/Vg =1- =(Vg-Vt)/Vg =1- g g/ / t t 粒子間孔隙率：粒子間孔隙率： 間 間=(V-Vg)/V = 1- =(V-Vg)/V = 1- b b/ / g g 總孔隙率：總孔隙率： 總 總= (V = (V Vt)/V =1- Vt)/V =1- b b/ / t t 二、粉體的空隙率二、粉體的空隙率 粉體的流動(dòng)性與充填性粉體的流動(dòng)性與充填性 粉體的流動(dòng)性粉體的流動(dòng)性（flowabilityflowability）與粒子的形狀、大）與粒子的形狀

26、、大 小、表面狀態(tài)、密度、空隙率等有關(guān)。對(duì)顆粒劑小、表面狀態(tài)、密度、空隙率等有關(guān)。對(duì)顆粒劑 、膠囊劑、片劑等制劑的重量差異以及正常的操、膠囊劑、片劑等制劑的重量差異以及正常的操 作影響很大。作影響很大。 一、粉體的流動(dòng)性一、粉體的流動(dòng)性 休止角休止角 （一）粉體流動(dòng)性的評(píng)價(jià)與測(cè)定方法（一）粉體流動(dòng)性的評(píng)價(jià)與測(cè)定方法 1.1.休止角休止角 靜止?fàn)顟B(tài)的粉體堆積體自由表面與水平面之間的靜止?fàn)顟B(tài)的粉體堆積體自由表面與水平面之間的 夾角為休止角夾角為休止角, ,用用 表示，表示， 越小流動(dòng)性越好越小流動(dòng)性越好 tantan =h/r=h/r 30 流動(dòng)性好流動(dòng)性好 40 基本滿足基本滿足 40 流動(dòng)性差

27、流動(dòng)性差 是將物料加入漏斗中，測(cè)量全部物料流出所需的是將物料加入漏斗中，測(cè)量全部物料流出所需的 時(shí)間，即為流出速度時(shí)間，即為流出速度 粉體流動(dòng)性差時(shí)可加入粉體流動(dòng)性差時(shí)可加入100 m100 m的玻璃球助流的玻璃球助流 流出速度越大，粉體流動(dòng)性越好流出速度越大，粉體流動(dòng)性越好 2. 流出速度流出速度 C=(C=(f f - - 0 0)/ )/ f f 100% 100% 式中，式中，C C為壓縮度為壓縮度;0 0為最松密度；為最松密度；f f為最緊密度為最緊密度 壓縮度壓縮度20%20%以下流動(dòng)性較好以下流動(dòng)性較好 壓縮度增大時(shí)流動(dòng)性下降壓縮度增大時(shí)流動(dòng)性下降 3. 壓縮度壓縮度 1.1.增

28、大粒子大?。簩?duì)于粘附性的粉末粒子進(jìn)行造粒，以減少增大粒子大?。簩?duì)于粘附性的粉末粒子進(jìn)行造粒，以減少 粒子間的接觸點(diǎn)數(shù)，降低粒子間的附著力和凝聚力粒子間的接觸點(diǎn)數(shù)，降低粒子間的附著力和凝聚力 2.2.粒子形態(tài)及表面粗糙度：球形粒子的光滑表面，能減少摩粒子形態(tài)及表面粗糙度：球形粒子的光滑表面，能減少摩 擦力擦力 （二）粉體流動(dòng)性的影響因素與改善方法（二）粉體流動(dòng)性的影響因素與改善方法 3.3.含濕量：由于粉體的吸濕作用，粒子表面吸附的含濕量：由于粉體的吸濕作用，粒子表面吸附的 水分增加粒子間粘著力，因此適當(dāng)干燥有利于減水分增加粒子間粘著力，因此適當(dāng)干燥有利于減 弱粒子間作用力弱粒子間作用力 4.4

29、.加入助流劑的影響：加入加入助流劑的影響：加入0.5%-2%0.5%-2%滑石粉等助流劑滑石粉等助流劑 時(shí)，微粉粒子在粉體的粒子表面填平粗糙面而形時(shí)，微粉粒子在粉體的粒子表面填平粗糙面而形 成光滑面，可以大大改善粉體的流動(dòng)性成光滑面，可以大大改善粉體的流動(dòng)性 （一）粉體的填充性的表示方法（一）粉體的填充性的表示方法 二、粉體的填充性二、粉體的填充性 充填狀態(tài)的指標(biāo)充填狀態(tài)的指標(biāo) 松比容松比容 粉體單位質(zhì)量所占的體積粉體單位質(zhì)量所占的體積 v=V/W 松密度松密度 粉體單位體積的質(zhì)量粉體單位體積的質(zhì)量 空隙率空隙率 粉體的堆體積中空隙所占體積比粉體的堆體積中空隙所占體積比 =（V-Vt）/V 空

30、隙比空隙比 空隙體積與粉體真體積之比空隙體積與粉體真體積之比 e=（V-Vt）/Vt 充填率充填率 粉體的真體積與松體積之比粉體的真體積與松體積之比 g=Vt/V=1- 配位數(shù)配位數(shù) 一個(gè)粒子周圍相鄰的其他粒子個(gè)數(shù)一個(gè)粒子周圍相鄰的其他粒子個(gè)數(shù) =W/V （二）顆粒的排列模型（二）顆粒的排列模型 顆粒的裝填方式影響到粉體的體積與空隙率顆粒的裝填方式影響到粉體的體積與空隙率 粒子的排列方式中最簡(jiǎn)單的模型是大小相等的球粒子的排列方式中最簡(jiǎn)單的模型是大小相等的球 形粒子的充填方式形粒子的充填方式 容器中加入粉體后輕敲粉體層體積減少，這種變?nèi)萜髦屑尤敕垠w后輕敲粉體層體積減少，這種變 化可由振動(dòng)次數(shù)和體

31、積變化求得化可由振動(dòng)次數(shù)和體積變化求得 （三）充填狀態(tài)的變化與速度方程（三）充填狀態(tài)的變化與速度方程 C C為體積的減少度為體積的減少度 a a為最終的體積減少度，為最終的體積減少度，a a值越值越 小流動(dòng)性越好小流動(dòng)性越好 b b為充填速度常數(shù)，其值越大為充填速度常數(shù)，其值越大 充填速度越大，充填越容易充填速度越大，充填越容易 0 0、n n、f f分別表示最初分別表示最初 (0(0次次) )，n n次，最終次，最終( (體積不體積不 變變) )的密度的密度 k k為充填速度常數(shù)，其值越為充填速度常數(shù)，其值越 大充填速度越大，充填越容大充填速度越大，充填越容 易易 （四）助流劑對(duì)充填性的影響

32、（四）助流劑對(duì)充填性的影響 助流劑的粒徑一般為助流劑的粒徑一般為40m左右，與粉體混合時(shí)在左右，與粉體混合時(shí)在 粒子表面附著，減弱粒子間的粘附從而增強(qiáng)流動(dòng)粒子表面附著，減弱粒子間的粘附從而增強(qiáng)流動(dòng) 性，增大充填密度性，增大充填密度 用量為用量為0.1%0.1%2%2% (w/w),過量反而減弱流動(dòng)性過量反而減弱流動(dòng)性 粉體的吸濕性與潤濕性粉體的吸濕性與潤濕性 一、吸濕性一、吸濕性 吸濕性：是指固體表面吸附水分的現(xiàn)象吸濕性：是指固體表面吸附水分的現(xiàn)象 危害：可使粉末的流動(dòng)性下降、固結(jié)、潤濕、液化危害：可使粉末的流動(dòng)性下降、固結(jié)、潤濕、液化 等，甚至促進(jìn)化學(xué)反應(yīng)而降低藥物的穩(wěn)定性等，甚至促進(jìn)化學(xué)反

33、應(yīng)而降低藥物的穩(wěn)定性 藥物的吸濕特性可用藥物的吸濕特性可用吸濕平衡曲線吸濕平衡曲線表示表示 水溶性藥物在相對(duì)濕度較低的環(huán)境下，幾乎不吸濕，而當(dāng)水溶性藥物在相對(duì)濕度較低的環(huán)境下，幾乎不吸濕，而當(dāng) 相對(duì)濕度增大到一定值時(shí)，吸濕性急劇增加，一般把這個(gè)相對(duì)濕度增大到一定值時(shí)，吸濕性急劇增加，一般把這個(gè) 吸濕量開始急劇增加的相對(duì)濕度稱為吸濕量開始急劇增加的相對(duì)濕度稱為臨界相對(duì)濕度臨界相對(duì)濕度(CRH)(CRH) 水不溶性藥物的吸濕性隨著相對(duì)濕度的變化而緩慢發(fā)生變水不溶性藥物的吸濕性隨著相對(duì)濕度的變化而緩慢發(fā)生變 化，化，沒有臨界點(diǎn)沒有臨界點(diǎn) CRHCRH是水溶性藥物的固有特征，是藥物吸濕性大小的衡量指是

34、水溶性藥物的固有特征，是藥物吸濕性大小的衡量指 標(biāo)，標(biāo)，CRHCRH越小越易吸濕越小越易吸濕 混合物的吸濕性：混合物的吸濕性： 水溶性物質(zhì)的混合物吸濕性更強(qiáng)，根據(jù)水溶性物質(zhì)的混合物吸濕性更強(qiáng)，根據(jù)Elder假說，假說，水溶性水溶性 藥物混合物的藥物混合物的CRH約等于各成分約等于各成分CRH的乘積，而與各成分的乘積，而與各成分 的量無關(guān)的量無關(guān) CRHAB=CRHA CRHB 使用使用Elder方程的條件是各成分間不發(fā)生相互作用，因此該方程的條件是各成分間不發(fā)生相互作用，因此該 假說不適用于含同離子或水溶液中形成復(fù)合物的體系假說不適用于含同離子或水溶液中形成復(fù)合物的體系 水不溶性藥物的混合物的

35、吸濕性具有水不溶性藥物的混合物的吸濕性具有加和性加和性 測(cè)定測(cè)定CRHCRH的意義：的意義： CRHCRH值可作為藥物吸濕性指標(biāo)，一般值可作為藥物吸濕性指標(biāo)，一般CRHCRH愈大，愈愈大，愈 不易吸濕；不易吸濕； 為生產(chǎn)、貯藏的環(huán)境提供參考；為生產(chǎn)、貯藏的環(huán)境提供參考； 為選擇防濕性輔料提供參考，一般應(yīng)選擇為選擇防濕性輔料提供參考，一般應(yīng)選擇CRHCRH值大值大 的物料作輔料。的物料作輔料。 潤濕性是指固體界面由固潤濕性是指固體界面由固- -氣界面變?yōu)楣虤饨缑孀優(yōu)楣? -液界面現(xiàn)象。粉液界面現(xiàn)象。粉 體的潤濕性對(duì)片劑、顆粒劑等對(duì)固體制劑的崩解性、溶解體的潤濕性對(duì)片劑、顆粒劑等對(duì)固體制劑的崩解性

36、、溶解 性等具有重要意義。性等具有重要意義。 固體的潤濕性用固體的潤濕性用接觸角接觸角表示，接觸角是指液滴在固液接表示，接觸角是指液滴在固液接 觸邊緣的切線與固體平面間的夾角觸邊緣的切線與固體平面間的夾角 接觸角最小為接觸角最小為0 0C C，最大為，最大為180180C C，接觸角越小潤濕性越，接觸角越小潤濕性越 好好 二、潤濕性二、潤濕性 =0=0，完全潤濕；，完全潤濕； =180=180，完全不潤濕；，完全不潤濕； =0-90=0-90，能被潤濕；，能被潤濕；=90-180=90-180，不被潤濕。，不被潤濕。 1.1.將粉體壓縮成平面將粉體壓縮成平面，水平放置后滴上液滴直接由量角器測(cè)水

37、平放置后滴上液滴直接由量角器測(cè) 定定 2.2.在圓筒管里精密充填粉體，下端用濾紙輕輕堵住后接觸水在圓筒管里精密充填粉體，下端用濾紙輕輕堵住后接觸水 面，測(cè)定水在管內(nèi)粉體層中上升的高度與時(shí)間面，測(cè)定水在管內(nèi)粉體層中上升的高度與時(shí)間 根據(jù)根據(jù)WashburnWashburn公式計(jì)算接觸角：公式計(jì)算接觸角： h h2 2= rtY= rtYl lcos /2cos /2 式中，式中，h h為為t t時(shí)間內(nèi)液體上升的高度；時(shí)間內(nèi)液體上升的高度；Y Yl l、分別為液體的分別為液體的 表面張力與粘度；表面張力與粘度；r r為粉體層內(nèi)毛細(xì)管半徑為粉體層內(nèi)毛細(xì)管半徑 由于毛細(xì)管半徑不好測(cè)定，常用于由于毛細(xì)管

38、半徑不好測(cè)定，常用于比較相對(duì)潤濕性比較相對(duì)潤濕性 接觸角的測(cè)定方法接觸角的測(cè)定方法 粘附性與凝聚性粘附性與凝聚性 粘附性粘附性是指不同分子間產(chǎn)生的引力，如粉體粒子與器壁間的是指不同分子間產(chǎn)生的引力，如粉體粒子與器壁間的 粘附粘附 凝聚性凝聚性( (粘著性粘著性) )是指同分子間產(chǎn)生的引力，如粉體粒子之間是指同分子間產(chǎn)生的引力，如粉體粒子之間 發(fā)生粘附而形成聚集體發(fā)生粘附而形成聚集體 產(chǎn)生粘附性和凝聚性的原因：產(chǎn)生粘附性和凝聚性的原因： 1 1、在干燥狀態(tài)下主要是由于、在干燥狀態(tài)下主要是由于 范德華力與靜電力發(fā)揮作用；范德華力與靜電力發(fā)揮作用； 2 2、在潤濕狀態(tài)下主要由于粒、在潤濕狀態(tài)下主要由

39、于粒 子表面存在的水分形成液體橋或由于水分的蒸發(fā)而產(chǎn)生固體子表面存在的水分形成液體橋或由于水分的蒸發(fā)而產(chǎn)生固體 橋發(fā)揮作用橋發(fā)揮作用 粉體的壓縮性質(zhì)粉體的壓縮性質(zhì) 壓縮性壓縮性表示粉體在壓力下體積減少的能力表示粉體在壓力下體積減少的能力 成形性成形性表示物料緊密結(jié)合成一定形狀的能力表示物料緊密結(jié)合成一定形狀的能力 粉體的壓縮性和成形性簡(jiǎn)稱粉體的壓縮性和成形性簡(jiǎn)稱壓縮成形性壓縮成形性 壓縮成形理論以及各種物料的壓縮特性，對(duì)于處方篩選與壓縮成形理論以及各種物料的壓縮特性，對(duì)于處方篩選與 工藝選擇具有重要意義工藝選擇具有重要意義 壓縮過程中體積的變化壓縮過程中體積的變化 粉體的壓縮過程中伴隨著體積的

40、縮小，固體顆粒被壓縮粉體的壓縮過程中伴隨著體積的縮小，固體顆粒被壓縮 成緊密的結(jié)合體，其體積的變化較復(fù)雜成緊密的結(jié)合體，其體積的變化較復(fù)雜 彈性變形彈性變形 塑性變形或破碎塑性變形或破碎 以塑性變形為主的固體晶格壓密過程以塑性變形為主的固體晶格壓密過程 粒子經(jīng)過滑動(dòng)或重新排列粒子經(jīng)過滑動(dòng)或重新排列 一一. .粉體性質(zhì)對(duì)制劑工藝的影響粉體性質(zhì)對(duì)制劑工藝的影響 1.1.對(duì)混合均勻度的影響對(duì)混合均勻度的影響 固體藥物制劑產(chǎn)品往往是由多種成分混合而成，如復(fù)方制固體藥物制劑產(chǎn)品往往是由多種成分混合而成，如復(fù)方制 劑或加入的藥用輔料等劑或加入的藥用輔料等 為了保證制劑中藥物含量的均勻性，需對(duì)各個(gè)成分進(jìn)行粉

41、為了保證制劑中藥物含量的均勻性，需對(duì)各個(gè)成分進(jìn)行粉 碎、過篩使成一定粒度的粉末之后進(jìn)行混合碎、過篩使成一定粒度的粉末之后進(jìn)行混合 粉體學(xué)在藥物制劑中的應(yīng)用粉體學(xué)在藥物制劑中的應(yīng)用 影響混合均勻度的因素有：影響混合均勻度的因素有： 粒子的大小粒子的大?。毫叫?，混合較均勻：粒徑小，混合較均勻 各組分間粒徑差與密度差各組分間粒徑差與密度差: :混合過程中，粒徑較大的顆粒上混合過程中，粒徑較大的顆粒上 浮，較小的顆粒下漏；密度大下沉，密度小上浮浮，較小的顆粒下漏；密度大下沉，密度小上浮 粒子形態(tài)和表面狀態(tài)粒子形態(tài)和表面狀態(tài)：形態(tài)不規(guī)則、表面不光滑的粒子不易：形態(tài)不規(guī)則、表面不光滑的粒子不易 混合均勻

42、，混合后不易分離，易于保持均勻的混合狀態(tài)；混合均勻，混合后不易分離，易于保持均勻的混合狀態(tài)； 表面光滑的球形顆粒其流動(dòng)性過強(qiáng)而易于分離出來表面光滑的球形顆粒其流動(dòng)性過強(qiáng)而易于分離出來 靜電性和表面能靜電性和表面能：粉末易產(chǎn)生靜電聚集，表面能較大易聚集：粉末易產(chǎn)生靜電聚集，表面能較大易聚集 片劑、膠囊劑、沖劑等固體制劑在生產(chǎn)中為了快速而自動(dòng)分片劑、膠囊劑、沖劑等固體制劑在生產(chǎn)中為了快速而自動(dòng)分 劑量一般采用容積法，固體物料的劑量一般采用容積法，固體物料的流動(dòng)性流動(dòng)性、充填性充填性對(duì)分劑量對(duì)分劑量 的準(zhǔn)確性產(chǎn)生重要影響的準(zhǔn)確性產(chǎn)生重要影響 可用休止角評(píng)價(jià)流動(dòng)性，一般認(rèn)為休止角可用休止角評(píng)價(jià)流動(dòng)性，

43、一般認(rèn)為休止角3030時(shí)流動(dòng)性時(shí)流動(dòng)性 很好，很好，4545時(shí)流動(dòng)性差，實(shí)際生產(chǎn)中時(shí)流動(dòng)性差，實(shí)際生產(chǎn)中4040就可滿足就可滿足 分劑量的生產(chǎn)要求分劑量的生產(chǎn)要求 流動(dòng)性差的粉末，可通過流動(dòng)性差的粉末，可通過造粒造粒、增大顆粒密度增大顆粒密度或或加入潤滑劑加入潤滑劑 （0.1%0.1%2%2%）改善粒子表面性質(zhì)提高流動(dòng)性）改善粒子表面性質(zhì)提高流動(dòng)性 2. 2. 對(duì)固體制劑分劑量的影響對(duì)固體制劑分劑量的影響 在片劑壓縮成形過程中，由于粉體性質(zhì)方面的原因可能導(dǎo)致在片劑壓縮成形過程中，由于粉體性質(zhì)方面的原因可能導(dǎo)致 如粘沖、裂片等問題如粘沖、裂片等問題 其中裂片是一個(gè)很值得重視的問題其中裂片是一個(gè)很

44、值得重視的問題 (1)(1) 物料中細(xì)粉太多，壓縮時(shí)空氣不能排出，在解除壓力后物料中細(xì)粉太多，壓縮時(shí)空氣不能排出，在解除壓力后 空氣體積易發(fā)生膨脹而致裂片空氣體積易發(fā)生膨脹而致裂片 因此多數(shù)藥物在壓縮前需進(jìn)行造粒，改善物料的流動(dòng)性，改因此多數(shù)藥物在壓縮前需進(jìn)行造粒，改善物料的流動(dòng)性，改 善壓縮成形性善壓縮成形性 3.3.對(duì)可壓性的影響對(duì)可壓性的影響 (2)(2)藥物粉末藥物粉末彈性變形程度大，壓片時(shí)當(dāng)外力解除后，彈性變形程度大，壓片時(shí)當(dāng)外力解除后， 彈性內(nèi)應(yīng)力趨向松弛和恢復(fù)顆粒的原來形狀，使片劑的彈性內(nèi)應(yīng)力趨向松弛和恢復(fù)顆粒的原來形狀，使片劑的 體積增大而致裂片體積增大而致裂片 可加入可壓性好

45、的輔料改善壓縮成形性，如乳糖、預(yù)膠可加入可壓性好的輔料改善壓縮成形性，如乳糖、預(yù)膠 化淀粉、微晶纖維素等化淀粉、微晶纖維素等 二、粉體性質(zhì)對(duì)藥物吸收和療效的影響二、粉體性質(zhì)對(duì)藥物吸收和療效的影響 難溶性藥物的溶出速度是吸收的限速過程，根據(jù)難溶性藥物的溶出速度是吸收的限速過程，根據(jù)NoyesNoyes WhitneyWhitney溶出速度方程溶出速度方程dcdcdtdt ( (s s C)C)，溶出速度與粒，溶出速度與粒 子表面積有關(guān)，而表面積又受到粒徑、粒子形態(tài)等因素的影響子表面積有關(guān)，而表面積又受到粒徑、粒子形態(tài)等因素的影響 一般粒子越細(xì)、比表面積越大，越易溶解，吸收和療效也越好一般粒子越細(xì)

46、、比表面積越大，越易溶解，吸收和療效也越好 例如微粉化醋酸炔諾酮比未微粉化的溶出速率要快很多，在臨例如微粉化醋酸炔諾酮比未微粉化的溶出速率要快很多，在臨 床上微粉化的醋酸炔諾酮包衣片比未微粉化的包衣片活性幾乎床上微粉化的醋酸炔諾酮包衣片比未微粉化的包衣片活性幾乎 大大5 5倍倍 粒徑小粒徑小 粒徑大粒徑大 粒徑小粒徑小 粒徑大粒徑大 灰黃霉素是一種溶解度很小的藥物，超微粉化與一般微粉化灰黃霉素是一種溶解度很小的藥物，超微粉化與一般微粉化 的灰黃霉素制劑相比較治療真菌感染，其血藥濃度高且用藥的灰黃霉素制劑相比較治療真菌感染，其血藥濃度高且用藥 劑量小劑量小 緩釋制劑也可通過控制粒子大小從而控制表面積的大小來達(dá)緩釋制劑也可通過控制粒子大小從而控制表面積的大小來達(dá) 到緩釋作用到緩釋作用 例如胰島素鋅的粒度大于例如胰島素鋅的粒度大于10m,10m,其作用可延至其作用可延至3030多個(gè)小時(shí)；多個(gè)小時(shí)； 粒度小于粒度小于2m2m，減至，減至2424小時(shí)小時(shí) 對(duì)氣霧劑而言，霧化后藥物粒子的大小是藥效的主要決定對(duì)氣霧劑而言，霧化后藥物粒子的大小是藥效的主要決定 因素因素 氣霧劑混懸液中粒徑在氣霧劑混懸液中粒徑在1010 m m以上的粒子存在時(shí)限很短，無以上的粒子存在時(shí)限很短，無 法達(dá)到有效的局