1、舒利迭 （ 沙美特羅替卡松粉吸入劑 ） 請(qǐng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用 【名稱】 英文 名 : Salmeterol Xinafoateand Fluticasone Propionate Powder for Inhalation 通用名 : 沙美特羅替卡松粉吸入劑 商品名 : 舒利迭 【成份】 本品為復(fù)方制劑，其組分為：沙美特羅（以昔萘酸鹽形式）和丙酸氟替卡松 每泡含沙美特羅 50 微克和丙酸氟替卡松100 微克 每泡含沙美特羅 50 微克和丙酸氟替卡松250 微克 【適應(yīng)癥】 本品以聯(lián)合用藥形式 （支氣管擴(kuò)張劑和吸入皮質(zhì)激素） ，用于可逆性氣道阻塞性 氣道疾病的規(guī)律治療，包括成人和兒

2、童哮喘。 這可包括： 接受有效維持劑量的長(zhǎng)效B-激動(dòng)劑和吸入型皮質(zhì)激素治療的患者。 目前使用吸入型皮質(zhì)激素治療但仍有癥狀的患者。 接受支氣管擴(kuò)張劑規(guī)律治療但仍然需要吸入型皮質(zhì)激素的患者。 注：本品 50卩g/100 iig規(guī)格不適用于患有重度哮喘的成人和兒童患者。 【規(guī)格】 50卩g/100卩g （沙美特羅/丙酸氟替卡松） 50卩g/250卩g （沙美特羅/丙酸氟替卡松） 【用法用量】 本品只供經(jīng)口吸入使用。 應(yīng)該讓患者認(rèn)識(shí)到本品必須每天使用才能獲得理想益處，即使無(wú)癥狀時(shí)也如此。 患者應(yīng)該由醫(yī)生定期再次進(jìn)行評(píng)估， 以使所接受的本品保持最佳劑量， 并且只有 在醫(yī)生的建議下才能改變。 應(yīng)將藥量逐漸

3、調(diào)整至能有效控制癥狀的最小維持劑量。 當(dāng)合并用藥的最低劑量已能維持癥狀的控制時(shí)， 下一步治療可以考慮單獨(dú)使用吸 入皮質(zhì)激素。 作為一種選擇， 如果醫(yī)生認(rèn)為可以控制病情， 對(duì)于需要長(zhǎng)效激動(dòng)劑 的患者，本品可逐漸減量至每日使用 1 次。在每日 1 次用藥情況下， 對(duì)于 常于夜間出現(xiàn)癥狀的患者，應(yīng)在晚上吸入本品；對(duì)于常于日間出現(xiàn)癥狀的患者， 應(yīng)在早晨吸入本品。 應(yīng)該根據(jù)病情的嚴(yán)重程度給患者開(kāi)含有適宜劑量丙酸氟替卡松的本品。 如果個(gè)別 患者的用藥劑量需求不在本品的推薦給藥劑量之內(nèi)， 應(yīng)為其處方合適劑量的B - 激動(dòng)劑和 /或皮質(zhì)激素。 推薦劑量： 成人和 12 歲及 12 歲以上的青少年： 每次1吸（

4、50 俱 沙美特羅和 100 俱 丙酸氟替卡松），每日2次, 或每次1吸（50 yg沙美特羅和 250 yg丙酸氟替卡松），每 日 2 次。 4 歲及 4 歲以上兒童： 每次 1 吸（50 yg 沙美特羅和 100 yg 丙酸氟替卡松），每日 2 次。 尚無(wú) 4 歲以下兒童使用本品的資料。 特殊患者群體： 老年人或腎受損的患者無(wú)需調(diào)整劑量。尚無(wú)肝臟損害患者使用舒利迭的資料。 注：本品 50卩g/100ig規(guī)格不適用于患有嚴(yán)重哮喘的成人或兒童。 【不良反應(yīng)】 由于本品含有沙美特羅和丙酸氟替卡松， 可以預(yù)計(jì)與每一成分相關(guān)的不良反應(yīng)的 類型及嚴(yán)重程度。 這兩種藥物同時(shí)使用時(shí)并未發(fā)現(xiàn)其它的不良反應(yīng)。與

5、其他吸入 型治療一樣， 用藥后可能出現(xiàn)支氣管異常痙攣并立即出現(xiàn)喘鳴加重。應(yīng)立即停用 本品，且患者在必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行再次評(píng)估并轉(zhuǎn)換治療方案。 沙美特羅與丙酸氟替卡松的有關(guān)不良事件如下。 沙美特羅： 曾報(bào)道震顫、主觀的心悸及頭痛等B2-激動(dòng)劑的藥理學(xué)副作用，但均為暫時(shí)性， 并隨規(guī)律治療而減輕。 一些患者可出現(xiàn)心律失常（包括房顫、室上性心動(dòng)過(guò)速及期外收縮）。通常為敏 感型患者。 曾有關(guān)節(jié)痛， 肌痛，肌肉痙攣及過(guò)敏反應(yīng)包括皮疹、 水腫和血管神經(jīng)性水腫的報(bào) 道。 曾有口咽部刺激的報(bào)道。 非常罕見(jiàn)高血糖癥的報(bào)道。 丙酸氟替卡松： 有些患者可出現(xiàn)聲嘶和口咽部念珠菌病（鵝口瘡）。 有關(guān)皮膚過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)道不常見(jiàn)。

6、罕有血管神經(jīng)性水腫的過(guò)敏性反應(yīng)報(bào)道 （主要為面部和口咽水腫） ，呼吸道癥狀 （如呼吸困難和 /或支氣管痙攣）也有報(bào)道，過(guò)敏反應(yīng)罕見(jiàn)報(bào)道。 使用沙美特羅 /丙酸氟替卡松準(zhǔn)納器后漱口可減少聲嘶和念珠茵病的發(fā)生率。 有癥狀的念珠菌病可局部用抗真菌藥物進(jìn)行治療，同時(shí)可以繼續(xù)使用沙美特羅 / 丙酸氟替卡松準(zhǔn)納器。 可能出現(xiàn)的系統(tǒng)作用包括有：庫(kù)興氏綜合征 （CushingsSyndrome） ，庫(kù)興樣特征 （Cushingoidfeatures） 、腎上腺功能抑制、 兒童和青少年發(fā)育遲緩、 骨礦物密度 降低、白內(nèi)障和青光眼（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。 在沙美特羅 /丙酸氟替卡松準(zhǔn)納器的臨床試驗(yàn)中，已有報(bào)道，發(fā)生

7、了不常見(jiàn)的挫 傷事件。 常報(bào)道（發(fā)生率在 1/100 和 v 1/10 之間）的副作用有：聲嘶/發(fā)音 困難、咽部刺激、頭痛、口咽部念珠菌病及心悸。非常罕見(jiàn)高血糖癥的報(bào)道。非 常罕見(jiàn)焦慮，睡眠紊亂，行為改變包括活動(dòng)亢進(jìn)、易激惹（主要見(jiàn)于兒童）。 【禁忌】 對(duì)本品中任何活性成分或賦形劑有過(guò)敏史者禁用。 本品中含乳糖， 對(duì)乳糖及牛奶 過(guò)敏的患者禁用本品。 【注意事項(xiàng)】 運(yùn)動(dòng)員慎用。 對(duì)可逆性阻塞性氣道疾病 （包括哮喘） 的處理應(yīng)常規(guī)遵循階梯方案， 并應(yīng)由臨床 癥狀及通過(guò)肺功能測(cè)定監(jiān)測(cè)患者的反應(yīng)。 本品不適用于緩解急性哮喘癥狀， 而需要使用快速短效的支氣管擴(kuò)張劑 （如沙丁 胺醇）。應(yīng)建議患者隨時(shí)攜帶能

8、夠快速緩解癥狀的藥物。 本品不推薦作為哮喘控 制的起始治療藥物，應(yīng)在病情所需皮質(zhì)激素的合適劑量已確立時(shí)使用。 如增加使用短效支氣管擴(kuò)張劑來(lái)緩解哮喘癥狀， 提示對(duì)哮喘的控制尚不滿意。 且 患者應(yīng)由醫(yī)生再次評(píng)估。 哮喘控制的突發(fā)性和進(jìn)行性惡化有可能危及生命， 應(yīng)請(qǐng)醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行緊急復(fù)查， 并應(yīng)考慮增加皮質(zhì)激素治療。 同樣， 當(dāng)本品當(dāng)前劑量不足以控制哮喘時(shí)， 患者也 應(yīng)找醫(yī)生復(fù)查。 對(duì)哮喘患者同時(shí)應(yīng)考慮給予其他的皮質(zhì)激素治療， 如有急性加重伴有感染還應(yīng)加 用抗生素。 不可突然中斷本品的治療。因?yàn)檫@樣可能引起病情惡化。 與所有吸入型皮質(zhì)激素藥物一樣，肺結(jié)核患者慎用本品。 甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的患者慎用本品。

9、 所有擬交感神經(jīng)興奮藥物， 特別是服用劑量較高時(shí)， 均可能出現(xiàn)一過(guò)性血鉀水平 降低。因此有低血鉀傾向的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品。 所有擬交感神經(jīng)興奮藥物， 特別是服用劑量較高時(shí)， 均可能導(dǎo)致心血管系統(tǒng)反應(yīng)， 如收縮壓升高和心率加快。因此已患有心血管疾病的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品。 與其他吸入型治療一樣，用藥后可能出現(xiàn)支氣管異常痙攣并立即出現(xiàn)喘鳴加重。 應(yīng)立即用快速短效的吸入型支氣管擴(kuò)張劑進(jìn)行治療，同時(shí)應(yīng)立即停用沙美特羅 / 丙酸氟替卡松準(zhǔn)納器，并對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，如果必要，實(shí)施替代治療。 本品含有 12.5 mg/劑的乳糖，這一數(shù)值通常在乳糖不耐受的人群中無(wú)問(wèn)題。 應(yīng)特別小心轉(zhuǎn)入本品治療的患者， 特別是那些

10、曾經(jīng)使用過(guò)全身皮質(zhì)激素治療而懷 疑腎上腺功能損害的患者。 任何吸入型皮質(zhì)激素都有可能引起全身反應(yīng)， 特別是 長(zhǎng)期大劑量使用， 但其出現(xiàn)與口服皮質(zhì)激素相比要少得多 （參見(jiàn)【藥物過(guò)量】 ）。 可能出現(xiàn)的全身作用包括庫(kù)興氏綜合征 （CushingsSyndrome） ，庫(kù)興樣特征 （Cushingoidfeatures） 、腎上腺抑制、 兒童和青少年生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、 骨礦物密度 降低、白內(nèi)障和青光眼。 因此將吸入型皮質(zhì)激素的劑量逐漸調(diào)整至可維持有效控 制的最小維持劑量是很重要的。 建議長(zhǎng)期接受吸入型皮質(zhì)激素治療的兒童定期檢查身高。 個(gè)別患者對(duì)吸入型皮質(zhì)激素的反應(yīng)比其他多數(shù)患者敏感。 由于存在腎上腺反應(yīng)

11、不足的可能，患者在由口服皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)為吸入皮質(zhì)激素時(shí)， 應(yīng)特別謹(jǐn)慎，并定期監(jiān)測(cè)腎上腺皮質(zhì)功能。 全身性治療應(yīng)在開(kāi)始使用吸入皮質(zhì)激素的同時(shí)， 逐步撤銷。并鼓勵(lì)患者攜帶一皮 質(zhì)激素警告卡，指明在緊急的時(shí)候可能需要的附加治療。 非常罕見(jiàn)血糖水平增高 （參見(jiàn)【不良反應(yīng)】）的報(bào)道。有糖尿病史的患者應(yīng)慎用。 一項(xiàng)對(duì)健康志愿者進(jìn)行的藥物相互作用的臨床試驗(yàn)顯示， 利托那韋（ritonavir ， 一種高效細(xì)胞色素酶 P4503A4 抑制劑）可使丙酸氟替卡松血藥濃度大幅度增 加，導(dǎo)致血清皮質(zhì)醇濃度的明顯降低。 上市后的臨床使用顯示， 曾有同時(shí)接受丙 酸氟替卡松和利托那韋治療的患者出現(xiàn)具有臨床意義的藥物相互作用，

12、導(dǎo)致系統(tǒng) 糖皮質(zhì)激素效應(yīng)，包括 Cushings 綜合征及腎上腺功能抑制。因此，應(yīng)避免 將丙酸氟替卡松與利托那韋合用。 只有當(dāng)藥物對(duì)患者的預(yù)期收益超過(guò)系統(tǒng)糖皮質(zhì) 激素副反應(yīng)時(shí)，才能考慮同時(shí)給予丙酸氟替卡松和利托那韋。 在應(yīng)激狀態(tài)或擇期手術(shù)階段， 應(yīng)考慮腎上腺功能損害的可能性， 并選擇適量的糖 皮質(zhì)激素治療（參見(jiàn)【藥物過(guò)量】）。 吸入型丙酸氟替卡松的益處應(yīng)為可將口服皮質(zhì)激素減小到最低需求量。 然而，患 者由口服皮質(zhì)激素治療改為吸入型丙酸氟替卡松治療時(shí)， 在一段時(shí)間內(nèi)會(huì)存在腎 上腺儲(chǔ)備損害的危險(xiǎn)。 曾經(jīng)需要大劑量皮質(zhì)激素緊急治療的患者也可能發(fā)生危險(xiǎn)。 這類患者在選擇方案前應(yīng)接受特別的檢查以確認(rèn)腎上

13、腺功能損害的程度。 在急癥 （醫(yī)療和手術(shù)） 可能會(huì)引起應(yīng)激時(shí)， 應(yīng)考慮腎上腺功能損害的可能性， 并選擇合 適的皮質(zhì)激素治療。 在選擇方案時(shí)， 需臨床專家對(duì)腎上腺功能的損害程度進(jìn)行評(píng) 估。 在美國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)大規(guī)模臨床研究（ SMART 研究）比較了在常規(guī)治療基礎(chǔ)上， SEREVENT施立穩(wěn)即沙美特羅，舒利迭的一種成分）添加治療和安慰劑添加治療 之間的安全性。該研究數(shù)據(jù)顯示，接受 SEREVENT的患者中哮喘相關(guān)性死亡例 數(shù)顯著增加。該研究數(shù)據(jù)還顯示，與使用安慰劑相比，使用 SEREVENT的非洲 裔美國(guó)患者中，與呼吸系統(tǒng)相關(guān)的嚴(yán)重事件或死亡危險(xiǎn)性更大。目前尚不知道， 這種情況是否是由藥物遺傳學(xué)因

14、素或其他因素引起，設(shè)計(jì) SMART 研究的目的 不是用來(lái)明確合并使用吸人性糖皮質(zhì)激素是否能改變哮喘相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)（ 見(jiàn) 【臨床試驗(yàn)】 ） 。 一項(xiàng)藥物相互作用的研究中觀察到，合并使用全身給藥的酮康唑會(huì)增 加SEREVENT有效成分為沙美特羅）的暴露量。這可能導(dǎo)致心電圖QTc間 期延長(zhǎng)。當(dāng)強(qiáng)效 CYP3A4抑制劑（如酮康唑）與 SEREVENT聯(lián)合治療時(shí)，應(yīng) 小心謹(jǐn)慎。（參見(jiàn)【藥物相互作用】及【藥代動(dòng)力學(xué)】）尚無(wú)關(guān)于本品對(duì)駕車和 操作機(jī)器影響的專門研究，但這兩種藥的藥理學(xué)均未提示會(huì)有任何影響。 【FDA妊娠藥物分級(jí)】 中等安全：動(dòng)物繁殖性研究證明本類藥物對(duì)胎兒有毒副作用 （致畸或死胎） ， 尚

15、未進(jìn)行孕婦對(duì)照研究， 但孕婦的用藥獲益可能勝于潛在危害， 因此使用本類藥物 之前必須充分權(quán)衡其對(duì)胎兒的利弊。 【孕婦及哺乳期婦女用藥】 人類妊娠與哺乳期間使用沙美特羅和丙酸氟替卡松尚無(wú)足夠經(jīng)驗(yàn)。 在對(duì)動(dòng)物的生殖毒性研究中， 無(wú)論單獨(dú)用藥或聯(lián)合用藥， 全身性暴露于過(guò)量的強(qiáng) 效B2-腎上腺素受體激動(dòng)劑和糖皮質(zhì)激素時(shí)，均發(fā)現(xiàn)對(duì)胎兒的預(yù)期影響（參見(jiàn) 【藥理毒理】）。 在使用這兩類藥物的廣泛臨床經(jīng)驗(yàn)中， 未發(fā)現(xiàn)上述現(xiàn)象與治療劑量有相關(guān)作用的 證據(jù)。沙美特羅昔萘酸鹽與丙酸氟替卡松均未顯示潛在的遺傳毒性。 在吸人治療劑量后， 沙美特羅與丙酸氟替卡松的血漿濃度都很低， 因此在人乳中 的濃度很可能相應(yīng)也很低。

16、這在對(duì)哺乳期動(dòng)物的研究中得到了證據(jù)， 乳汁中檢測(cè) 到的藥物濃度很低。 沙美特羅和丙酸氟替卡松都可以排泄到大鼠乳汁中。 尚無(wú)關(guān) 于人乳的資料。 妊娠和哺乳期間， 只有在預(yù)期對(duì)母親的益處超過(guò)任何對(duì)胎兒或孩子的可能危害時(shí) 才考慮用藥。 妊娠婦女用藥， 應(yīng)將丙酸氟替卡松的劑量調(diào)整至可充分控制哮喘癥 狀的最低有效劑量。 尚無(wú)有關(guān)人類哺乳期用藥的資料。 沙美特羅和丙酸氟替卡松均可分泌到大鼠的乳 汁中。只有當(dāng)預(yù)期的對(duì)母親的益處大于可能對(duì)兒童造成的危險(xiǎn)時(shí)方可考慮將本品 用于哺乳期婦女。 【兒童用藥】 參見(jiàn)【用法用量】和【注意事項(xiàng)】。 【老年用藥】 參見(jiàn)【用法用量】和【注意事項(xiàng)】。 【藥物相互作用】 患哮喘的患

17、者，除非追不得已，應(yīng)避免使用選擇性及非選擇性B -阻滯劑。與其 它含B-腎上腺素藥物合用會(huì)產(chǎn)生潛在的累積作用。 酮康唑和 SEREVENT有效成分為沙美特羅）合用時(shí)，將會(huì)導(dǎo)致血漿中沙美特羅 的暴露量明顯增加（ Cmax 的 1.4 倍， AUC 的 15 倍），這可能引起心電 圖 QTc 間期延長(zhǎng) （ 參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】及【藥代動(dòng)力學(xué)】 ） 。 由于廣泛的首過(guò)代謝作用和腸及肝中細(xì)胞色素酶 P4503A4 的高系統(tǒng)清除作用， 通常，吸入后丙酸氟替卡松的血藥濃度很低。 因此，不太可能出現(xiàn)具有臨床意義 的由丙酸氟替卡松引起的藥物相互作用。 一項(xiàng)對(duì)健康志愿者進(jìn)行的藥物相互作用的臨床試驗(yàn)顯示，利托那韋（r

18、itonavir , 一種高效細(xì)胞色素酶 P4503A4 抑制劑）可使丙酸氟替卡松血藥濃度大幅度增 加，導(dǎo)致血清皮質(zhì)醇濃度的明顯降低。 上市后的臨床使用顯示， 曾有同時(shí)接受丙 酸氟替卡松和利托那韋治療的患者出現(xiàn)具有臨床意義的藥物相互作用， 導(dǎo)致系統(tǒng) 糖皮質(zhì)激素效應(yīng)，包括 Cushings 綜合征及腎上腺功能抑制。因此，應(yīng)避免 將丙酸氟替卡松與利托那韋合用。 只有當(dāng)藥物對(duì)患者的預(yù)期收益超過(guò)系統(tǒng)糖皮質(zhì) 激素副反應(yīng)時(shí)，才能考慮同時(shí)給予丙酸氟替卡松和利托那韋。 研究表明，其它細(xì)胞色素酶 P4503A4 的抑制劑對(duì)丙酸氟替卡松系統(tǒng)暴露量增 加幾乎無(wú)影響（紅霉素）和輕微影響（酮康唑），血清皮質(zhì)醇濃度無(wú)明顯

19、降低。 然而，同時(shí)服用 P4503A4 肝酶強(qiáng)抑制劑（如，酮康唑）時(shí)，應(yīng)注意有可能造 成丙酸氟替卡松系統(tǒng)暴露的增加。 【藥物過(guò)量】 臨床資料中無(wú)有關(guān)本品過(guò)量的資料，但兩成份過(guò)量的資料如下： 沙美特羅過(guò)量可能出現(xiàn)B2 -腎上腺素能過(guò)度刺激的體征與癥狀包括震顫、頭痛、 心動(dòng)過(guò)速、收縮壓升高和低血鉀癥。首選的解毒藥為心臟選擇性的B-阻滯劑， 此藥對(duì)于有支氣管痙攣史的患者應(yīng)慎用。 如因B -激動(dòng)劑成份的過(guò)量而必須停止 本品治療，則應(yīng)考慮提供適宜的皮質(zhì)激素替代治療。另外，會(huì)發(fā)生低血鉀癥，應(yīng) 考慮補(bǔ)鉀治療。 急性吸入丙酸氟替卡松超過(guò)推薦劑量時(shí)會(huì)導(dǎo)致暫時(shí)性下垂腦， 垂 體腎上腺功能抑制。由于腎上腺功能通常于

20、數(shù)日內(nèi)恢復(fù)，無(wú)需緊急處理。 然而如果長(zhǎng)期持續(xù)用量超過(guò)推薦劑量， 則會(huì)導(dǎo)致一定程度的明顯的腎上腺軸抑制。 可能需要監(jiān)測(cè)腎上腺儲(chǔ)備。 丙酸氟替卡松過(guò)量時(shí)， 仍可繼續(xù)用適量本品進(jìn)行治療 來(lái)控制癥狀。（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】部分） 【藥理作用】 藥效學(xué)特性 作用機(jī)制： 本品含有沙美特羅與丙酸氟替卡松， 兩者有不同的作用方式。 沙美特羅起控制癥 狀的作用，而丙酸氟替卡松改善肺功能并預(yù)防病情惡化。本品能為同時(shí)使用B - 受體激動(dòng)劑和吸入型皮質(zhì)激素治療的患者提供更方便的方案。 兩種藥物的各自作 用機(jī)制闡述如下： 沙美特羅： 沙美特羅有一條能與受體外點(diǎn)結(jié)合的長(zhǎng)側(cè)鏈的選擇性長(zhǎng)效（12小時(shí)）B2-腎上 腺素受體激動(dòng)劑。

21、與推薦劑量的傳統(tǒng)的短效B2-受體激動(dòng)劑相比，沙美特羅的 藥理特性可提供更有效的針對(duì)組胺誘導(dǎo)的支氣管收縮的保護(hù)作用， 并產(chǎn)生至少持 續(xù) 12 小時(shí)的更持久的支氣管擴(kuò)張作用。 體外試驗(yàn)表明沙美特羅可抑制人肺部肥大細(xì)胞介質(zhì)（如 J 組胺、白三烯和前 列腺素 D2）的釋放，是強(qiáng)有力的長(zhǎng)效抑制劑。 沙美特羅能抑制人體吸入過(guò)敏原后的速發(fā)與遲發(fā)反應(yīng)， 對(duì)后者的作用在單劑吸入 后能持續(xù) 30 多個(gè)小時(shí)， 直至不再有明顯的支氣管擴(kuò)張作用。 單劑沙美特羅可 減弱支氣管高反應(yīng)性。 這些特性提示沙美特羅還有非支氣管擴(kuò)張劑的活性， 但其 全面的臨床意義尚不清楚。這一機(jī)制不同于皮質(zhì)激素的抗炎作用。 丙酸氟替卡松： 吸入推

22、薦劑量的丙酸氟替卡松在肺內(nèi)產(chǎn)生有效的糖皮質(zhì)激素抗炎作用， 因而減輕 哮喘的癥狀及惡化，而無(wú)使用全身性皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)。 在長(zhǎng)期吸入丙酸氟替卡松治療期間， 即使使用了兒童及成人的最大推薦劑量， 腎 上腺皮質(zhì)激素的每日分泌量仍保持在正常范圍以內(nèi)。 當(dāng)由其它的吸入皮質(zhì)激素改 換過(guò)來(lái)后， 盡管過(guò)去及現(xiàn)在間斷使用口服皮質(zhì)激素， 腎上腺皮質(zhì)激素的每日分泌 量仍逐漸改善， 這表明在吸入丙酸氟替卡松時(shí)腎上腺功能可恢復(fù)至正常。 在長(zhǎng)期 治療中，腎上腺儲(chǔ)備也保持正常， 用刺激試驗(yàn)時(shí)可檢測(cè)到正常的增值。 盡管如此， 必須牢記任何由過(guò)去治療而遺留的腎上腺儲(chǔ)備的受損可能會(huì)持續(xù)相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間 （參 見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。 【毒

23、理研究】 臨床前安全資料 沙美特羅昔萘酸鹽與丙酸氟替卡松的安全性已由動(dòng)物毒性試驗(yàn)廣泛評(píng)價(jià)。 只在劑 量超過(guò)人類中使用的推薦用量時(shí)才會(huì)出現(xiàn)有意義的毒性，并且都是預(yù)期的強(qiáng)效 B2 -腎上腺受體激動(dòng)劑和糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)。 動(dòng)物生殖實(shí)驗(yàn)中，糖皮質(zhì)激素可誘發(fā)畸變（腭裂，骨骼畸形）。然而，并未證實(shí) 上述現(xiàn)象與人使用推薦劑量有相關(guān)性。 動(dòng)物研究表明只有暴露于高劑量的沙美特 羅昔萘酸鹽中會(huì)出現(xiàn)胚胎毒性。 對(duì)大鼠給予沙美特羅與丙酸氟替卡松時(shí)， 出現(xiàn)糖 皮質(zhì)激素導(dǎo)致的預(yù)期異常： 發(fā)生臍動(dòng)脈位置改變和枕骨位骨化不完全的機(jī)率增加。 在長(zhǎng)期研究中，沙美特羅昔萘酸鹽可導(dǎo)致大鼠卵巢系膜和小鼠子宮的良性平滑肌 瘤。 嚙齒動(dòng)物

24、對(duì)這些藥物誘致腫瘤的形成敏感。 沙美特羅被認(rèn)為對(duì)人類不具明顯的致 癌危險(xiǎn)。 沙美特羅與丙酸氟替卡松大劑量合用時(shí)在心血管方面有一定的相互作用。 在大鼠 中，可暫時(shí)性引起輕度心房心肌炎和局灶性冠狀動(dòng)脈炎， 常規(guī)用藥后可緩解。 聯(lián) 合用藥時(shí)， 狗心率的增加量超過(guò)單用沙美特羅時(shí)。 在對(duì)人的研究中， 尚未發(fā)現(xiàn)臨 床上相應(yīng)的嚴(yán)重心血管副作用。 在動(dòng)物中，聯(lián)合用藥并不改變其他的種類相關(guān)毒 性。 【藥代動(dòng)力學(xué)】 在動(dòng)物及人體內(nèi)均無(wú)證據(jù)表明經(jīng)吸入途徑同時(shí)使用沙美特羅與丙酸氟替卡松會(huì) 影響兩成分各自的藥代動(dòng)力學(xué)。 因此從藥代動(dòng)力學(xué)的角度來(lái)說(shuō)兩種成分可以分開(kāi) 考慮。由 15 個(gè)健康受試者參加的一項(xiàng)安慰劑對(duì)照， 交叉

25、藥物相互作用研究中， 同時(shí)使用 SEREVENT（50mc天兩次吸入）及 CYP3A4抑制劑酮康唑 （400 mg 一天一次口服）治療 7天，導(dǎo)致血漿中沙美特羅的暴露量明顯增 加（Cmax的1.4 倍，AUC的15倍）。重復(fù)給藥后，不增加沙美特羅蓄積 量。 3 名受試者因出現(xiàn)心電圖 QTc 間期延長(zhǎng)或伴有竇性心動(dòng)過(guò)速的心悸而退 出 SEREVENT和酮康唑聯(lián)合使用，其余 12名受試者同時(shí)使 用 SEREVENT和酮康唑，沒(méi)有對(duì)心率、血鉀或 QTc間期產(chǎn)生有臨床意義的 影響（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】及【藥物相互作用】）。 沙美特羅： 沙美特羅在肺局部起作用， 因此血漿水平并不作為治療指標(biāo)。 另外，關(guān)于沙

26、美特 羅的藥代動(dòng)力學(xué)的資料是有限的，因?yàn)槲胫委焺┝亢蟮乃幬镅獫{濃度很低 （約 200pg/ml 或更低），檢測(cè)血漿中的藥物有技術(shù)上的困難。 常規(guī)使用沙美特羅后，可在體循環(huán)中監(jiān)測(cè)到羥萘甲酸，其穩(wěn)態(tài)濃度達(dá)到 約 100 ng/ml 。這樣的濃度比毒性研究時(shí)觀察到的穩(wěn)態(tài)水平要低 1000 倍以 上。在長(zhǎng)期（ 12 個(gè)月以上）常規(guī)用藥的氣道阻塞的患者中，未見(jiàn)到有害作用。 丙酸氟替卡松： 分別從含有吸入給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的研究中， 或含有靜脈給藥后的藥代動(dòng) 力學(xué)數(shù)據(jù)的研究中， 或者通過(guò)比較這種研究中的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)， 對(duì)現(xiàn)有的每一 種吸入裝量的丙酸氟替卡松的絕對(duì)生物利用度進(jìn)行了評(píng)價(jià)。 在健康成人受試者中，評(píng)價(jià)了不同吸入裝置的丙酸氟替卡松的絕對(duì)生物利用度， 分別為：丙酸氟替卡松準(zhǔn)納器 （