1、植入式心臟起搏器產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查 指導(dǎo)原則 目錄 一、刖言 .4 二、適用范圍.4 三、基本要求 5 （一）技術(shù)資料.5 （二）風(fēng)險(xiǎn)管理.7 （三）注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn).8 （四）性能指標(biāo)和特性.9 （五）生物效應(yīng) .13 （六）對(duì)非離子電磁輻射的防護(hù) .13 （七）抵抗外界干擾的能力 .13 （八）軟件15 （九）硬件可靠性 .16 （十） 動(dòng)物試驗(yàn) .17 （十一）臨床證據(jù) 17 （十二）隨機(jī)文件 19 （十三）包裝 .20 （十四） （十五） 電池 貨架有效期 .24 .25 四、 名詞解釋 .26 五、 參考文獻(xiàn) 26 六、 起草單位 .27 七、 附錄 27 附錄 I ： 風(fēng)險(xiǎn)管理 27 附

2、錄 II ： 生物效應(yīng) .31 附錄 III ： 對(duì)非離子電磁輻射的防護(hù) 35 附錄 IV ： 軟件 61 附錄 V： 動(dòng)物試驗(yàn) .71 附錄 VI ： 臨床證據(jù) .75 植入式心臟起搏器產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則 一、前言 本指導(dǎo)原則是對(duì)植入式心臟起搏器的一般性要求，制造商應(yīng)依據(jù) 其具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)資料內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品 的特性判斷指導(dǎo)原則中的具體內(nèi)容是否適用。 用于在特殊臨床情況下使用的植入式心臟起搏器，可以不完全適 用本指導(dǎo)原則的要求。但是制造商需要在技術(shù)文件中說明產(chǎn)品的特征 及不適用的理由，并提供相應(yīng)的證明資料證明其安全和有效性（包括 非臨床試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)等相關(guān)資料）

3、。 本指導(dǎo)原則是對(duì)制造商和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng) 審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相 關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料 和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。 本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定， 隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則 相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。 在本指導(dǎo)原則中將植入式心臟起搏器簡(jiǎn)稱為起搏器。 二、適用范圍 本指導(dǎo)原則適用于治療心動(dòng)過緩、改善心功能等治療的植入 式心臟起搏器。 本原則不適用于單純性的植入式心臟復(fù)律除顫器， 但是對(duì)具有感知和起搏功能的植入式

4、心臟復(fù)律除顫器本指導(dǎo)原則 的內(nèi)容可供參考。原則中提及的植入式心臟起搏器是指其脈沖發(fā) 生器部分，不包括電極導(dǎo)線及附件（密封塞、轉(zhuǎn)矩扳手、引導(dǎo)器、 引導(dǎo)鋼絲等）的要求。 三、基本要求 （一）技術(shù)資料 制造商需要提供關(guān)于植入式心臟起搏器的技術(shù)說明文件，至 少包括以下對(duì)產(chǎn)品技術(shù)特征的說明。對(duì)同一注冊(cè)單元申報(bào)的多個(gè) 型號(hào)產(chǎn)品可以提交不同型號(hào)技術(shù)特征的對(duì)比表，也可提交申報(bào)產(chǎn) 品與已上市產(chǎn)品的對(duì)比信息，說明產(chǎn)品的特點(diǎn)。 1. 對(duì)起搏器的結(jié)構(gòu)、電路及工作特性的描述，包括： 起搏器電路結(jié)構(gòu)圖 提供起搏脈沖發(fā)生器總體框圖及各單元模塊的電路框圖、流 程圖，簡(jiǎn)述各模塊的功能等 起搏特性：可采用的起搏模式（國際通用標(biāo)識(shí)

5、碼）、基本起 搏參數(shù) 起搏定時(shí)電路及時(shí)序圖 脈沖輸出及調(diào)控電路： 包括輸出波形、 輸出極性、 脈沖寬度、 輸出幅度調(diào)控等 感知及調(diào)控電路： 包括輸入網(wǎng)絡(luò)、放大、頻帶、濾波電路、感知閾值調(diào)控電路 等 出廠設(shè)置 基本功能特性： 產(chǎn)品必須具有的功能特性，包括：起搏、感知、程控功能； 遙測(cè)及數(shù)據(jù)傳輸功能；電池余量指示功能；安全起搏功能 特殊功能（如有）：如運(yùn)動(dòng)適應(yīng)功能；心室/ 心房節(jié)律管理 功能；核磁（ MRI ）兼容、遠(yuǎn)程監(jiān)護(hù)功能等 保護(hù)電路：除顫保護(hù)電路，抗干擾保護(hù)電路，如：濾波電路、 奔放保護(hù)、起搏模式轉(zhuǎn)換、程控信號(hào)識(shí)別技術(shù)等 物理特性：尺寸、重量等 （11）內(nèi)腔接口的設(shè)計(jì)尺寸及允差 2. 對(duì)起

6、搏器植入材料進(jìn)行描述，如外殼、接頭、黏合劑等。提供 材料的種類、成分、注冊(cè)商標(biāo)（如有）等信息。 3. 說明電池的特征，包括： 電池類型 電池標(biāo)稱電壓、電池總?cè)萘俊⒖捎萌萘俊⒃O(shè)計(jì)容量 電池參數(shù)： 起始電壓與內(nèi)阻、放電終了電壓與內(nèi)阻、更換指示時(shí)對(duì)應(yīng) 的電壓及剩余電能 不同放電條件下電池放電特征曲線 適應(yīng)的溫度范圍 4. 提供對(duì)關(guān)鍵元器件的規(guī)格和來源的描述， 包括電路芯片、 絕緣引 出端子、數(shù)控及通訊芯片、存儲(chǔ)器、傳感器等關(guān)鍵電子元器件。 5. 說明起搏器的貨架有效期。 6. 提交產(chǎn)品包裝及滅菌方法的選擇依據(jù)。 7. 說明產(chǎn)品的適應(yīng)證和禁忌證，（建議參考中華心律失常學(xué)雜志 關(guān)于植入型心臟起搏器的適應(yīng)

7、證及起搏方式選擇的建議）。 （二）風(fēng)險(xiǎn)管理 植入式心臟起搏器， 作為風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)高的有源植入式醫(yī)療器械， 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)保證器械的安全有效是至關(guān)重要的。制造商應(yīng)在起搏 器的研制階段，對(duì)產(chǎn)品的有關(guān)可能的危害及產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行估計(jì) 和評(píng)價(jià)， 并有針對(duì)性地實(shí)施了降低風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)和管理方面的措施， 對(duì)所有剩余風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，達(dá)到可接受的水平。 1. 對(duì)于各種可能的危險(xiǎn)，應(yīng)建立有關(guān)危險(xiǎn)控制和傷害可能性 評(píng)估、設(shè)計(jì)分析和試驗(yàn)研究的文件。制造商 應(yīng)參照 YY/T 0316-2008 建立植入式心臟起搏器風(fēng)險(xiǎn)管理文檔，風(fēng)險(xiǎn)管理文檔 應(yīng)包括： 風(fēng)險(xiǎn)管理可接受度準(zhǔn)則 風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃 風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告 2. 風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)要求應(yīng)貫穿于植

8、入式心臟起搏器的整個(gè)生命 周期，因此，并非只有在產(chǎn)品上市前需要考慮風(fēng)險(xiǎn)管理，對(duì)于上 市后的產(chǎn)品，仍然需要進(jìn)行生產(chǎn)和生產(chǎn)后的風(fēng)險(xiǎn)管理，制造商至 少要建立以下程序文件來保證風(fēng)險(xiǎn)管理的持續(xù)性： 不合格品控制程序 設(shè)計(jì)或者工程變更控制程序 市場(chǎng)監(jiān)督和反饋處理程序， 以便從不同來源收集信息如使用 者、服務(wù)人員、培訓(xùn)人員、事故報(bào)告和顧客反饋 糾正和預(yù)防措施程序 起搏器上市后制造商對(duì)起搏器風(fēng)險(xiǎn)管理程序及內(nèi)容進(jìn)行的任 何更改都需要形成文件。 3. 與起搏器相關(guān)的具體風(fēng)險(xiǎn)管理內(nèi)容見 附錄 I 。 （三）注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn) 我國現(xiàn)行有效的植入式心臟起搏器的標(biāo)準(zhǔn)是 GB 16174.1 ，但 是 GB 16174.1 等

9、同采用的國際標(biāo)準(zhǔn) ISO 5841-1 已經(jīng)由 ISO 14708.2 替代，因此本指導(dǎo)原則編制時(shí)同時(shí)參考了 ISO 14708.1 和 ISO14708.2 中相關(guān)的內(nèi)容。 制造商可以在注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中僅引用 GB 16174.1 。對(duì)于指導(dǎo) 原則中要求符合的 GB 16174.1 之外的試驗(yàn)要求， 如需要增加到注 冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中的將會(huì)在本指導(dǎo)原則中明確注明。 1. 與植入式心臟起搏器相關(guān)的主要國標(biāo)和行標(biāo)有： GB 16174.1 心臟起搏器 第1部分：植入式心臟起搏器 YY/T 0491 植入式心臟起搏器用小截面連接器 GB/T 16886 系列標(biāo)準(zhǔn) GB/T 19633 最終滅菌的醫(yī)療器械的

10、包裝 2. 注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容： 起搏器物理特性和結(jié)構(gòu)的描述 起搏器的基本電性能指標(biāo)和基本功能，參見（四） 起搏器直接接觸人體的植入材料的說明，包括涂層（若 有） 起搏模式、出廠設(shè)置、貨架有效期 軟件名稱及版本 與滅菌相關(guān)的要求和試驗(yàn)方法 在本指導(dǎo)原則中建議增加到產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中的其他內(nèi)容 四）性能指標(biāo)和特性 1. 電性能參數(shù) 基本電性能指標(biāo)，主要包括： 起搏模式 脈幅 (V) 脈寬 (ms) 基本脈沖頻率 (ppm) 、磁頻率、干擾轉(zhuǎn)復(fù)頻率 感知靈敏度 (mV) 不應(yīng)期 (ms) 逸搏間期 (ms) 輸入阻抗(Q) 房室間期 AVI(ms) 室后房不應(yīng)期 PVARP 空白期 (ms) 上

11、限跟蹤頻率 (雙腔 ) ，文氏點(diǎn)頻率 基本功能，主要包括： 電池余量指示 噪聲轉(zhuǎn)換 除顫保護(hù) 防奔放 停振防護(hù)功能 磁鐵反應(yīng) 緊急起搏模式 程控與遙測(cè) PMT 抑制功能 制造商應(yīng)當(dāng)對(duì)起搏器的基本電性能指標(biāo)和基本功能進(jìn)行測(cè) 試。測(cè)試時(shí)需對(duì)每一種電性能指標(biāo)的最小值、中間值和最高值進(jìn) 行測(cè)試。對(duì)于雙腔或三腔的起搏器，心房和心室的性能都應(yīng)進(jìn)行 測(cè)試。 測(cè)試需要在37C2 C溫度環(huán)境下進(jìn)行，連接一個(gè)500 1%歐 姆的負(fù)載，并設(shè)置為制造商推薦的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置。基本電性能指標(biāo)和 基本功能指標(biāo)是必須進(jìn)行測(cè)試的。制造商需對(duì)負(fù)荷、溫度和電池 電量最壞組合條件下的電性能指標(biāo)進(jìn)行測(cè)試分析。 特殊功能，例如： 運(yùn)動(dòng)適應(yīng)功能

12、 心室 /心房節(jié)律管理功能 遠(yuǎn)程監(jiān)護(hù)功能等 其他特殊功能 對(duì)制造商標(biāo)稱的起搏器特定的附加功能和特性參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證 試驗(yàn)是制造商的責(zé)任。制造商需對(duì)標(biāo)稱的特殊功能按照其規(guī)范的 試驗(yàn)要求和方法進(jìn)行，并在申報(bào)時(shí)提供相關(guān)資料和結(jié)果。 2. 標(biāo)記 脈沖發(fā)生器的標(biāo)記必須符合 GB16174.1 中 4.6.1 的要求，永久 性的、清晰的標(biāo)注制造商的名稱、地址、型號(hào)、序列號(hào)、最主要 起搏模式（見 GB16174.1的附錄A）以及下列內(nèi)容： 如果有一個(gè)以上輸入 /輸出連接器端 口，則每個(gè)連接器應(yīng)根據(jù) 下列內(nèi)容識(shí)別： 心室端口標(biāo)記“ V ” 心房端口標(biāo)記“ A ” 如適用，標(biāo)記“S”確認(rèn)感知端口 脈沖發(fā)生器的無損傷

13、識(shí)別： 必須符合 GB16174.1 的 4.6.2 的要 求。 3. 連接器 起搏器采用的 IS-1 連接器應(yīng)符合 YY/T 0491 標(biāo)準(zhǔn)的要求。 如采用非 IS-1 的特殊連接器，制造商應(yīng)提交對(duì)該連接器的設(shè)計(jì)參 數(shù)、尺寸的詳細(xì)描述，并且應(yīng)制定對(duì)該特殊連接器的技術(shù)指標(biāo)要 求和試驗(yàn)方法，需要同時(shí)提交對(duì)試驗(yàn)方法的驗(yàn)證資料。 密封性：制造商應(yīng)說明連接器密封的原理，提供模擬實(shí)際 使用條件下對(duì)連接器密封性和防腐蝕性的驗(yàn)證資料。 4. 對(duì)環(huán)境影響的防護(hù) 應(yīng)確保起搏器在正常操作、運(yùn)輸、存儲(chǔ)和臨床使用的環(huán)境條 件下能夠達(dá)到制造商標(biāo)稱的技術(shù)指標(biāo)。 對(duì)環(huán)境應(yīng)力的防護(hù)要求 應(yīng)按照 GB16174.1 中 5.1

14、.2 、5.2.2 、5.3.2 規(guī)定的方法對(duì)起搏 器進(jìn)行振動(dòng)試驗(yàn)、沖擊試驗(yàn)、溫度循環(huán)試驗(yàn)。完成測(cè)試程序并重 新激活植入式脈沖發(fā)生器后，植入式脈沖發(fā)生器的參數(shù)（見 GB16174.1中4.4.5h ） 1 ）6）的要求）應(yīng)與制造商標(biāo)稱的數(shù)值 一致。 避免因大氣壓變化造成的損壞 起搏器的構(gòu)造應(yīng)能夠承受運(yùn)輸期間或正常使用期間可能發(fā)生 的氣壓上的變化。 制造商應(yīng)提供相關(guān)的設(shè)計(jì)分析和評(píng)估的試驗(yàn)研究資料，包括 試驗(yàn)規(guī)程和試驗(yàn)方法，以此確認(rèn)是否符合要求。試驗(yàn)研究要檢測(cè) 歷時(shí)至少1小時(shí)的70 kPa + 5%和150 kPa +衛(wèi) 絕對(duì)壓力所導(dǎo)致 的起搏器外殼變形效應(yīng)。 5. 避免對(duì)患者造成熱傷害 當(dāng)植入時(shí)

15、，并且當(dāng)起搏器處于正常操作狀態(tài)下或處于單一故 障情況下時(shí)，該起搏器的外表面的溫度不應(yīng)超過37 C的正常人體 溫2 C以上。 制造商需提供相應(yīng)的設(shè)計(jì)分析及數(shù)據(jù)來證明產(chǎn)品不會(huì)造成熱 傷害。 6. 起搏器的表面物理特性 脈沖發(fā)生器的植入部分不應(yīng)有導(dǎo)致超出植入手術(shù)所致范圍以 外的反應(yīng)過度或發(fā)炎的表面特征，比如銳角或銳邊等，或不應(yīng)有 起搏器正常發(fā)揮作用所必須避免的粗糙表面。 在注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的要求中增加要求并通過檢查確認(rèn)符合性。 （五）生物效應(yīng) 植入式心臟起搏器的外殼、接頭等材料直接與人體組織接觸。 對(duì)于所有直接接觸組織和或體液的已滅菌的脈沖發(fā)生器的材料 需進(jìn)行全面生物學(xué)評(píng)價(jià)。制造商應(yīng)提交對(duì)植入材料信息的

16、詳細(xì)說 明，如外殼、接頭、黏合劑等材料的類型、成分、商標(biāo)（如有） 等信息。制造商應(yīng)提交生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告證明植入材料的安全性。 此外當(dāng)起搏器按照制造商指定的用途使用時(shí)，制造商應(yīng)對(duì)產(chǎn) 品中任何可能與體液接觸的材料釋放的顆粒物質(zhì)數(shù)量進(jìn)行控制。 對(duì)起搏器的生物學(xué)評(píng)價(jià)和釋放顆粒物質(zhì)要求見 附件 II 。 （六）對(duì)非離子電磁輻射的防護(hù) 由于 GB16174.1 中 6.3 條的電磁兼容（ EMC ）仍在考慮中， 鑒于防護(hù)電磁影響對(duì)起搏器臨床使用的重要性，制造商應(yīng)當(dāng)提交 證據(jù)資料證明產(chǎn)品能防護(hù)非離子電磁輻射。關(guān)于對(duì)非離子電磁輻 射防護(hù)的試驗(yàn)要求和方法詳見附件川。 （七）抵抗外界干擾的能力 對(duì)于植入式心臟起搏器

17、應(yīng)進(jìn)行以下干擾源的抗干擾評(píng)價(jià)，應(yīng) 符合特定的設(shè)備設(shè)計(jì)要求： 1. 避免直接作用于病人的高能電場(chǎng)改變起博器 植入式脈沖發(fā)生器應(yīng)被設(shè)計(jì)成當(dāng)其它手術(shù)器械（手術(shù)熱透療 法）產(chǎn)生的雜散高頻電流流過人體時(shí)不會(huì)永久性地影響器械，前 提是植入式脈沖發(fā)生器不是直接位于切割和反向（高頻接地）電 極之間。 測(cè)試：使用RF測(cè)試信號(hào)發(fā)生器（輸出阻抗 50 Q）。測(cè)試信 號(hào)頻率為500kHz，開放環(huán)路測(cè)試信號(hào)脈幅20Vpp。 植入式脈沖發(fā)生器應(yīng)設(shè)置為非同步化，起搏頻率60次/分。每 個(gè)輸入或輸出端口都通過一個(gè)100 Q的電阻與信號(hào)發(fā)生器的有源 端口連接（見圖126 ）。植入式脈沖發(fā)生器的外殼應(yīng)直接與信號(hào)發(fā) 生器的另一個(gè)端

18、口相連，除非植入式脈沖發(fā)生器的外殼被絕緣物 質(zhì)覆蓋，這時(shí)應(yīng)將植入式脈沖發(fā)生器浸泡在金屬容器盛放的9g/l 的鹽溶液中，而金屬容器應(yīng)該直接與信號(hào)發(fā)生器的另一端口相連。 發(fā)放10個(gè)脈寬1秒的測(cè)試信號(hào)，每個(gè)信號(hào)之間的恢復(fù)期為5秒。 R L T 測(cè)試信號(hào) 發(fā)生器 A 1 R h 脈神撥生然 1 . 圖126-抗手術(shù)器械產(chǎn)生的高頻電流的測(cè)試設(shè)置 符合性確認(rèn)：如果完成測(cè)試程序并重新激活植入式脈沖發(fā)生 器后，植入式脈沖發(fā)生器的參數(shù)與制造商指定的數(shù)值一致， 則可以確認(rèn)符合性。 注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括此項(xiàng)要求并通過實(shí) 驗(yàn)室測(cè)試。 2. 避免外部除顫器損壞起博器 起搏器脈沖發(fā)生器的設(shè)計(jì)應(yīng)保證，在除顫電極不與起搏器電

19、極直接接觸的情況下，對(duì)患者除顫不會(huì)對(duì)起搏器造成永久性的影 響。 通過GB16174.1的6.1.2的試驗(yàn)予以驗(yàn)證。對(duì)結(jié)果應(yīng)當(dāng)進(jìn) 行分析以確保心臟起博器達(dá)到產(chǎn)品說明書和設(shè)備標(biāo)簽載明的要 求。注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括此項(xiàng)要求并通過實(shí)驗(yàn)室測(cè)試。 3. 避免其它醫(yī)療措施對(duì)有源可植入醫(yī)療器械的影響 起搏器的設(shè)計(jì)和構(gòu)造應(yīng)能夠保證施加診斷超聲波能量不會(huì)對(duì) 其造成不可逆的變化。 試驗(yàn)：在室溫下，將脈沖發(fā)生器在水浴中浸泡1個(gè)小時(shí)，并 接受在空間峰值時(shí)間平均模式下500 W/m 2 + 25W/m 2的超 聲波能量。采用50%+10%的工作周期發(fā)送信號(hào)。所選頻率 應(yīng)選擇在2MHz和5MHz之間。 符合性確認(rèn)：制造商應(yīng)提

20、供由試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)支持的文件，確 認(rèn)符合要求。 （八）軟件 起搏器軟件與產(chǎn)品的安全有效性密切相關(guān)，軟件對(duì)設(shè)備控制的 某個(gè)錯(cuò)誤或故障可能導(dǎo)致患者死亡或嚴(yán)重傷害。這些錯(cuò)誤/故障不 管是直接的（即軟件出現(xiàn)故障，無法按臨床要求工作）還是間接的（即 對(duì)感知信號(hào)作出不準(zhǔn)確的診斷并作出不適當(dāng)?shù)男袆?dòng)），都會(huì)造成重 大的或危及患者生命的危害。 對(duì)軟件的要求不僅適用于擬申請(qǐng)上市 的產(chǎn)品，也適用于已上市的起搏器。 對(duì)起搏器軟件的詳細(xì)要求見 附錄IV。 （九）硬件可靠性 心臟起搏器脈沖發(fā)生器部分的硬件主要由電路模塊、電池、 金屬密封外殼和內(nèi)含電極連接器的高分子材料頂蓋等部件組成。 制造商提供的硬件可靠性評(píng)價(jià)材料應(yīng)能從設(shè)

21、計(jì)分析、過程控制和 試驗(yàn)驗(yàn)證等方面說明各主要部件及產(chǎn)品的可靠性。 對(duì)于封裝工藝的可靠性評(píng)價(jià)， 制造商可以根據(jù)本產(chǎn)品實(shí)際采 用的零部件、 材料和封裝工藝， 從設(shè)計(jì)分析、 過程控制和可 靠性試驗(yàn)結(jié)果等方面說明該封裝工藝的可靠性。 如果起搏器廠家所使用某些部件 （如電池） 是外購的， 可以 引用部件供應(yīng)商的有關(guān)可靠性評(píng)價(jià)材料作為該部件可靠性 評(píng)價(jià)的依據(jù)。 有關(guān)電路模塊的可靠性分析和預(yù)測(cè)， 本指導(dǎo)意見建議參考國 際的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。 為了提高預(yù)測(cè)的可信度， 電路模塊中選 用的主要零部件都應(yīng)有供應(yīng)商提供的可靠性數(shù)據(jù)。 對(duì)于少數(shù) 無法從供應(yīng)商獲取可靠性數(shù)據(jù)的零部件， 可由起搏器制造商 通過加速壽命試驗(yàn)取得數(shù)

22、據(jù)或引用來自文獻(xiàn)的試驗(yàn)結(jié)果和 / 或數(shù)據(jù)。 建議制造商對(duì)起搏器脈沖發(fā)生器整機(jī)（包括組件，如果其組 件也適用）進(jìn)行可靠性試驗(yàn)，試驗(yàn)及分析應(yīng)該能證明起搏器制造 商標(biāo)稱的預(yù)期使用壽命和起搏器的故障率。對(duì)試驗(yàn)結(jié)果和/或文獻(xiàn) 進(jìn)行的數(shù)據(jù)分析為該設(shè)備提供預(yù)測(cè)的故障率。 脈沖發(fā)生器電路和整機(jī)的可靠性試驗(yàn)除應(yīng)滿足指導(dǎo)原則中有 關(guān)環(huán)境應(yīng)力防護(hù)功能條款的要求外，還應(yīng)考慮進(jìn)行加速壽命試驗(yàn) 或壽命試驗(yàn)。有關(guān)電路模塊的加速壽命試驗(yàn)和結(jié)果分析方法，本 指導(dǎo)意見建議參考國際的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。 制造商所遞交的加速壽命試驗(yàn)或壽命試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)包括試驗(yàn)材 料和方法、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析方法、結(jié)果和討論等較完整的內(nèi)容。 （十）動(dòng)物試驗(yàn)要求 對(duì)于

23、新研制的起搏器，在進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)之前進(jìn)行動(dòng)物試 驗(yàn)是必要的。 動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)康闹饕窃u(píng)價(jià)起搏器的有效性、生物穩(wěn)定性、電 特性、生物相容性、安全性。 對(duì)于再注冊(cè)產(chǎn)品中涉及的發(fā)生改變的模式或特征，由動(dòng)物實(shí) 驗(yàn)可以驗(yàn)證設(shè)備的功能、特性時(shí)可以進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)。 對(duì)起搏器的動(dòng)物試驗(yàn)要求和分析評(píng)價(jià)及結(jié)論要求詳見 附錄 V （十一）臨床證據(jù) 對(duì)植入式心臟起搏器進(jìn)行的臨床試驗(yàn)應(yīng)滿足醫(yī)療器械注冊(cè) 管理辦法和醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定的要求，并且與風(fēng)險(xiǎn)管 理過程聯(lián)系起來考慮。 1 如果擬上市起搏器須進(jìn)行臨床試驗(yàn)，可參考附錄 VI 中對(duì)臨 床試驗(yàn)的要求提交臨床試驗(yàn)資料。 2.對(duì)已上市的起搏器， 如審評(píng)審批部門要求， 制造商應(yīng)當(dāng)

24、對(duì)起搏 器的安全性和有效性進(jìn)行研究并提交對(duì)起搏器的上市后臨床試驗(yàn) 或觀察報(bào)告。參考 附錄 VI 中的要求提供臨床試驗(yàn)資料。 3.對(duì)已上市起搏器進(jìn)行技術(shù)改進(jìn)和/或增加了新的功能特性的， 制造商應(yīng)當(dāng)評(píng)估改變對(duì)起搏器臨床使用的影響程度，并提交相關(guān) 的評(píng)估資料。 如果制造商采用的新技術(shù)和 / 或增加的功能特性對(duì)起搏器 臨床安全有效性沒有產(chǎn)生重大影響，例如增加的功能特性是臨床 普遍使用的或在已上市的同類產(chǎn)品中進(jìn)行過臨床試驗(yàn)的，制造商 可進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑u(píng)價(jià)試驗(yàn)（如動(dòng)物試驗(yàn)等）證明其安全有效性。 制造商應(yīng)提交與已上市同類起搏器的技術(shù)對(duì)比資料，對(duì)比資 料應(yīng)能說明起搏器的新技術(shù)和 /或增加的功能特性是普遍使用的技

25、術(shù)或者在其已上市的同類設(shè)備中經(jīng)過臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。技術(shù)資料中 應(yīng)明確對(duì)比的同類起搏器的信息，包括對(duì)模式或特征涉及的工程 技術(shù)的詳細(xì)說明和分析。 對(duì)上述要求的資料應(yīng)進(jìn)行綜合分析并形成臨床評(píng)估報(bào)告，證 明改變不會(huì)降低臨床安全有效性。 如果制造商采用的新技術(shù)和 / 或增加的功能特性對(duì)起搏器 臨床安全有效性產(chǎn)生重大影響時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)起搏器進(jìn)行更廣泛的研 究。制造商應(yīng)進(jìn)行針對(duì)性的臨床試驗(yàn)并考慮進(jìn)行適當(dāng)?shù)膭?dòng)物試驗(yàn) （參見 附錄 V ）以證明起搏器的安全性和有效性。制造商提交臨 床試驗(yàn)資料時(shí)可參照 附錄 VI 的相關(guān)內(nèi)容。 （十二）隨機(jī)文件 1. 隨機(jī)文件應(yīng)當(dāng)符合 GB16174.1 中 4.4 的要求： 臨床醫(yī)師

26、手冊(cè) 登記表 病人識(shí)別卡 取出記錄表 專用技術(shù)信息卡 2. 隨機(jī)文件中還應(yīng)包括使用說明書（使用說明書可與臨床醫(yī)師手 冊(cè)合并），起搏器說明書應(yīng)當(dāng)符合醫(yī)療器械說明書、包裝、標(biāo) 簽管理規(guī)定，還應(yīng)包括以下內(nèi)容： 對(duì)起搏器的描述 存儲(chǔ)和運(yùn)輸要求 潛在的不良反應(yīng)，包括： 與患者有關(guān)的術(shù)后潛在不良反應(yīng) 與起搏器有關(guān)的術(shù)后潛在不良反應(yīng) 與電極導(dǎo)線的兼容性 隨附文件應(yīng)提供關(guān)于起搏器使用的警告標(biāo)志，包括關(guān)于由 于起搏器與可能在其它臨床手術(shù)或治療過程中使用的其它 設(shè)備之間互相干預(yù)所導(dǎo)致的危險(xiǎn)的信息 應(yīng)包括一些警告，關(guān)于當(dāng)植入式脈沖發(fā)生器處于本指導(dǎo)原 則中有關(guān)測(cè)試未涉及的環(huán)境電場(chǎng)、電磁場(chǎng)和磁場(chǎng)中時(shí)的危 險(xiǎn)。另外，還應(yīng)

27、包括一些建議，便于臨床醫(yī)生可以考慮告 知病人一些特殊器械的潛在影響，如防盜器械、移動(dòng)電話 等。如果需要從體外對(duì)已植入起搏器的患者施以有電流通 過的治療，則在隨機(jī)文件中應(yīng)警告醫(yī)生要么對(duì)該醫(yī)療器械 臨時(shí)關(guān)閉，要么在治療的初期階段密切監(jiān)視起搏器的操作 情況。 3. 建議制造商提供面向患者的手冊(cè)，手冊(cè)中應(yīng)當(dāng)包括患者在起搏 器植入后在日常活動(dòng)中應(yīng)知道的必要信息，以減少發(fā)生與病人活 動(dòng)相關(guān)的問題。 （十三）包裝 根據(jù) GB 16174.1 中的規(guī)定起搏器的包裝可分為運(yùn)輸包裝、 貯 存包裝、無菌包裝。起搏器的包裝應(yīng)符合 GB16174.1 中的相關(guān)要 求。參考 ISO 14708-1 、ISO 14708-

28、2 的內(nèi)容， 本指導(dǎo)原則中增加 以下對(duì)起搏器包裝的相關(guān)要求。 1. 貯存包裝 （1）貯存包裝上的標(biāo)記： 除符合 GB16174.1 的 4.3.1 的要求外貯存包裝還應(yīng)當(dāng)包含以下 信息： 如果是頻率應(yīng)答型器械，應(yīng)該指出該植入式脈沖發(fā)生器為 頻率應(yīng)答型；還應(yīng)列出最全面的頻率應(yīng)答模式和用于感應(yīng) 器的類型。 出廠時(shí)的感知、起搏配置（雙極、單極、自動(dòng)調(diào)整） 。 對(duì)于植入式脈沖發(fā)生器的非編程特征，應(yīng)增加以下項(xiàng)目： 不應(yīng)期（毫秒） AV 間期（毫秒） 注明植入式脈沖發(fā)生器是涂層或是非涂層的。 識(shí)別植入式脈沖發(fā)生器所必需的其它資料和相關(guān)特征。 貯存包裝應(yīng)注明起搏器的生產(chǎn)年份和月份。 貯存包裝上的標(biāo)記應(yīng)對(duì)包裝

29、內(nèi)的附件加以識(shí)別，如果貯存包 裝上沒有足夠的地方， 則應(yīng)在貯存包裝內(nèi)對(duì)包含的附件加以識(shí)別。 如果起搏器需連接到除本包裝內(nèi)部件以外的醫(yī)療器械或附件 上，則該貯存包裝應(yīng)注明所需連接器類型和配置要求。 在注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的要求中增加以上內(nèi)容并通過檢查確認(rèn)符合 性 （2 ）貯存包裝的構(gòu)造 貯存包裝的內(nèi)部構(gòu)造應(yīng)能夠?qū)ζ鸩魈峁┝己玫谋Ｗo(hù)，承受 如制造商規(guī)定的在存儲(chǔ)或操作期間發(fā)生的掉落（沖擊）、堆垛（壓 縮）、振動(dòng)和溫度引起的危險(xiǎn)。 應(yīng)給予貯存包裝足夠的保護(hù)，以避免在貯存或操作期間受 到潮濕的影響，導(dǎo)致包裝、標(biāo)記、標(biāo)簽或隨機(jī)文件出現(xiàn)明顯的損 壞。 試驗(yàn)方法：應(yīng)將貯存包裝在試驗(yàn)腔內(nèi)放兩天。試驗(yàn)腔內(nèi)的溫 度應(yīng)保持

30、在30 C +2 C。試驗(yàn)腔內(nèi)的相對(duì)濕度應(yīng)保持在 93%+3% 貯存包裝上的標(biāo)記應(yīng)為永久性標(biāo)記。 試驗(yàn)方法：將貯存包裝上的標(biāo)記朝上，保持水平，然后在標(biāo) 記中心灑上10毫升水，1分鐘后，用柔軟濕布將表面的水擦拭干 凈。進(jìn)行上述試驗(yàn)后，若標(biāo)記仍然保持清晰可見，表明符合要求。 如果標(biāo)記在標(biāo)簽上， 則用于固定標(biāo)簽的膠粘劑不應(yīng)有松脫的痕跡， 且標(biāo)簽無論在各邊上都不應(yīng)卷曲。 注：僅提供 貯存包裝上的標(biāo)記中 指定信息以外信息的可去除 膠粘條，不需要按照本要求進(jìn)行檢查。 在注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的要求中增加以上內(nèi)容并通過檢查確認(rèn)符合 性或由制造商提供驗(yàn)證記錄確認(rèn)符合要求。 2. 無菌包裝 （1）無菌包裝的標(biāo)記 除符合

31、GB16174.1 的 4.5.2 的要求外， 無菌包裝還應(yīng)包含以下 信息： 如果是頻率應(yīng)答型器械，應(yīng)該指出頻率調(diào)制為“開”或“關(guān)” 出廠時(shí)的感應(yīng)、起搏配置（雙極、單極、自動(dòng)調(diào)整） 對(duì)于植入式脈沖發(fā)生器的非編程特征，應(yīng)增加以下項(xiàng)目： 不應(yīng)期（毫秒） ； AV 間期（毫秒） ； 說明植入式脈沖發(fā)生器是涂層或非涂層的 識(shí)別植入式脈沖發(fā)生器所必需的其它資料和相關(guān)特征。 應(yīng)在無菌包裝上注明起搏器的生產(chǎn)年份和月份。 通過無菌包裝上的標(biāo)記應(yīng)能識(shí)別內(nèi)容物， 透明的可看見所裝內(nèi) 容物的無菌包裝除外。 如果起搏器需連接到除本包裝內(nèi)部件以外的醫(yī)療器械或附件 上，則該滅菌包裝應(yīng)注明所需連接器類型和配置要求 在注冊(cè)產(chǎn)

32、品標(biāo)準(zhǔn)的要求中增加以上內(nèi)容并通過檢查確認(rèn)符合 性 （ 2 ）無菌包裝的構(gòu)造 無菌包裝應(yīng)符合 GB/T19633 最終滅菌的醫(yī)療器械的包裝 的要求。建議在注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中增加此項(xiàng)要求，并經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室檢 測(cè)確認(rèn)是否符合要求。 無菌包裝的設(shè)計(jì)應(yīng)能保證一旦被打開后，能明顯看出被打開 過的痕跡，即使打開后又重新密封，也能明顯看出以前被打開過。 非重復(fù)使用包裝上的標(biāo)記應(yīng)為永久性標(biāo)記，可通過以下方法 進(jìn)行驗(yàn)證： 試驗(yàn)方法：將包裝上的標(biāo)記朝上，保持水平，然后在標(biāo) 記中心灑上 10 毫升水， 1 分鐘后，用柔軟濕布將表面的 水擦拭干凈。執(zhí)行上述試驗(yàn)后，若標(biāo)記仍然保持清晰可 見，表明符合要求。如果標(biāo)記在標(biāo)簽上，則用于

33、固定標(biāo) 簽的膠粘劑不應(yīng)有松脫的痕跡，且標(biāo)簽無論在各邊上都 不應(yīng)卷曲。 注：僅提供無菌包裝上的標(biāo)記中指定信息以外信息的可去除膠粘 條，不需要按照本要求進(jìn)行檢查。 應(yīng)在注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的要求中增加以上內(nèi)容并通過檢查確認(rèn)符 合性或由制造商提供驗(yàn)證記錄確認(rèn)符合要求。 制造商對(duì)產(chǎn)品包裝的性能參數(shù)、接收準(zhǔn)則、試驗(yàn)方法、試驗(yàn) 過程都應(yīng)形成文件 制造商需提供對(duì)包裝材料的描述，包括對(duì)外盒、蓋、粘合劑材料 的說明，對(duì)內(nèi)包裝材料的說明。試驗(yàn)前包裝需按程序組裝并進(jìn)行 滅菌。 （十四）電池 根據(jù)GB16174.1的要求，制造商應(yīng)在隨機(jī)文件中給出電 池耗盡指標(biāo)，并按 GB16174.1附錄C標(biāo)明電池耗盡指標(biāo)的特 性變化。并且

34、植入式脈沖發(fā)生器必須提供至少一個(gè)電源指示， 用于警告建議更換時(shí)間。 GB16174.1中并沒有給出對(duì)起搏器壽命驗(yàn)證的試驗(yàn)要求 和方法。制造商應(yīng)當(dāng)提供相關(guān)的設(shè)計(jì)分析驗(yàn)證文件，設(shè)計(jì)分析 驗(yàn)證文件應(yīng)包括計(jì)算方法、計(jì)算數(shù)據(jù)和相關(guān)測(cè)試實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)結(jié) 果。起搏器的延長(zhǎng)服務(wù)期（PSP ）應(yīng)該根據(jù)制造商指定的條件 確定，但必須至少為 3個(gè)月。 計(jì)算最大內(nèi)部耗用電流條件時(shí)的預(yù)計(jì)使用壽命，脈沖發(fā)生 器的設(shè)置應(yīng)盡量接近表 1中的數(shù)值。設(shè)置植入式脈沖發(fā)生器的 脈幅設(shè)置應(yīng)盡量為第一次計(jì)算時(shí)選擇的脈幅的兩倍，并重復(fù)進(jìn) 行以上計(jì)算。 表1-確定預(yù)計(jì)使用壽命時(shí)的設(shè)置 功能 設(shè)置 起搏模式 最全面 脈幅（所有通道） 2.5V 脈

35、寬 0.5ms 基礎(chǔ)頻率 70次/分 起搏比例 100 % 起搏負(fù)載 500 Q % 傳感器狀態(tài) 開啟 適用于起搏模式的數(shù)據(jù)儲(chǔ)存或其它 開啟 診斷功能 通過計(jì)算建議更換時(shí)間之前（植入式脈沖發(fā)生器在制造商指 定的條件下工作）可利用的電源容量與延長(zhǎng)服務(wù)期（植入式脈沖 發(fā)生器在制造商指定的條件下工作）內(nèi)可利用的電源容量之和來 計(jì)算電源的有效電容量。制造商應(yīng)提交電池的放電曲線特性資料 和對(duì)電池性能的驗(yàn)證資料。電池性能包括： 開路電壓 建議更換時(shí)間（RRT） 服務(wù)終止（EOS ）電壓 有效容量 電池內(nèi)阻數(shù)據(jù) （十五）貨架有效期 制造商可參考國家食品藥品監(jiān)督管理局技術(shù)審評(píng)中心的無 源植入性醫(yī)療器械貨架壽命

36、指導(dǎo)原則中對(duì)植入醫(yī)療器械貨架有 效期的相關(guān)要求提供技術(shù)文件 制造商在制定貨架有效期的同時(shí)必須考慮起搏器植入后能保 證合理的臨床使用時(shí)間。 根據(jù) GB16174.1 的 4.4 的要求，制造商至少應(yīng)證明在最大貨 架有效期時(shí)植入后，當(dāng)起搏器處于隨機(jī)文件中制造商公布的標(biāo)稱 使用壽命的工作條件下，能達(dá)到其公布的標(biāo)稱使用壽命。 四、名詞解釋 基本術(shù)語： GB16174.1 中的術(shù)語適用于本指導(dǎo)原則。 風(fēng)險(xiǎn)管理： 用于風(fēng)險(xiǎn)分析、評(píng)價(jià)、控制和監(jiān)視工作的管理方 針、程序及其實(shí)踐的系統(tǒng)運(yùn)用。 貨架有效期 ：制造商能保證起搏器用于適當(dāng)?shù)念A(yù)期用途的存 儲(chǔ)期限或時(shí)期。 延長(zhǎng)服務(wù)期 （PSP ）：超過建議的更換時(shí)間后，

37、 植入式脈沖發(fā)生 器繼續(xù)保持制造商指定的原有功能，延長(zhǎng)基本的慢些心律失常 起搏，這一時(shí)期稱為延長(zhǎng)服務(wù)期。 服務(wù)終止（ EOS ）： 指延長(zhǎng)服務(wù)期結(jié)束的時(shí)間，此后無法確保 設(shè)計(jì)的規(guī)格性能 建議更換時(shí)間（ RRT ）：植入式脈沖發(fā)生器的電源指示到達(dá)制 造商設(shè)定的狀態(tài)時(shí)， 建議更換。（ 該指示標(biāo)明已進(jìn)入延長(zhǎng)服務(wù)期） 電池可用容量： 在“服務(wù)終止”之前植入式脈沖發(fā)生器能從電源 電化學(xué)能量中使用的那一部分容量 五、參考文獻(xiàn) 植入型心臟起搏器的適應(yīng)證及起搏方式選擇的建議-中華心律 失常學(xué)雜志 ISO 14708-1 Implants for surgery Active implantable medic

38、al devices Part1: General requirements for safety,marking and for information to be provided by the manufacturer ISO 14708-2 Implants for surgery Active implantable medical devices Part 2:Cardiac pacemakers Implantable pacemaker testing guidance Guidance for the Content of Premarket Submissions for

39、Software Contained in Medical Devices 無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命指導(dǎo)原則 六、起草單位 國家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 七、附錄 附錄 I ：風(fēng)險(xiǎn)管理 起搏器的設(shè)計(jì)應(yīng)能夠保證，當(dāng)單個(gè)元件、部分或軟件發(fā)生故 障時(shí)，不會(huì)引起不能接受的危險(xiǎn)。應(yīng)對(duì)由單個(gè)故障條件引起的， 并與設(shè)備各功能有關(guān)的危害需加以識(shí)別。對(duì)于每種危險(xiǎn)，其產(chǎn)生 傷害的可能性都應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，要考慮各種危險(xiǎn)控制，以及對(duì)各故 障條件引起的傷害可能性進(jìn)行評(píng)估 一、心臟起搏器在設(shè)計(jì)開發(fā)中的風(fēng)險(xiǎn)管理 1. 在心臟起搏器設(shè)計(jì)開發(fā)的可行性評(píng)審階段，應(yīng)對(duì)心臟起搏器所 有的可能的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別，并初步擬定風(fēng)險(xiǎn)

40、控制措施。該階段的 風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果需作為產(chǎn)品設(shè)計(jì)輸入的一部分。 該階段風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的方法是： 根據(jù)心臟起搏器的預(yù)期用途和安全性特征，識(shí)別出可能的風(fēng) 險(xiǎn) 分析在正常和故障兩種條件下，與心臟起搏器有關(guān)的已知或 可預(yù)見的危害文件，估計(jì)每個(gè)危害處境的風(fēng)險(xiǎn) 分析心臟起搏器的可能生物學(xué)危害，并評(píng)估它的風(fēng)險(xiǎn)。 2. 在心臟起搏器的系統(tǒng)架構(gòu)評(píng)審， 或者是設(shè)計(jì)開發(fā)圖紙?jiān)u審階段， 應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)。 該階段風(fēng)險(xiǎn)管理的方法可以采用 DFMEA ( Design Failure Mode andEffect Analysis )、PHA 、FTA 、 HAZOP 或者 HACCP 的方法，針對(duì)設(shè)計(jì)零件或系統(tǒng)模塊可能產(chǎn) 生

41、的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析。 3. 在心臟起搏器的設(shè)計(jì)開發(fā)工藝評(píng)審階段， 應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)。 該階段風(fēng)險(xiǎn)管理的方法可以采用 PFMEA ( Process Failure Mode and Effect Analysis )、 PHA 、 FTA 、HAZOP 或者 HACCP 的方法， 從產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝流程， 對(duì)于每一加工步驟， 列出可能的故障模式并分析它們對(duì)患者或操作者的危害 二、與起搏器特性相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn) 制造商應(yīng)從起搏器的診斷功能、起搏特性、輸入、輸出、安 全特性、偶然因素、印刷電路板等方面對(duì)起搏器的可能出現(xiàn)的風(fēng) 險(xiǎn)進(jìn)行判別。分析可能導(dǎo)致產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的硬件/組件、軟件可能的故 障模式，并制定解決的措施。

42、以下是對(duì)心臟起搏器可能風(fēng)險(xiǎn)的舉 例但并不受以下內(nèi)容的限制： 輸送的脈幅或脈寬自編程值下降超過可接受范圍 過度感知 /欠感知 不適當(dāng)?shù)钠鸩l率 過度電流輸送到心臟。 可導(dǎo)致錯(cuò)誤起搏治療、處方或臨床干預(yù)的誤導(dǎo)性信息。 由于特殊算法失效或者兩個(gè)或多個(gè)算法相互作用導(dǎo)致的輸 出意外減少 在選取時(shí)間內(nèi) （如 3 秒）沒有開始輸送被標(biāo)記為應(yīng)急用途的 治療 意外禁用起搏治療 （模式轉(zhuǎn)換、安全起搏、頻率失控保護(hù) 等）或者互鎖（上限頻率大于下限頻率等）。 意外輸送旨在終止心動(dòng)過速的治療。 沒有輸送所需要的旨在終止心動(dòng)過速的治療。 三、與起搏器相關(guān)的的潛在危險(xiǎn) 下面列出了起搏器常見的潛在危險(xiǎn)，但并不受以下危險(xiǎn)的限

43、制： 1. 產(chǎn)品產(chǎn)生的能量危險(xiǎn) 電能，過高的漏電流會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生危險(xiǎn) 熱能，引起人體組織過熱或?qū)е聼齻?電磁場(chǎng)，起搏器向外輻射的電磁場(chǎng)影響其他醫(yī)療器械 2. 由使用產(chǎn)品引起的生物危險(xiǎn) 非無菌起搏器導(dǎo)致患者感染或死亡 植入材料生物不相容性 錯(cuò)誤輸出，不能正確起搏或?qū)е禄颊邆蛩劳?對(duì)心臟或主要血管的損傷，與電極導(dǎo)線不能輸送超過需要的 電流造成患者傷害 由于廢物或裝置處置引起的污染 3. 工作 /儲(chǔ)存環(huán)境引起的危險(xiǎn) 由于靜電放電引起起搏器故障導(dǎo)致患者損傷 電磁干擾會(huì)導(dǎo)致起搏器誤動(dòng)作 在規(guī)定的溫度和濕度范圍外儲(chǔ)存 /工作的可能 因碰撞、自由跌落或振動(dòng)引起的意外機(jī)械損傷 材料不能保持生物穩(wěn)定性，植入材

44、料在產(chǎn)品壽命期內(nèi)出現(xiàn)降 解 傳輸?shù)臄?shù)據(jù)發(fā)生破壞，導(dǎo)致錯(cuò)誤的感知、起搏和程控，必須 保證傳輸信息和命令的準(zhǔn)確 4. 與使用裝置相關(guān)的危險(xiǎn) 錯(cuò)誤操作 標(biāo)簽不足或不正確 技術(shù)規(guī)范不完善 警告信息不全或不恰當(dāng) 培訓(xùn)（材料可用性、要求等） 與成功完成預(yù)定的醫(yī)療手術(shù)所必要的其它裝置、產(chǎn)品等不兼 容 5. 由于裝置維護(hù)和老化引起的危險(xiǎn) 無法指示裝置壽命終止 包裝不合適性使裝置受到污染、劣化、損壞等的保護(hù) 附錄II :生物效應(yīng) 一、植入材料的生物學(xué)評(píng)價(jià) 制造商可參考國食藥監(jiān)械 2007345 號(hào)文件關(guān)于醫(yī)療器械生 物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南出具生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告 。 1關(guān)于生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告 報(bào)告中應(yīng)包括化學(xué)分析數(shù)據(jù)和毒性數(shù)

45、據(jù)，應(yīng)提供來源于供應(yīng) 商的材料成分、規(guī)格和對(duì)起搏器的所有接觸材料的定性和定量信 息。此外，還應(yīng)提供試驗(yàn)的所有的方法、結(jié)果和控制材料，以便 于對(duì)研究的結(jié)論進(jìn)行獨(dú)立的評(píng)估。試驗(yàn)浸提的方法應(yīng)詳細(xì)描述， 如果從提取物中獲得了毒性反應(yīng)，則接下來應(yīng)該進(jìn)行對(duì)提取物的 化學(xué)分析以確定毒性化合物的成分。 如果制造商在生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告說明一種材料已經(jīng)在目前 市售的起搏器上使用了很長(zhǎng)一段時(shí)間，可要求不進(jìn)行生物相容性 試驗(yàn)。制造商有責(zé)任提供足夠的理由和證據(jù)證明不需要進(jìn)行進(jìn)一 步生物相容性試驗(yàn)。制造商可以以出版物或其他合法資料的形式 提交可用的信息和數(shù)據(jù)，這些出版物和資料必須能夠證明在與本 附錄的生物學(xué)試驗(yàn)同樣或等價(jià)的試

46、驗(yàn)中該材料是無害的。制造商 需要對(duì)所有可能會(huì)影響生物相容性試驗(yàn)結(jié)果的擬上市產(chǎn)品的所有 配方、制造或處理（包括滅菌）方法的改變進(jìn)行確認(rèn)。 2生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告中的生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)可參考以下內(nèi)容 進(jìn)行： 試驗(yàn)原則： 應(yīng)當(dāng)考慮滅菌對(duì)于起搏器材料和潛在的可濾出物的影響，以 及因滅菌可能產(chǎn)生的毒性副產(chǎn)品。生物相容性試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)對(duì)經(jīng)滅菌 后最終產(chǎn)品或代表性樣品上進(jìn)行。滅菌后的最終產(chǎn)品和來自滅菌 最終產(chǎn)品的可濾出材料的化學(xué)分析應(yīng)在毒性試驗(yàn)之前進(jìn)行。采用 幾種材料的應(yīng)分別進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。 試驗(yàn)要求及項(xiàng)目 生物相容性試驗(yàn)應(yīng)依照 GB/T 16886 系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。起搏器屬 和組織接觸體內(nèi)永久植入器械。對(duì)起搏器應(yīng)進(jìn)行但不限

47、于以下試 驗(yàn)： A ）細(xì)胞毒性試驗(yàn)： 采用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)測(cè)定材料和材料提取物對(duì)細(xì)胞引起的細(xì)胞 溶解（細(xì)胞死亡） 、細(xì)胞生長(zhǎng)抑制和其它毒性作用。實(shí)驗(yàn)宜采用敏 感的MTT法，要求毒性評(píng)價(jià)不大于 2級(jí)。 B）致敏試驗(yàn)： 采用諸如豚鼠最大化試驗(yàn)評(píng)估材料的致敏可能性。要求無致 敏反應(yīng)。 C ）植入試驗(yàn)： 用外科手術(shù)法，將最終產(chǎn)品或樣品植入預(yù)定植入部位或組織 內(nèi)，在肉眼大體觀察和顯微鏡檢查下，評(píng)價(jià)對(duì)活體組織的局部病 理作用。植入試驗(yàn)應(yīng)采用陰性對(duì)照品。植入時(shí)間至少12周。 D） 遺傳毒性試驗(yàn)： 采用哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物的細(xì)胞培養(yǎng)或其他技術(shù)測(cè)定由起 搏器材料和 /或其浸提液引起的基因突變、染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)量的改

48、變、以及 DNA 或基因的其他毒性。 遺傳毒性宜采用 AMES 試驗(yàn)和小鼠淋巴瘤基因突變?cè)囼?yàn)。 如果 以上兩個(gè)試驗(yàn)出現(xiàn)陽性結(jié)果時(shí)可以進(jìn)一步采用動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)如小 鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)。 E） 溶血試驗(yàn) 測(cè)定材料在體外引起的紅細(xì)胞溶解程度。根據(jù) GB/T16886.4 進(jìn)行試驗(yàn)。溶血率應(yīng)不超過 5% 。 F）皮內(nèi)刺激試驗(yàn) 測(cè)定材料浸提液的局部刺激作用。刺激指數(shù)應(yīng)不超過1.0 。 G ）全身急性毒性試驗(yàn) 測(cè)定材料浸提液對(duì)動(dòng)物的全身急性毒性反應(yīng)。應(yīng)選用靜脈注 射法。不應(yīng)觀察到全身急性毒性反應(yīng)。 H ）亞慢性毒性試驗(yàn) 測(cè)定材料浸提液對(duì)動(dòng)物的全身亞慢性毒性反應(yīng)。應(yīng)選用靜脈 注射法、腹腔注射法或皮下注射法。不

49、應(yīng)觀察到全身亞慢性毒性 反應(yīng)。 I） 熱原試驗(yàn)或細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn) 根據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求進(jìn)行。起搏器應(yīng)符合無熱原要求或細(xì)菌 內(nèi)毒素應(yīng)不超過 20EU/ 件。 二、顆粒物質(zhì)的釋放 制造商應(yīng)提供證明資料和結(jié)果或通過進(jìn)行型式檢測(cè)證明起搏 器與體液接觸的材料不釋放超過以下規(guī)定的顆粒物質(zhì)。通過下述 試驗(yàn)驗(yàn)證產(chǎn)品是否符合要求。 1. 試驗(yàn)方法： 在無菌條件下將起搏器從一次性包裝中取出。將起搏器浸入 鹽溶液中， （鹽溶液濃度約 9g/l ，并適于注射 ），裝在一個(gè)中性玻璃 容器中。鹽溶液的體積（毫升）是可植入部分表面積（cm 2）數(shù)值 的5 ）.5倍。容器用玻璃塞封閉，在37C2 C環(huán)境下保持 8到 18 小時(shí)，

50、整個(gè)過程中不停攪動(dòng)溶液。必須使用同批鹽溶液制備同 樣容積的參考樣品，以同樣的方法保持并攪動(dòng)。使用合適測(cè)量顆 粒大小的儀器（例如應(yīng)用光阻原理的儀器）比較測(cè)試標(biāo)本和參考 樣本槽中的液體。 2. 試驗(yàn)結(jié)果確認(rèn)： 如果與參考樣品相比，測(cè)試標(biāo)本中大于5.0 m 的顆粒不超過 100個(gè)/ml，大于25 pm的顆粒不超過5個(gè)/ml,則可以確認(rèn)符合要 求。 附錄 III ：對(duì)非離子電磁輻射的防護(hù) GB16174.1 等同采用的 ISO 5841-1 標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)由 ISO14708-2 替代，本指導(dǎo)原則引用了 ISO14708-2 中對(duì)非離子電磁輻射防護(hù) 的內(nèi)容。制造商應(yīng)當(dāng)提交完成的該部分的測(cè)試資料，測(cè)試應(yīng)由有

51、能力的實(shí)驗(yàn)室完成。 一、要求 植入式心臟起搏器不應(yīng)因?yàn)橥獠侩姶艌?chǎng)造成的電氣敏感性而 產(chǎn)生損壞，包括器械故障、器械損壞、器械發(fā)熱或者導(dǎo)致病人體 內(nèi)局部感應(yīng)電流強(qiáng)度增加從而對(duì)病人造成危害。 如果完成第二項(xiàng)試驗(yàn)中的測(cè)試程序后，植入式心臟起搏器各 項(xiàng)基本電性能參數(shù)符合制造商說明的性能規(guī)格，則可以確認(rèn)符合 性。 對(duì)于植入式脈沖發(fā)生器的所有設(shè)置，所有保護(hù)要求都需要符 合，但第二項(xiàng)試驗(yàn)中的第 3 條和第 4 條中制造商規(guī)定的靈敏度設(shè) 置不應(yīng)該包括在內(nèi)。 并不意味著需要對(duì)所有起搏器的設(shè)置組合都進(jìn)行測(cè)試，但是 至少應(yīng)對(duì)制造商的出廠設(shè)置值應(yīng)該全部進(jìn)行測(cè)試。 二、試驗(yàn) 1 局部感應(yīng)電流強(qiáng)度試驗(yàn) 植入式脈沖發(fā)生器的構(gòu)

52、造應(yīng)該可以避免周圍電磁場(chǎng)在病人體 內(nèi)造成有害的局部感應(yīng)電流強(qiáng)度增加。 注：下面的測(cè)試是針對(duì)心臟內(nèi)信號(hào)感知的兼容性。測(cè)試過程 中應(yīng)關(guān)閉任何其它的生理傳感器，除非有特殊規(guī)定。 測(cè)試設(shè)備： 使用圖 GG.101 介紹的組織等效接口電路；圖 GG. 103 介紹 的低通過濾器；兩個(gè)示波器，標(biāo)稱輸入阻抗1M Q;測(cè)試信號(hào)發(fā)生 器，輸出阻抗50 Q。 注：必須注意測(cè)試信號(hào)發(fā)生器本身不能產(chǎn)生低頻成分 測(cè)試信號(hào)： 使用兩種形式的試驗(yàn)信號(hào)。 試驗(yàn)信號(hào)1應(yīng)為峰-峰值為1V的正弦信號(hào)。其頻率，或是以每 分鐘10倍頻程的速率在16,6 Hz到20 kHz范圍內(nèi)掃頻，或在16,6 Hz和20 kHz范圍內(nèi)，每十倍頻程至

53、少施加四個(gè)不同的、等間隔的 頻率，每十倍頻程平均駐留時(shí)間至少60s。 試驗(yàn)信號(hào)2應(yīng)是一個(gè)頻率為500 kHz正弦載波信號(hào)，帶有 130Hz連續(xù)調(diào)幅（雙邊帶載波）見圖1。調(diào)制信號(hào)的最大峰峰值 電壓應(yīng)為2 V。調(diào)制系數(shù)（M）應(yīng)為95%，M由下式得出： V -v M二 來100 圖1試驗(yàn)信號(hào)2 試驗(yàn)方法: 試驗(yàn)信號(hào)發(fā)生器應(yīng)連接到接口電路的輸入口C,如圖2所示 試驗(yàn)信號(hào)應(yīng)使用連接到監(jiān)測(cè)點(diǎn)D的示波器進(jìn)行測(cè)量 示波器 圖2 測(cè)量感應(yīng)電流的測(cè)試設(shè)置 使用通過低通過濾器連接到測(cè)試點(diǎn) K的示波器測(cè)量感應(yīng)電 流，如圖2所示（見圖GG.103 ）。使用測(cè)試信號(hào)1時(shí)，低通過濾 器設(shè)置為旁路模式。 除非需要消除由干擾信

54、號(hào)發(fā)生器產(chǎn)生的雜散低頻信號(hào)，接口 電路中的電容 Cx （見圖GG.101 ）應(yīng)旁路掉。 注：不強(qiáng)制要求必須在刺激脈沖前 10ms和后150ms的時(shí)間 注：雙腔應(yīng)根據(jù)器械的可編程性在單極和/或雙極模式下進(jìn)行 內(nèi)測(cè)量電流。 植入式脈沖發(fā)生器應(yīng)根據(jù)情況歸入以下 4組中的一組或多組: 單腔單極植入式脈沖發(fā)生器為 a）組; 多腔單極植入式脈沖發(fā)生器為 b）組; 單腔雙極植入式脈沖發(fā)生器為 c）組; 多腔雙極植入式脈沖發(fā)生器為 d）組。 測(cè)試，適用時(shí)應(yīng)進(jìn)行相互轉(zhuǎn)換 未進(jìn)行測(cè)試的植入式脈沖發(fā)生器端口應(yīng)通過一個(gè)電阻連接到 測(cè)試通道上，電阻的 R值按照制造商的規(guī)定設(shè)在10k Q至100k Q 之間。 a）組：植

55、入式脈沖發(fā)生器應(yīng)連接到組織等效接口電路的配 對(duì)輸出F和G上（如圖3所示），輸出J連接到外殼。 FA J 能O 圖3-與單通道單極脈沖發(fā)生器的連接 b）組：植入式脈沖發(fā)生器的每個(gè)輸入 /輸出應(yīng)依次連接到組 織等效接口電路的配對(duì)輸出 F和G上（如圖4所示），輸出J連 接到外殼。 9 圖4-與多通道單極脈沖發(fā)生器的連接 C）組：植入式脈沖發(fā)生器連接到組織等效界面電路的配對(duì)輸 出F和G上（如圖5所示），輸出J連接到外殼，測(cè)試共模的性 測(cè)試差模性能時(shí)，將試驗(yàn)信號(hào)的幅度降低到十分之一。植入式脈 沖發(fā)生器應(yīng)連接到組織等效接口的耦合輸出端F和G與輸出端J 之間（如圖6所示）。 圖5-與單通道雙極脈沖發(fā)生器的共

56、模連接 F G 圖6-與單通道雙極脈沖發(fā)生器的差模連接 d）組：植入式脈沖發(fā)生器的每個(gè)輸入 /輸出依次連接到組織等 效接口電路的配對(duì)輸出 F和G上（如圖7所示），輸出J連接到 外殼，測(cè)試共模性能。 測(cè)試差模性能時(shí)，將試驗(yàn)信號(hào)的幅度降低到十分之一。植入 式脈沖發(fā)生器的所有輸入/輸出端應(yīng)輪流連接到組織等效端口的耦 合輸出端F和G與輸出端J之間（如圖8所示）。 圖7-與多通道雙極脈沖發(fā)生器的共模連接 圖8-與多通道雙極脈沖發(fā)生器的差模連接 連接在測(cè)試點(diǎn) K的示波器上讀出的峰峰電壓除以232 Q就是電流 值（rms）。 如符合以下條件，則可以確認(rèn)符合性： 對(duì)于測(cè)試信號(hào)1，測(cè)量出的電流不超過表1的指定值

57、， 對(duì)于測(cè)試信號(hào)2, 130Hz調(diào)制頻率的電流不超過 50吩rms 表1偽注入電流的限值 頻率 電流rms 16.6Hz 話WkHz 50叭 1kHz 話0kHz 50 pA*f/1kHz 2器械永久性故障試驗(yàn) 植入式脈沖發(fā)生器的構(gòu)造應(yīng)可以避免周圍連續(xù)波電磁場(chǎng)導(dǎo)致 的（電磁場(chǎng)消除后）器械永久性故障。 注：下面的測(cè)試是針對(duì)心內(nèi)信號(hào)感知的兼容性。測(cè)試過程中應(yīng)關(guān) 閉任何其它的生理傳感器，除非特殊規(guī)定。關(guān)于這些傳感器的測(cè) 試尚在考慮中。 試驗(yàn)設(shè)備： 使用圖GG.102規(guī)定的組織等效接口電路；兩個(gè)示波器，輸 入標(biāo)稱阻抗1M Q; 個(gè)測(cè)試信號(hào)發(fā)生器，輸出阻抗 50 Q 單通道單極植入式脈沖發(fā)生器為a）組;

58、 測(cè)試信號(hào): 試驗(yàn)信號(hào)應(yīng)為連續(xù)正弦信號(hào)，或以每分鐘十倍頻程的速率在 16,6 Hz到140 kHz頻段內(nèi)掃頻，或在16,6 Hz和20 kHz范圍內(nèi)，每 十倍頻程至少施加四個(gè)不同的、等間隔的頻率，每十倍頻程平均 駐留時(shí)間至少60s。頻率f，在16,6 Hz和20 kHz之間，其峰-峰值 幅度Vpp應(yīng)為1 V。對(duì)于值在20 kHz和140 kHz之間的頻率f，Vpp 應(yīng)為1V x增長(zhǎng)因子m , m由下式得出 測(cè)試程序： 測(cè)試信號(hào)發(fā)生器通過輸入C接入接口電路，如圖 9所示。通 過連接在監(jiān)測(cè)點(diǎn) D的示波器測(cè)量測(cè)試信號(hào)。植入式脈沖發(fā)生器的 工作狀態(tài)記錄在連接到監(jiān)測(cè)點(diǎn)K上的示波器。 圖9 檢查感應(yīng)故障的

59、測(cè)試設(shè)置 植入式脈沖發(fā)生器應(yīng)根據(jù)情況歸入以下4組中的一組或多組： 多通道單極植入式脈沖發(fā)生器為b）組; 單通道雙極植入式脈沖發(fā)生器為c）組; 多通道雙極植入式脈沖發(fā)生器為d）組。 注：雙極通道應(yīng)按照器械的可編程性在單極和/或雙極模式下進(jìn)行 測(cè)試，適用時(shí)應(yīng)進(jìn)行相互轉(zhuǎn)換。 a）組：植入式脈沖發(fā)生器應(yīng)連接到組織等效接口電路的配對(duì) 輸出H和I上（如圖10所示），輸出J連接到外殼。 圖10 -與單腔單極脈沖發(fā)生器的連接 b） 組：植入式脈沖發(fā)生器的每個(gè)輸入 /輸出應(yīng)平行地連接到 組織等效接口電路的配對(duì)輸出F、G和H、丨上（如圖11 所示），輸出J連接到外殼。 圖11 -與多腔單極脈沖發(fā)生器的連接 c）組

60、：植入式脈沖發(fā)生器應(yīng)連接到組織等效接口電路的配對(duì) 輸出H和I上（如圖12所示），輸出J連接到外殼，測(cè)試共模的 性能。使用減弱至十分之一脈幅的測(cè)試信號(hào)測(cè)試差模性能。植入 H、I和輸出 式脈沖發(fā)生器應(yīng)連接到組織等效接口電路的配對(duì)輸出 J之間（如圖13所示） 脈障發(fā)生器 H 個(gè)抑制型信號(hào)發(fā)生器， 輸出阻抗不超過1k Q, 其產(chǎn)生的模擬心臟信號(hào)應(yīng)如圖FF.103 ; 個(gè)測(cè)試信號(hào)發(fā)生器，輸 出阻抗50 Q。 測(cè)試信號(hào)： 測(cè)試信號(hào)應(yīng)為連續(xù)正弦曲線信號(hào)，每10倍頻程使用至少4個(gè) 完全不同的頻率，頻率在 16.6Hz與167kHz之間。對(duì)每個(gè)選定的 頻率測(cè)試信號(hào)的脈幅應(yīng)從 0逐漸增加到最大1V （峰-峰值）。