1、糖尿病的治療進(jìn)展1 前言糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一種常見的內(nèi)分泌疾病，是因胰島素(Insulin)絕對或相對不足或靶細(xì)胞對胰島素敏感性減低引起以糖代謝紊亂為主，繼發(fā)脂肪、蛋白質(zhì)、水、電解質(zhì)代謝障礙。持續(xù)高血糖是其基本生化特征，也是其并發(fā)癥發(fā)生與發(fā)展的主要原因，其臨床表現(xiàn)為多飲、多食、多尿、體質(zhì)量減輕。根據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病專家委員會制定的分型標(biāo)準(zhǔn)，將糖尿病分為1型糖尿病和2型糖尿病。1型糖尿病主要是由于胰島細(xì)胞破壞導(dǎo)致胰島素絕對缺乏，常表現(xiàn)為依賴或需要胰島素的治療。2型糖尿病的特點(diǎn)是胰島素分泌減少或胰島素相對不足及胰島素缺陷，一般不需要依賴胰島素的治療。本

2、文對糖尿病治療現(xiàn)狀及研究進(jìn)展作一綜述。2 治療進(jìn)展2.1 藥物治療2.1.1 口服藥物治療2.1.1.1 磺脲(Sulfonylurea)1955年發(fā)現(xiàn)磺胺類抗菌藥氨基磺丁脲(Carbutamide，B255)有降糖作用，但毒性大，此后從構(gòu)效關(guān)系上發(fā)現(xiàn)其它藥物。此類藥物主要作用于胰島細(xì)胞膜上的磺脲受體(SUR)，后者與ATP依賴性鉀通道(KATP)相連并與葡萄糖代謝產(chǎn)生的ATP起作用，促進(jìn)KATP關(guān)閉，抑制內(nèi)流，從而促進(jìn)細(xì)胞釋放胰島素，在高糖時(shí)這種效應(yīng)可被放大。磺脲類藥物有第一代和第二代之分，第一代藥物有甲苯磺丁脲(Tolbutamide，D-860)、氯磺丙脲(Chlorpropamide，

3、D-607)、醋磺己脲(Acetohexamide)、妥拉磺脲(Tolazamide)；第二代藥物有格列本脲(G libenclamide)、格列吡嗪(G lipizide)、格列齊特(G liclazide)、格列喹酮(G liquidone)、格列波脲(G libornuride)、格列美脲(G limepiride)。第二代同第一代比，與細(xì)胞選擇性結(jié)合能力顯著增強(qiáng)，使用劑量較小，且引發(fā)低血糖、粒細(xì)胞減少及心血管不良反應(yīng)率較低，故逐漸取代第一代。其中以格列美脲最為優(yōu)秀，它是適用于單藥治療及與胰島素聯(lián)合使用的唯一的磺酰脲類藥物。格列齊特和格列波脲還能減弱血小板粘附力，刺激纖溶酶原的合成，恢復(fù)

4、纖溶活力，并能降低微血管對血管活性胺類的敏感性，這些作用對預(yù)防或減輕糖尿病人微血管并發(fā)癥是有利的。2.1.1.2 氯茴苯酸(Megliginides)這類藥物作用機(jī)制是通過與胰島細(xì)胞膜上特異性受體結(jié)合，關(guān)閉ATP依賴性鉀通道，抑制外流，使胰島細(xì)胞去極化，從而使細(xì)胞的內(nèi)流增加，誘發(fā)胰島素分泌。理想的胰島素促泌劑要求能夠很好地模擬人的胰島素生理分泌，傳統(tǒng)磺脲類胰島素促泌劑對胰腺KATP通道沒有選擇作用，對心臟的不良反應(yīng)也多，且由于作用時(shí)間長，易引起低血糖，又無法阻止胰島細(xì)胞的進(jìn)一步壞死，最終導(dǎo)致胰島素依賴。此類藥物長期應(yīng)用有保護(hù)胰腺細(xì)胞的功能。臨床上應(yīng)用的有瑞格列奈(repaglinide)和那格

5、列奈(nateglinide)。那格列奈對細(xì)胞的作用比瑞格列奈更為迅速，持續(xù)時(shí)間更短，對周圍葡萄糖濃度更敏感而易于反應(yīng)，所以有人也稱這類藥為血糖依賴型胰島素促泌。2.2.1.3 腸促胰島(Incretin Hormones)胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是由腸道內(nèi)壁細(xì)胞產(chǎn)生的目前已知作用最強(qiáng)的腸道促胰島素分泌肽。當(dāng)人進(jìn)食后致高血糖和營養(yǎng)素的作用促使腸GLP-1分泌，此激素刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素，同時(shí)還可抑制食欲，延緩胃排空。更重要的是研究發(fā)現(xiàn)GLP-1可以延緩胰島細(xì)胞的損害，從而使其壽命延長。但是GLP-1在腎臟中降解和清除相當(dāng)快。不便于臨床。諾和諾德公司對其進(jìn)行改造得到一長效衍生物L(fēng)ira

6、glutide。其在血液中存留的時(shí)間和作用持續(xù)時(shí)間較GLP-1長。Exendin-4是另外一種與GLP-1相似的激素，其源于美國西南一種叫Gila毒蜥蜴的唾液。同樣也可以刺激胰島分泌胰島素。人們已從Exendin-4中人工提取合成出了一種名為Exenatide的藥物，作用和GLP-1一樣，但在人體內(nèi)降解速度要比GLP-1慢多了。2.1.1.4 噻唑烷二酮(Thiazolidinedione，TZD)類這類藥物是近年來開發(fā)的很有前途的一類藥物，是PPAR特異性高親和力配體，通過提高骨骼肌和脂肪細(xì)胞對葡萄糖吸收和降低肝糖的輸出來提高細(xì)胞對胰島素的敏感性，改善胰島素的抵抗?fàn)顟B(tài)。TZD類藥物對脂肪細(xì)胞

7、的影響包括促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化、減少脂肪細(xì)胞中游離脂肪酸、腫瘤壞死因子(TNF-)和抵抗素(Resistin)的生成，而這三種物質(zhì)已被證明是導(dǎo)致胰島素拮抗的重要原因。主要藥物有曲格列酮(Troglitazone)(因肝毒性等不良反應(yīng)停止生產(chǎn))、羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(Pioglitazone)。但此類藥物存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)，首先可能加重心力衰竭患者的病情，導(dǎo)致體重增加、水腫，同時(shí)還有少量肝毒性的報(bào)道。所以尋找具有提高胰島素敏感性和降血脂雙重作用的藥物成為開發(fā)方向。2.1.1.5 -糖苷酶抑制(-glucosidase Inhibitor)此類藥物主要是抑制小腸刷狀緣葡萄

8、糖苷酶活性，抑制多糖、雙糖轉(zhuǎn)化為單糖，使食物中的糖不易吸收，故可降低餐后血糖。目前主要藥物有阿卡波糖(Acarbosee)、伏格列波糖(Voglibose)、乙格列酯(Emiglitate)和米格列醇(Miglitol)。2.1.1.6 雙胍(Biguanide)此類藥物作用機(jī)理未完全明了，目前大多數(shù)人認(rèn)為主要是抑制腸壁細(xì)胞吸收葡萄糖、抑制糖原異生，促進(jìn)周圍組織分解糖，對正常人不降低血糖，增加靶細(xì)胞對胰島素的敏感性，并不刺激細(xì)胞分泌胰島素。臨床上應(yīng)用的主要有丁福明(Buformin)、苯乙雙胍(Phenformin)和二甲雙胍(Metformin)。二甲雙胍臨床應(yīng)用最為廣泛，降糖作用比SU類的

9、差，但無低血糖反應(yīng)，是肥胖型糖尿病患者首選藥。2.1.1.7 糖異生抑制劑(G luconeogenesis Inhibitor)未控制的糖尿病脂肪分解和長鏈脂肪酸氧化(LCFAO)明顯增強(qiáng)，在LCFAO過程提供能源下，糖異生反應(yīng)增強(qiáng)，葡萄糖生成增多。該類藥物主要有：肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶I(CPT I)抑制劑，可特異性抑制長鏈脂肪酸氧化，抑制糖異生，增加葡萄糖利用，能明顯降低血糖，同時(shí)具有一定的降血脂和抗酮血癥作用，目前有Emeriamine，Emoxir等，現(xiàn)臨床上用的是Etomoxir(依托莫司)。肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶(CPT)抑制劑，通過減少線粒體輔酶A的產(chǎn)生，間接抑制CPT活性，抑制糖異生。藥物有

10、SDZ-FOX-988。酰苷A受體激動劑，如SDZ-WAG-914等。酰苷A受體主要分布在腎臟、腦和脂肪組織，與Gi蛋白結(jié)合后可降低細(xì)胞漿內(nèi)cAMP水平，從而抑制脂肪分解，減少游離脂肪酸釋放。2.1.2 胰島素治療2.1.2.1 口服胰島素 傳統(tǒng)的胰島素為皮下注射，胰島素在外周血管滯留較長，不能模擬生理性胰島素分泌，且具有創(chuàng)傷性，其吸收也因注射部位、深淺、皮溫、運(yùn)動甚至煙酒等因素而受影響，病人依從性較差。口服胰島素模仿生理性胰島素分泌，用藥方便且?guī)缀鯚o不良反應(yīng)，成為一個(gè)較有發(fā)展前途的藥物。口服胰島素在小腸及升結(jié)腸段被吸收，吸收率：回腸結(jié)腸空腸。現(xiàn)已明確證實(shí)口服胰島素有降低血糖、C肽，升高血漿胰

11、島素的作用。有研究認(rèn)為，口服胰島素可常規(guī)給予那些有20%50%可能在5年內(nèi)發(fā)展為1型糖尿病的患者。口服胰島素：胰島素經(jīng)胃腸道給藥會遇到兩個(gè)問題：1)在胃內(nèi)會象其它蛋白質(zhì)一樣被分解、消化，失去活性。2）胰島素是大分子物質(zhì)，一般情況下不能通過消化道粘膜進(jìn)入血循環(huán)發(fā)揮作用。故其劑型應(yīng)有相應(yīng)特點(diǎn)：有保護(hù)層或保護(hù)酶抑制劑避免被消化、分解。有吸收促進(jìn)劑或粘膜表面活化劑使其通過消化道壁并增加吸收率，有關(guān)研究還在進(jìn)行中，還未廣泛應(yīng)用于臨床。2.1.2.2 注射用胰島素 按起效作用快慢和維持作用時(shí)間，胰島素制劑可分為速（短）效、中效和長（慢）效三類。該制劑應(yīng)在一般治療和飲食治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行，并按患者反映情況和治

12、療需要作適當(dāng)調(diào)整。胰島素泵能模擬正常胰島素分泌模式，治療時(shí)胰島素“輸注”方式較為符合生理狀況，吸收更有預(yù)測性，可減少發(fā)生嚴(yán)重低血糖的危險(xiǎn)，患者能保持良好的血糖控制，提高生存質(zhì)量。胰島素泵不失為一種新的強(qiáng)化治療手段。胰島素的主要副作用是低血糖反應(yīng)，與劑量過大和（或）飲食失調(diào)有關(guān)，多見于1型糖尿病患者，尤其是接受強(qiáng)化胰島素治療者。2.2 其它治療方法2.2.1 胰腺移植和胰島細(xì)胞移植： 治療對象大多為2型糖尿病患者，單獨(dú)胰腺移植（節(jié)段或全胰腺）可解除對胰島素的依賴，改善生活質(zhì)量。排斥反應(yīng)是目前阻礙胰腺移植成功的主要因素。另外，胰腺移植手術(shù)的致殘率和致死率也不容忽視，在技術(shù)操作和局部缺血情況下易發(fā)生

13、胰腺炎和血栓形成。2.2.2 胃轉(zhuǎn)流手術(shù) 胃轉(zhuǎn)流手術(shù)治療糖尿病目前已廣泛應(yīng)用于臨床。在美國，2009年1月，世界糖尿病治療的權(quán)威機(jī)構(gòu)美國糖尿病協(xié)會(ADA)正式將胃轉(zhuǎn)流手術(shù)(GBP)列入糖尿病防治指南，將其確定為糖尿病的常規(guī)療法。國內(nèi)于2004年由武警總醫(yī)院引進(jìn)并展開課題研究，經(jīng)過幾年的臨床研究及實(shí)踐，GBP手術(shù)得到逐步完善與推廣。2.2.3 宣傳教育 糖尿病教育有利于糖尿病的控制，接受過該病教育的患者，其病情得到控制的時(shí)間明顯縮短，控制的水平優(yōu)于未經(jīng)教育者。美國糖尿病控制與并發(fā)癥的臨床實(shí)驗(yàn)（DCCT）也證明搞好糖尿病教育，取得病人主動合作是達(dá)到良好控制的前提。而且，對糖尿病患者的健康教育應(yīng)側(cè)

14、重于未出現(xiàn)并發(fā)癥的患者和高危人群，應(yīng)建立全程糖尿病健康教育模式，減低血糖控制不良的危害性。2.2.4 飲食療法 飲食治療是糖尿病治療中至關(guān)重要的基本療法。目前治療糖尿病普遍采用飲食控制與藥物治療相結(jié)合。飲食治療是糖尿病的基礎(chǔ)治療。進(jìn)行高纖維飲食治療，輕型患者可以免去藥物的使用或減少藥物提高的劑量，而中重型患者，可減少用藥，減輕或預(yù)防并發(fā)癥，既減少了病人痛苦又減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2.2.5 運(yùn)動療法 對2型糖尿病病人，運(yùn)動療法可使血糖降低的有效率達(dá)94.6%,，且無低血糖反應(yīng)發(fā)生，可改善血中脂蛋白代謝的各個(gè)環(huán)節(jié)，使膽固醇水平下降，HDL水平升高，在減少動脈粥樣硬化方面有重要的臨床意義。運(yùn)動療法

15、可增強(qiáng)胰島分泌功能，通過改善糖代謝紊亂及胰島素抵抗使血壓降低，對延緩糖尿病、腎病的發(fā)生具有積極意義。運(yùn)動還能改善心功能和血粘度，增加腎血流量，最終改善腎功能。有報(bào)道，空氣凈化能有效降低空腹血糖、餐后2小時(shí)血糖、糖化血紅蛋白水平，改善胰島素的敏感性，其療效與運(yùn)動療法相似。2.2.6 基因治療 基因治療是通過基因水平的改變來治療疾病的方法。它是指將正常的功能基因或新基因以一定的基因轉(zhuǎn)移方式導(dǎo)入患者體內(nèi)，表達(dá)出患者體內(nèi)缺失或表達(dá)異常的蛋白質(zhì)，重新賦予其正常的或新的生理功能。目前，基因治療主要采用4種方法：1)基因矯正：將致病基因的異常堿基進(jìn)行糾正，而正常部分予以保留；2)基因置換：用正常基因替換病變

16、細(xì)胞內(nèi)的致病基因；3)基因增補(bǔ)：不去除異常基因，將目的基因?qū)氩∽兗?xì)胞或其他細(xì)胞，使其表達(dá)產(chǎn)物補(bǔ)償缺陷基因的功能，或使原有的功能得到加強(qiáng)；4)基因失活：在翻譯和轉(zhuǎn)錄水平阻斷某些基因的異常表達(dá)。糖尿病不是單一病因所致，其發(fā)生與多種基因和環(huán)境因素有關(guān)。而1型糖尿病則更多地與遺傳、免疫等自身因素有關(guān)，因此，用基因療法根治1型糖尿病的希望更大。雖然目前基因治療1型糖尿病仍處于實(shí)驗(yàn)研究階段，但研究比以往更加開闊，也不僅僅局限于細(xì)胞替代治療的研究。相信隨著更多優(yōu)秀病毒載體的出現(xiàn)以及非病毒載體技術(shù)的不斷成熟，基因治療將有可能成為臨床上治療糖尿病的可靠方法或者重要輔助手段。3 結(jié)語 綜上所述，糖尿病的降糖治療

17、領(lǐng)域近年來取得了很大的進(jìn)展，預(yù)計(jì)在未來的幾十年中將會有更多的新制劑和新工具，如何合理的使用各種藥物和工具，更理性的治療每一位糖尿病患者，將是在臨床在更嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。參考文獻(xiàn) 1 卓人.臨床醫(yī)學(xué)概論M.北京:科學(xué)出版社，2001，254. 2 楊文英.磺脲類藥物應(yīng)用專家共識J.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2004，(4). 3 劉彥，劉超.磺脲類藥物對胰島細(xì)胞凋亡影響的研究進(jìn)展J.國際內(nèi)科學(xué)雜志，2009，36(4):189-191. 4 徐巖，李春霖.磺脲類降糖藥物的臨床應(yīng)用及進(jìn)展J.中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2007，(1): 13-16. 5 王彤，祝開思.磺脲類藥物的作用機(jī)制J.藥品評價(jià)，2012，(0

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