.,1,第七章細(xì)胞因子,2,.,第一節(jié)細(xì)胞因子概述一、概念細(xì)胞因子(cytokine，CK)是由細(xì)胞（免疫細(xì)胞、非免疫細(xì)胞）合成、分泌的具有生物活性的低分子量蛋白質(zhì)或多肽的統(tǒng)稱。,3,.,二、細(xì)胞因子的共同特性1多數(shù)為低分子量的多肽或糖蛋白（1）分子量660KD,200aa（2）存在形式分泌型（3）組成1）單體大多數(shù)，如IL-2、IL-3、IL-IL-5、IFN-；2）二聚體同二聚體：IFN-、IL-10異二聚體：IL-12；3）三聚體TNF。,4,.,2合成、分泌特性(1)多源性；(2)多向性；(3)短時自限性分泌；,5,.,3作用特性(1)高效性10-12mol/L；(2)主要為自分泌、旁分泌效應(yīng)；(3)非特異性、多效性及重疊性；(4)拮抗性；(5)雙重性；(6)網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)；(7)細(xì)胞因子與激素、神經(jīng)肽和神經(jīng)遞質(zhì)共同組成細(xì)胞間信號分子系統(tǒng)。,6,.,7,.,第二節(jié)細(xì)胞因子的種類與功能,-六大類（按功能分類）,8,.,一、白細(xì)胞介素（interleukins，ILs）能夠介導(dǎo)白細(xì)胞間及其他細(xì)胞間相互作用的細(xì)胞因子。（一）IL-1(又稱淋巴細(xì)胞刺激因子)1.細(xì)胞來源主要由活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。2.存在形式IL-1和IL-1。3.主要生物學(xué)功能（1）局部低濃度免疫調(diào)節(jié)：協(xié)同刺激APC和T細(xì)胞活化，促進B細(xì)胞增殖和分泌抗體。（2）大量產(chǎn)生內(nèi)分泌效應(yīng)：誘導(dǎo)肝臟急性期蛋白合成；引起發(fā)熱和惡病質(zhì)。,9,.,（二）IL-2(又稱T細(xì)胞生長因子,TCGF)1.細(xì)胞來源主要由T細(xì)胞產(chǎn)生。2.作用方式以自分泌和旁分泌方式發(fā)揮效應(yīng)。3.主要生物學(xué)功能（1）活化T細(xì)胞，促進細(xì)胞因子產(chǎn)生；（2）刺激NK細(xì)胞增殖，增強NK殺傷活性及產(chǎn)生細(xì)胞因子，誘導(dǎo)LAK細(xì)胞產(chǎn)生；（3）促進B細(xì)胞增殖和分泌抗體；（4）激活巨噬細(xì)胞。,10,.,（三）IL-41.細(xì)胞來源主要由Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生。2.主要功能（1）促細(xì)胞增殖、分化；（2）誘導(dǎo)IgG1和IgE產(chǎn)生；（3）促進Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化；（4）抑制Th1細(xì)胞活化及分泌細(xì)胞因子；（5）協(xié)同IL-3刺激肥大細(xì)胞增殖等。,11,.,（四）IL-61.細(xì)胞來源主要由單核巨噬細(xì)胞、Th2細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。2.主要功能（1）刺激活化細(xì)胞增殖，分泌抗體；（2）刺激細(xì)胞增殖及CTL活化；（3）刺激肝細(xì)胞合成急性期蛋白，參與炎癥反應(yīng)；（4）促進血細(xì)胞發(fā)育。,12,.,（五）IL-101.細(xì)胞來源主要Th2細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。2.主要功能（1）抑制前炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生；（2）抑制MHC-II類分子和B-7分子的表達；（3）抑制T細(xì)胞合成IL-2、IFN-等細(xì)胞因子；（4）可促進B細(xì)胞分化增殖。,13,.,（六）IL-121.細(xì)胞來源主要由單核-巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞產(chǎn)生。2.主要功能（1）激活和增強NK細(xì)胞殺傷活性及IFN-產(chǎn)生；（2）促進Th0向Th1細(xì)胞分化，分泌IL-2、IFN-；（3）增強CD8+CTL細(xì)胞殺傷活性；（4）可協(xié)同IL-2誘生LAK細(xì)胞；（5）抑制Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化和IgE合成。,14,.,二、干擾素(interferon,IFN)（一）分型(根據(jù)其來源、結(jié)構(gòu)及生物學(xué)性質(zhì))1.I型IFN-、IFN-（1）細(xì)胞來源1）IFN-白細(xì)胞（主要為單核吞噬細(xì)胞）產(chǎn)生；2）IFN-成纖維細(xì)胞產(chǎn)生（二者結(jié)合相同受體）；（2）主要誘生劑：病毒，polyI-C(人工合成雙股RNA)。2.II型IFN-（1）主要細(xì)胞來源活化的Th1細(xì)胞、CD8+CTL和NK細(xì)胞；（2）主要誘生劑抗原或有絲分裂原。,15,.,（二）主要生物學(xué)活性1.型干擾素（1）抗病毒和抗腫瘤1）誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，干擾病毒復(fù)制；2）增強NK細(xì)胞對病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞殺傷；3）促進MHC-類分子表達，增強CTL對病毒感染細(xì)胞和腫瘤等靶細(xì)胞的殺傷。（2）免疫調(diào)節(jié)：與型干擾素類似。,16,.,2.型干擾素（1）主要起免疫調(diào)節(jié)作用1）活化巨噬細(xì)胞；2）促進APC(s)表達MHC-類分子，提高抗原遞呈能力；3）促進MHC-類分子表達和增強CTL細(xì)胞的殺傷活性;4)增強NK細(xì)胞的殺傷活性；5）促進B細(xì)胞分化、增殖；6）抑制Th2細(xì)胞分化及細(xì)胞因子合成。（2）抗病毒和抗腫瘤作用(與型干擾素類似)。,17,.,摘自MicrobiologyandImmunologyon-line,18,.,干擾素,表1,19,.,20,.,三、腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor，TNF)根據(jù)來源和結(jié)構(gòu)不同，可分為TNF-、TNF-（一）TNF-1.組成及分子量同源三聚體,51KD。2.細(xì)胞來源單核巨噬細(xì)胞（主要）；T細(xì)胞、NK細(xì)胞和肥大細(xì)胞。,21,.,3.主要功能(1)低濃度-自分泌、旁分泌效應(yīng)1)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)使血管內(nèi)皮細(xì)胞表達ICAM-1，促白細(xì)胞聚集于炎癥局部；刺激單核巨噬細(xì)胞等合成、分泌細(xì)胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等)，導(dǎo)致炎性細(xì)胞浸潤和增強吞噬細(xì)胞的殺傷。2)促進MHC-I類分子表達，增強CTL對靶細(xì)胞(如病毒感染細(xì)胞)的殺傷。3)殺傷腫瘤細(xì)胞直接殺傷，引起組織出血壞死。,22,.,(2)高濃度-內(nèi)分泌效應(yīng)1）引起發(fā)熱；2）協(xié)同IL-1、IL-6誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成急性期蛋白；3）抑制骨髓造血干細(xì)胞的分裂；4）引起代謝紊亂，導(dǎo)致惡液質(zhì)；5）介導(dǎo)內(nèi)毒素致感染性休克。,23,.,（二）TNF-又稱淋巴毒素（lymphotoxin，LT）與TNF-的氨基酸序列為28%同源性，二者結(jié)合同一受體。1.細(xì)胞來源激活的T細(xì)胞。2.生物學(xué)功能（1）與TNF-相似，在局部發(fā)揮效應(yīng)；（2）與細(xì)胞表面LT-形成復(fù)合物，發(fā)揮作用。,24,.,腫瘤壞死家族細(xì)胞因子,表2,25,.,四、集落刺激因子(colony-stimulatingfactor，CSF)（一）總述1.概念選擇性刺激造血干細(xì)胞分化發(fā)育成某一細(xì)胞譜系的細(xì)胞因子的統(tǒng)稱。2.包括SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO、TPO、IL-3（multi-CSF）、IL-7等。,26,.,（二）分述1.干細(xì)胞因子（stemcellfactor，SCF，又稱c-Kit配體）（1）存在形式跨膜型、分泌型（2）細(xì)胞來源骨髓基質(zhì)細(xì)胞（3）生物學(xué)功能1）刺激多能造血干細(xì)胞發(fā)育；2）刺激肥大細(xì)胞增殖。2.Flt3配體（Flt3ligand，F(xiàn)L）（1）存在形式跨膜型、分泌型（2）細(xì)胞來源基質(zhì)細(xì)胞。（3）生物學(xué)功能刺激原始造血干細(xì)胞的增殖和分化。,27,.,3.粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)（1）細(xì)胞來源活化的T細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。（2）生物學(xué)功能1）刺激骨髓各系前體細(xì)胞生長和分化；2）刺激骨髓前體細(xì)胞向粒細(xì)胞和單核細(xì)胞分化。4.粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)（1）細(xì)胞來源活化的T細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。（2）生物學(xué)功能1）刺激粒細(xì)胞前體細(xì)胞的分化成熟；2）增強成熟粒細(xì)胞的吞噬殺傷功能，延長其存活間。,28,.,5.巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）(1)細(xì)胞來源單核-巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、纖維母細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等。(2)生物學(xué)功能1）刺激單核-巨噬細(xì)胞增殖分化；2）延長單核-巨噬細(xì)胞存活時間，增強其功能。6.紅細(xì)胞生成素（erythropoietin,EPO）(1)細(xì)胞來源腎小管周圍間質(zhì)細(xì)胞。(2)生物學(xué)功能促骨髓紅細(xì)胞前體分化為成熟紅細(xì)胞。7.血小板生成素(thrombopoietin,TPO)(1)細(xì)胞來源平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞。(2)生物學(xué)功能刺激骨髓巨核細(xì)胞分化成熟為血小板。,29,.,集落刺激因子,表3,30,.,作者：DrColinHewitt,31,.,作者：DrColinHewitt,32,.,.,33,細(xì)胞因子在B細(xì)胞的生長與分化中的功能,34,.,35,.,36,.,五、趨化因子（chemokines）（一）概念吸引白細(xì)胞向一定方向移行，也可刺激白細(xì)胞活化的小分子蛋白。（二）按照半胱氨酸殘排列基序不同分亞族：1.CXC亞族（亞族）氨基端的兩個半胱氨酸被其它任一氨基酸分開。（1）白細(xì)胞介素-（IL-8）-為主要代表。1）細(xì)胞來源活化的單核-巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨核細(xì)胞。2)主要功能趨化中性粒細(xì)胞，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。,37,.,38,.,2.CC亞族(亞族)-氨基端的兩個半胱氨酸相鄰MCP-1(單核細(xì)胞趨化蛋白-1)為主要代表1)細(xì)胞來源活化的T細(xì)胞。2)主要功能趨化并活化單個核細(xì)胞（單核細(xì)胞和T細(xì)胞）。3.C亞族(亞族)-氨基端只含有一個半胱氨酸。1)成員lymphotactin-和lymphotactin-。2)主要功能趨化淋巴細(xì)胞。4.CX3C亞族（亞族）-兩個半胱氨酸被三個氨基酸隔開。1)成員Fractalkine。2)主要功能趨化淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。,39,.,趨化因子,表4,40,.,六、生長因子（growthfactor，GF）(一)包括1.TGF-(transforminggrowthfactor-，轉(zhuǎn)化生長因子-)；2.EGF(epithelialgrowthfactor，表皮生長因子)；3.FGF(fibroblastgrowthfactor，成纖維細(xì)胞生長因子)；4.NGF(nervegrowthfactor，神經(jīng)生長因子)；5.PDGF(platelet-derivedgrowthfactor，血小板源性生長因子)；6.VEGF(vascularendothelialcellgrowthfactor，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子)等。,41,.,(二)TGF-（TGF-1、TGF-2和TGF-3）1.細(xì)胞來源T、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞等2.生物學(xué)功能（免疫抑制調(diào)節(jié)劑）(1)抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生；(2)抑制B細(xì)胞增殖和T細(xì)胞依賴性多克隆抗體的產(chǎn)生；(3)抑制NK細(xì)胞活化和IL-2的LAK細(xì)胞誘導(dǎo)作用；(4)抑制M活化和前炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生；(5)抑制多種細(xì)胞增殖（如內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞），但促成纖維細(xì)胞增殖，加速傷口愈合；(6)某些腫瘤細(xì)胞分泌TGF-，可逃避免疫應(yīng)答。,42,.,第三節(jié)細(xì)胞因子受體家族及信號傳導(dǎo)機制,膜外區(qū)（細(xì)胞因子結(jié)合區(qū)）跨膜區(qū)（富含疏水性氨基酸區(qū)）胞質(zhì)區(qū)（信號轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)）,細(xì)胞因子受體（跨膜糖蛋白）,43,.,（一）細(xì)胞因子受體家族分五類根據(jù)膜外區(qū)結(jié)構(gòu)特征1.免疫球蛋白超家族(1)結(jié)構(gòu)特點膜外區(qū)具有免疫球蛋白樣功能區(qū)。(2)成員包括IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受體。,44,.,2.型細(xì)胞因子受體家族(造血因子受體家族)（1）結(jié)構(gòu)特點膜外區(qū)近氨基端有二個不連續(xù)保守半胱氨酸殘基（C），其羧基端存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）殘基序列。（2）成員包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受體等。3.型細(xì)胞因子受體家族(干擾素受體家族)（1）結(jié)構(gòu)特點膜外區(qū)近氨基端含有四個不連續(xù)保守半胱氨酸殘基。（2）成員包括I型、II型IFN的受體。,45,.,4.型細(xì)胞因子受體家族(TNF/NGF受體家族)（1）結(jié)構(gòu)特點膜外區(qū)富含半胱氨酸基序。（2）成員包括TNF受體、NGF受體、Fas蛋白及CD40分子。5.趨化因子受體家族(G蛋白偶聯(lián)受體家族)（1）結(jié)構(gòu)特點含有7個疏水性跨膜區(qū)(-螺旋結(jié)構(gòu))，胞質(zhì)區(qū)與G蛋白(結(jié)合GTP的蛋白)結(jié)合，將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)部。（2）成員包括CXCR-結(jié)合CXC型趨化因子（如IL-8）CCR-結(jié)合CC型趨化因子（如MCP-1）。,46,.,47,.,（二）細(xì)胞因子受體肽鏈組成及共同信號鏈1.肽鏈組成(1)一條肽鏈-如EPO、G-CSF的受體及趨化因子受體家族成員；(2)二條肽鏈-如IL-3、IL-5、GM-CS的受體等；(3)三條肽鏈-如IL-2及IL-15的受體。,48,.,2共同信號鏈(或共同亞單位)(1)指不同細(xì)胞因子受體共用的一條相同的與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的肽鏈。(2)目前發(fā)現(xiàn)有三種共同亞單位1)鏈（c）IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15的受體共有；2)鏈IL-3、IL-5、GM-CSF的受體共有；3)gp130IL-6、IL-12的受體共有。,49,.,（三）可溶性細(xì)胞因子受體1.存在血清、尿液等體液。2.包括sIL-1、sIL-2、sIL-4、sIL-5、sIL-6、sIL-7、sIL-8、sG-CSF、sGM-CSF、sIFN-、sTNF受體等。3.可能作用（1）與膜受體競爭結(jié)合細(xì)胞因子，抑制細(xì)胞因子的作用。（2）與細(xì)胞因子結(jié)合,轉(zhuǎn)運至機體相關(guān)部位，增加局部細(xì)胞因子的濃度，發(fā)揮其生物學(xué)作用。,50,.,第四節(jié)細(xì)胞因子在臨床上的應(yīng)用一、參與感染引起的炎癥反應(yīng)如TNF-、IL-1、IL-6、IL-8等。二、促進腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移如TGF-、IL-10、IL-6等。三、介導(dǎo)移植排斥反應(yīng)如IL-2、IFN-等。,51,.,四、介導(dǎo)免疫性疾病1.免疫缺陷如IL-2