NEXCHEM Pharmaceutical制作部門(mén)609粗品工藝驗(yàn)證方案(A1工廠)azithromycinprocessvalidationprotocol編號(hào)驗(yàn)證協(xié)議： l-PVP-609-0085-11版本號(hào)(Edition No.)變更項(xiàng)目(changed items )00新預(yù)約起草編輯確認(rèn)REVIEWED批準(zhǔn)人d浙江耐司康藥業(yè)有限公司Nexchem Pharmaceutical Co公司NEXCHEM Pharmaceutical制作部門(mén)目錄索引一、目的二、技術(shù)概要三、責(zé)任四、驗(yàn)證前確認(rèn)五、實(shí)施驗(yàn)證六、允許標(biāo)準(zhǔn)七、附件1 .附件1驗(yàn)證前的設(shè)備確認(rèn)二、附件二的簡(jiǎn)單工藝流程三、附件三的生產(chǎn)記錄、分析規(guī)程清單四、附件四生產(chǎn)匯總表五、附件五的生產(chǎn)偏差總結(jié)六、附件六分析結(jié)果總結(jié)表七、附件七的生產(chǎn)批量記錄8、附件8檢查批次記錄阿奇霉素技術(shù)驗(yàn)證方案一、目的本方案的目的是經(jīng)過(guò)小試驗(yàn)，609-3硼酸酯快速水解，酸解物少。 為了提高生產(chǎn)效率，提高產(chǎn)品質(zhì)量，在生產(chǎn)上有必要驗(yàn)證硼酸酯快速水解的可行性。二、技術(shù)概要按常規(guī)生產(chǎn)工藝進(jìn)行609-2還原、氯仿萃取，將氯仿層降溫至-2，迅速加入609-B水溶液，迅速加入配合量的酸，迅速攪拌，迅速調(diào)配堿，洗滌干燥，指甲化為粗品。三、責(zé)任生產(chǎn)部技術(shù)人員有責(zé)任制定驗(yàn)證批記錄，準(zhǔn)備驗(yàn)證計(jì)劃、方案和報(bào)告，對(duì)驗(yàn)證生產(chǎn)的工作人員進(jìn)行驗(yàn)證方案和批記錄訓(xùn)練。生產(chǎn)部有責(zé)任在驗(yàn)證過(guò)程中協(xié)調(diào)驗(yàn)證活動(dòng)。車(chē)間主任負(fù)責(zé)組織驗(yàn)證過(guò)程中的生產(chǎn)。生產(chǎn)部經(jīng)理負(fù)責(zé)審查驗(yàn)證方案和報(bào)告。QA方式QA經(jīng)理審計(jì)驗(yàn)證程序和報(bào)告。QA保證驗(yàn)證活動(dòng)符合質(zhì)量體系，正確記錄，驗(yàn)證結(jié)束后負(fù)責(zé)整理和保管本次驗(yàn)證工作的文件資料。QC小組QC經(jīng)理審查驗(yàn)證方案和報(bào)告。QC負(fù)責(zé)分析規(guī)程的培訓(xùn)。經(jīng)驗(yàn)證分析方法，有完整詳細(xì)的分析方法驗(yàn)證記錄。QC負(fù)責(zé)抽樣和樣品保存，分析樣品并發(fā)布分析報(bào)告。施工部工程部經(jīng)理負(fù)責(zé)審查驗(yàn)證方案和報(bào)告。必要時(shí)提供人員進(jìn)行重要計(jì)量器具、實(shí)驗(yàn)器具的檢查。有責(zé)任驗(yàn)證設(shè)備的修理和檢查。驗(yàn)證記錄的歸檔整理。技術(shù)部技術(shù)部經(jīng)理負(fù)責(zé)審查驗(yàn)證方案和報(bào)告。登記部注冊(cè)部經(jīng)理審查驗(yàn)證程序和報(bào)告。環(huán)安部環(huán)安部經(jīng)理有責(zé)任審查驗(yàn)證方案和報(bào)告。QUQU負(fù)責(zé)審查和最終批準(zhǔn)驗(yàn)證程序和報(bào)告。四、驗(yàn)證前確認(rèn)在執(zhí)行此方案之前，必須進(jìn)行以下預(yù)先確認(rèn)設(shè)備確認(rèn)。分析方法的確認(rèn)。儀表確認(rèn)。操作員訓(xùn)練。簡(jiǎn)要的工藝流程圖附于附件二。五、實(shí)施驗(yàn)證在流程驗(yàn)證過(guò)程中，所有生產(chǎn)操作都必須按照驗(yàn)證MBR中說(shuō)明的方式進(jìn)行。 粗品的檢查用現(xiàn)行的分析程序進(jìn)行。本次驗(yàn)證周期進(jìn)行了3批粗品的生產(chǎn)。批次因停電或設(shè)備故障等過(guò)程以外的原因而不合格時(shí)。 批處理將被刪除并添加到另一批處理中。流程確認(rèn)測(cè)試程序和其他要求如下：生產(chǎn)運(yùn)用/SOPs所有帶工藝的制造操作(MBR )必須列在附件3中。原料/中間體/中央控制原料、粗品的分析步驟如附件三所示。驗(yàn)證批次原料的Nexchem批號(hào)、數(shù)量必須記載在附件4中。監(jiān)視關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)程控制：1 .還原反應(yīng)的過(guò)程控制點(diǎn)：(1)、還原水解時(shí)。 對(duì)水解的氯仿干燥液進(jìn)行取樣檢測(cè)HPLC。2、甲化反應(yīng)的過(guò)程控制點(diǎn)：(1)、工藝規(guī)定時(shí)間內(nèi)甲基化保溫反應(yīng)的，硼化物的。 甲化保溫中增加取樣，反應(yīng)6小時(shí)、8小時(shí)、8小時(shí)后，每2小時(shí)取樣一次TLC進(jìn)行測(cè)定。(2)、甲基化二氯甲烷干燥液取樣檢測(cè)HPLC。(3)、抽出泡沫的甲醇溶液取樣檢查HPLC、TLC。三、各步驟的重要參數(shù)(1)在還原工序中，以還原反應(yīng)溫度、調(diào)和酸的溫度、pH值、pH=1.0-1.5攪拌的時(shí)間.(2)甲基化工序中，甲基化保溫回流狀態(tài)、甲基化反應(yīng)保溫結(jié)束時(shí)間、甲基化后處理酸pH值。(3)在結(jié)晶化工序中，對(duì)結(jié)晶加水的溫度。下表列出了當(dāng)前主要參數(shù)操作的范圍和驗(yàn)證值。關(guān)鍵步驟關(guān)鍵參數(shù)控制范圍驗(yàn)證值123還原反應(yīng)酸解開(kāi)的溫度-2甲化酸解開(kāi)的溫度05后處理酸分解時(shí)pH值3.54.0晶體結(jié)晶加水溫度5055在生產(chǎn)驗(yàn)證批時(shí)監(jiān)控關(guān)鍵工藝參數(shù)。 此外，明顯的趨勢(shì)和變化需要分析和評(píng)價(jià)。附件4記錄了與每個(gè)驗(yàn)證批相關(guān)的記錄。其后的成品檢查結(jié)果如果符合規(guī)定，檢查值可以接受。 還應(yīng)評(píng)估每個(gè)重要參數(shù)變化的影響。樣品/檢驗(yàn)分析609-3采集干燥反應(yīng)液TLC進(jìn)行檢測(cè)。 方法609-3以干燥反應(yīng)液為供試品，以供試品1ml25ml的容量瓶為對(duì)照品，分別為對(duì)照品、供試品各3ul、適量的硼化物對(duì)照品，在20cm的薄層板上放置點(diǎn)，用粗品薄層檢查方法展開(kāi)、顯色、干燥。 硼化物斑點(diǎn)要求小于對(duì)照液斑點(diǎn)。2、甲基化保溫過(guò)程中增加樣品，6小時(shí)、8小時(shí)、8小時(shí)后每2小時(shí)取樣一次，用TLC檢查反應(yīng)是否完全，直至反應(yīng)完全。 方法：以中控樣品為供試液，過(guò)濃時(shí)加入1ml無(wú)水乙醇搖勻0.5ml。 另外，將609和609-3的作業(yè)對(duì)象品分別量取0.1g到10ml的容量瓶，用無(wú)水乙醇溶解稀釋到刻度，將作為對(duì)照(1)的精密稱量609-3作業(yè)對(duì)象品0.2g用無(wú)水乙醇溶解到10ml的容量瓶中稀釋到刻度，用精密計(jì)量取1.0ml，取50ml 取精密稱量609-4硼化物0.2g至10ml容量瓶，用無(wú)水乙醇溶解稀釋至刻度，用精密計(jì)量取5.0ml至50ml容量瓶，用無(wú)水乙醇稀釋至刻度作為對(duì)照液(3)。 將上述溶液各3ul分別吸附在相同的硅膠g的薄層片材上， 乙酸乙酯-正己烷-二乙胺(1033653525352535253535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353 35353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353對(duì)照液(1)中609和609-3斑點(diǎn)應(yīng)分離的供試液中的609-3雜質(zhì)斑點(diǎn)的顏色為對(duì)照液(2)中的斑點(diǎn)3、二氯甲烷干燥液和鼓泡后甲醇溶液的HPLC檢測(cè)方法依據(jù)EP檢測(cè)方法。最終的609粗品檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)符合609粗品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。分析數(shù)據(jù)的結(jié)果應(yīng)記入附件六。偏差匯總執(zhí)行生產(chǎn)流程驗(yàn)證時(shí)的差異和變化記錄在附件五。 需要進(jìn)一步調(diào)查解決這些差異的方法和解決的方法。QC檢查總結(jié)所有分析結(jié)果應(yīng)記錄在附件六。六、允許標(biāo)準(zhǔn)所有重要過(guò)程步驟的監(jiān)測(cè)和檢驗(yàn)已經(jīng)完成并核準(zhǔn)。 對(duì)所有工藝步驟進(jìn)行工藝確認(rèn)，以確保操作的一致性和有效性。所有原料必須符合標(biāo)準(zhǔn)。所有重要參數(shù)必須符合方案和批記錄中規(guī)定的要求。最后的收率滿足批量記錄規(guī)定的范圍。最終產(chǎn)品符合Nexchem質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。七、附件1 .附件1驗(yàn)證前的設(shè)備確認(rèn)二、附件二的簡(jiǎn)單工藝流程三、附件三的生產(chǎn)記錄、分析規(guī)程清單四、附件四生產(chǎn)匯總表五、附件五的生產(chǎn)偏差總結(jié)六、附件六分析結(jié)果總結(jié)表七、附件七的生產(chǎn)批量記錄8、附件8檢查批次記錄第6頁(yè)NEXCHEM Pharmaceutical制作部門(mén)附件一驗(yàn)證前的設(shè)備確認(rèn)(粗品)設(shè)備標(biāo)簽名字規(guī)格型號(hào)設(shè)備確認(rèn)報(bào)告完成日期A1R004戰(zhàn)斗機(jī)還原釜4000L不銹鋼A1R005戰(zhàn)斗機(jī)還原釜4000L不銹鋼A1R006戰(zhàn)斗機(jī)還原釜后處理釜3000L玻璃杯A1R007還原釜后處理釜3000L玻璃杯A1R051戰(zhàn)斗機(jī)還原釜后處理釜3000L不銹鋼A1R008水洗鍋2000L玻璃杯A1R013戰(zhàn)斗機(jī)還原釜4000L不銹鋼A1R014戰(zhàn)斗機(jī)還原釜4000L不銹鋼A1R015戰(zhàn)斗機(jī)還原釜后處理釜3000L不銹鋼A1R016戰(zhàn)斗機(jī)還原釜后處理釜3000L不銹鋼A1R052戰(zhàn)斗機(jī)還原釜后處理釜3000L不銹鋼A1R017戰(zhàn)斗機(jī)水洗鍋2000L玻璃杯A1R018戰(zhàn)斗機(jī)甲化釜2000L玻璃杯A1R019戰(zhàn)斗機(jī)甲化釜2000L玻璃杯A1R020戰(zhàn)斗機(jī)甲化釜2000L玻璃杯A1R021戰(zhàn)斗機(jī)甲化釜2000L玻璃杯A1R029戰(zhàn)斗機(jī)甲化釜后處理釜3000L玻璃杯A1R030戰(zhàn)斗機(jī)甲化釜后處理釜3000L玻璃杯A1R031戰(zhàn)斗機(jī)甲化釜后處理釜3000L玻璃杯A1R032戰(zhàn)斗機(jī)甲化釜后處理釜3000L玻璃杯A1R025戰(zhàn)斗機(jī)甲化濃縮釜1500L不銹鋼A1R026戰(zhàn)斗機(jī)甲化濃縮釜1500L不銹鋼A1R027戰(zhàn)斗機(jī)甲化濃縮釜1500L不銹鋼A1R028戰(zhàn)斗機(jī)甲化濃縮釜1500L不銹鋼A1R022戰(zhàn)斗機(jī)結(jié)晶釜1000L玻璃杯A1R023戰(zhàn)斗機(jī)結(jié)晶釜1000L玻璃杯A1R024戰(zhàn)斗機(jī)結(jié)晶釜1000L玻璃杯A1R034戰(zhàn)斗機(jī)結(jié)晶釜1000L玻璃杯A1R035戰(zhàn)斗機(jī)結(jié)晶釜1000L玻璃杯A1R036戰(zhàn)斗機(jī)結(jié)晶釜1000L玻璃杯A1M003離心機(jī)1000MM離心機(jī)A1M013離心機(jī)1000MM離心機(jī)A1E047戰(zhàn)斗機(jī)SZG-1000真空雙錐干燥機(jī)1000L不銹鋼A1E048戰(zhàn)斗機(jī)SZG-1000真空雙錐干燥機(jī)1500L不銹鋼Attachment 1第2頁(yè)附件二簡(jiǎn)單的工藝流程609粗品技術(shù)：氯化鈉水溶液氯化鈉水溶液飲用水溶解甲醛樹(shù)脂甲酸甲基化反應(yīng)609-3氯仿溶液氯化鈉水溶液水層排水水層排水水層萃取有機(jī)層609重排物飲用水稀鹽酸反應(yīng)硼氫化鉀水溶液(1)調(diào)和酸稀鹽酸反應(yīng)硼氫化鉀水溶液(2)提取堿性溶液三氯甲烷層次結(jié)構(gòu)，提取水層排水酸解開(kāi)分層稀鹽酸堿性溶液609-B堿性溶液氯仿層分兩槽處理酸解開(kāi)分層609-B稀鹽酸堿性溶液三氯甲烷三氯甲烷層干燥后處理調(diào)和酸母液集中處理609粗品干燥離心力晶體過(guò)濾器碳酸鈉干燥提取層次層次提取回收氯仿水層二氯甲烷堿性溶液合并有機(jī)層水層排水有機(jī)層609甲基化合物濃縮蒸過(guò)濾器黑痣回收二氯甲烷甲醇溶解甲醇活性炭Attachment 2第2頁(yè)2附件三生產(chǎn)記錄列表文件編號(hào)版本號(hào)文件名L-MBR-609-0154-80戰(zhàn)斗機(jī)00609粗品驗(yàn)證主批記錄分析規(guī)程一覽表文件編號(hào)版本號(hào)文件名L-AP-IN-0074戰(zhàn)斗機(jī)01609粗品分析規(guī)程L-AP-FP-0023戰(zhàn)斗機(jī)01609分析規(guī)程(現(xiàn)行版的EP )L-AP-IN-0109戰(zhàn)斗機(jī)01609位錯(cuò)產(chǎn)物分析規(guī)程AP-RM-0006戰(zhàn)斗機(jī)01丙酮分析規(guī)程L-AP-RM-0003戰(zhàn)斗機(jī)01碳酸鈉分析規(guī)程L-AP-RM-0071戰(zhàn)斗機(jī)01活性炭分析規(guī)程AP-RM-0010戰(zhàn)斗機(jī)02氫氧化鈉分析規(guī)程AP-RM-0022戰(zhàn)斗機(jī)01鹽酸分析規(guī)程L-AP-RM-0020戰(zhàn)斗機(jī)01甲酸分析規(guī)程AP-RM-0002戰(zhàn)斗機(jī)02甲醛分析規(guī)程AP-RM-0019戰(zhàn)斗機(jī)01硼氫化鉀分析規(guī)程AP-RM-0052戰(zhàn)斗機(jī)01609-B分析規(guī)程AP-RM-0026戰(zhàn)斗機(jī)01氯化鈉分析規(guī)程