1,藥品注冊管理,administrationofdrugsregistration,2,臨床前階段GLP,注冊審查,臨床階段GCP,生產生產許可證GMP,GAP,經銷經營許可證GSP,醫藥、消費制劑許可證GPP,已有國家標準藥品,進口藥品,新藥,新藥證書批準文號,進口藥品注冊證,3,BasicRequirement,ThespecializedtermsofDrugregistrationThemaincontentofProvisionsofDrugRegistration；ProcedureofNewdrugresearchandapplication；ThemaincontentandapplicablescopeofGLP,GCP；Registrationapplicationforimitateddrugs；Registrationapplicationforimportdrugs；DrugRegistrationStandardsandinsertsheet；,4,一、藥品注冊管理的歷史發展,5,120世紀初，基本上無藥品注冊管理制度針對假藥、毒藥的銷售控制和處罰220世紀中，開始將藥品注冊納入法制化管理,320世紀90年代藥品注冊管理的進展新藥審評工作標準化、規范化發展InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse將新藥的經濟學研究列入注冊規定范圍,（歐共體歐洲聯盟、歐洲制藥工會協會聯合會、日本厚生省、日本制藥工業協會、美國FDA、美國藥物研究和生產聯合會）,6,定義新藥，明確藥品注冊范圍；明確新藥注冊集中于中央政府衛生行政部門（或有關部門）專門機構負責審批注冊；規定申請和審批程序；規定申請者必須提交的研究資料；制定各項試驗研究指南；實行GLP和GCP,藥品注冊管理的內容,7,我國藥品注冊管理的發展,1978衛生部、國家醫藥管理局新藥管理辦法（試行）1985衛生部新藥審批辦法1999SDA新藥審批辦法、新生物制品審批辦法、新藥保護和技術轉讓的規定、仿制藥品審批辦法、進口藥品管理辦法1999SDA藥品非臨床試驗質量管理規范（試行）和藥品臨床試驗管理規范（試行）2002SDA藥品注冊管理辦法（試行）2003SFDA藥物非臨床研究質量管理規范（GLP），藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）2005SFDA藥品注冊管理辦法2007SFDA藥品注冊管理辦法,8,共十五章177條，六個附件。第一章總則（1-9）第二章基本要求（10-29）第三章藥物的臨床試驗（30-44）第四章新藥申請的申報與審批（45-72）第五章仿制藥的申報與審批（73-83）第六章進口藥品的申報與審批（84-104）第七章非處方藥的申報（105-109）第八章補充申請的申報與審批（110-119）第九章藥品再注冊（120-127）第十章藥品注冊檢驗（128-135）,9,第十一章藥品注冊標準和說明書（136-145）第十二章時限（146-153）第十三章復審（154-158）第十四章法律責任（159-169）第十五章附則（170-177）附件：1中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求2化學藥品注冊分類及申報資料要求3生物制品注冊分類及申報資料要求4藥品補充申請注冊事項及申報資料要求5藥品再注冊申報資料項目6新藥監測期期限表,10,（一）藥品注冊SFDA根據藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售的藥品的安全性、有效性、質量可控性等進行審查，并決定是否同意其申請的審批過程。（二）藥品注冊申請人提出藥品注冊申請，承擔相應法律責任，并在該申請獲得批準后持有藥品批準證明文件的機構。,二、藥品注冊的相關概念,11,（三）藥品注冊申請藥品注冊申請包括新藥申請、仿制藥申請、進口藥品申請及其補充申請和再注冊申請。,12,新藥申請：未曾在中國境內上市銷售的藥品的注冊申請。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報。仿制藥申請：生產SFDA已批準上市的已有國家標準的藥品的注冊申請；但是生物制品按照新藥申請的程序申報。進口藥品申請：境外生產的藥品在中國境內上市銷售的注冊申請。補充申請：以上申請經批準后，改變、增加或者取消原批準事項或者內容的注冊申請。再注冊申請：藥品批準證明文件有效期滿后申請人擬繼續生產或者進口該藥品的注冊申請。,13,（四）藥品注冊分類中藥、天然藥物注冊分為9類化學藥品注冊分為6類生物制品注冊分為治療性15類、預防性15類,14,藥品注冊檢驗包括對申請注冊的藥品進行樣品檢驗和藥品標準復核。樣品檢驗：是指藥品檢驗所按照申請人申報的藥品標準對樣品進行的檢驗。藥品標準復核：是指藥品檢驗所對申報的藥品標準中檢驗方法的可行性、科學性、設定的項目和指標能否控制藥品質量等進行的實驗室檢驗和審核工作。,15,第三節新藥注冊管理,16,新藥研究的基本程序,臨床前藥理學,臨床前安全性,數以百萬計篩選藥物,1-2產品,發現,探索研究,充分研究,I期,0,15,5,10,臨床藥理學與安全性,II期,III期,新藥發現,臨床前研究,臨床試驗,上市后監測,臨床研究審批,生產上市審批,17,GLP與GCP,18,Pre-clinicalLaboratoryStudyofDrugs,Thescopeofpre-clinicallaboratorystudyofadrugforregistrationincludes:syntheticprocess,extractionmethods,physical-chemicalpropertiesandpurity,dosageformselection,screeningofformulas,preparationprocess,inspectionmethods,specification,stability,pharmacology,toxicologyandpharmacokineticstudy.ForTCMpreparations,informationsuchasthesourceandtheprocessingofrawmaterialsshouldalsobeincluded.Forbiologicalproducts,informationsuchasspecification,storagecondition,geneticstabilityandimmunologystudyofstrain,cellstrainaswellasbiologicaltissueshouldalsobeincluded.,19,1文獻研究2藥學研究3藥理毒理研究,20,藥物非臨床研究質量管理規范,GLP,GoodLaboratoryPracticeGoodLaboratoryPracticeforNon-clinicalLaboratoryStudiesNon-clinicalGoodLaboratoryPractice2003年6月4日通過，自2003年9月1日起施行。,21,Non-clinicallaboratorystudy,anytoxicityexperimentsperformedunderlaboratoryconditionstoevaluatethesafetyofnewdrugs,includingstudiesofsingledosetoxicity,repeateddosetoxicity,reproductiontoxicity,mutagenicaction,carcinogenicity,irritation,dependenceandothers.,22,GLP的主要內容第一章總則第二章組織機構和人員第三章實驗設施第四章儀器設備和實驗材料第五章標準操作規程第六章研究工作的實施第七章資料檔案第八章監督檢查第九章附則,23,SoftwarerequirementofGLPTheresponsibleperson.StandardOperatingProcedure,SOP.QualityAssuranceUnite,QAUorQualityAssuranceProgramme,QAHardwarerequirementofGLPshallbeprovidedwiththecorrespondinginstrumentsandequipmentaccordingtothestudyneeds,includingtheequipmenttofeedandmanageanimals,thefacilitiesfordisposalofwastes,datastorageinstruments,etc.shallbeprovidedwithmanyessentialinstrumentsandequipmenttomeasureandgaintheexperimentaldata.,24,Clinicalresearch,Clinicalstudyofdrugsincludesclinicaltrialsandbioequivalencetrials.ApprovalfromSFDAShallbeconductedinaccordancewithGoodClinicalPractice(GCP).,25,分期及最低病例數要求臨床試驗分為I,II,III,IV期。I期臨床試驗初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，為制定給藥方案提供依據。要求：開放試驗；病例：20-30,healthvolunteer,26,II期臨床試驗治療作用初步評價階段。初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據。要求：隨機盲法對照臨床試驗病例：100,patient,27,III期臨床試驗治療作用確證階段。進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據。要求：隨機盲法對照試驗病例：300,patient,28,IV期臨床試驗新藥上市后由申請人自主進行的應用研究階段。其目的是考察在廣泛的使用條件下的藥物的療效和不良反應；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系，改進給藥劑量等要求：開放試驗病例：2000,patient,29,生物等效性試驗：用生物利用度研究的方法，以藥代動力學參數為指標，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統計學差異的人體試驗。要求：盲法或開放試驗；病例：18-24,30,藥物臨床試驗質量管理規范,GCP,GoodClinicalPractice2003年6月4日經國家食品藥品監督管理局局務會審議通過，自2003年9月1日起施行。,31,藥物臨床試驗質量管理規范是臨床試驗全過程的標準規定，包括方案設計、組織實施、監查、稽查、記錄、分析總結和報告。凡進行各期臨床試驗、人體生物利用度或生物等效性試驗，均須按本規范執行。所有以人為對象的研究必須符合世界醫學大會赫爾辛基宣言，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。,32,GCP的內容第一章總則第二章臨床試驗前的準備與必要條件第三章受試者的權益保障第四章試驗方案第五章研究者的職責第六章申辦者的職責第七章監查員的職責第八章記錄與報告第九章數據管理與統計分析第十章試驗用藥品的管理第十一章質量保證第十二章多中心試驗第十三章附則,33,臨床試驗（ClinicalTrial），指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥物的系統性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應及/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全性。試驗方案(protocol)，敘述試驗的背景、理論基礎和目的，試驗設計、方法和組織，包括統計學考慮、試驗執行和完成的條件。,34,研究者手冊（InvestigatorsBrochure），有關試驗藥物在進行人體研究時已有的臨床與非臨床研究資料。知情同意書（InformedConsentForm），是每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證明。研究者需向受試者說明試驗性質、試驗目的、可能的受益和風險、可供選用的其他治療方法以及符合赫爾辛基宣言規定的受試者的權利和義務等，使受試者充分了解后表達其同意,35,倫理委員會（EthicsCommittee），由醫學專業人員、法律專家及非醫務人員組成的獨立組織，其職責為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權益受到保護。該委員會的組成和一切活動不應受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。,36,新藥的申報與審批,37,1、臨床試驗注冊程序：,申請人提出申請報送資料,省局形式審查,受理通知書,省局：研制情況、原始資料現場核查；（30日）申報資料初審、提出審查意見；生物制品抽3批樣品；向藥檢所發出注冊檢驗通知；,國家藥審中心審評（90日）,申請人,藥檢所生物制品樣品檢驗，標準復核（60日）,不予受理通知書,不符合規定,5日內,申請人補充資料（4個月）,不完善,國家局審批（20日）,藥物臨床試驗批件,不符合規定,符合規定,審批意見通知件,符合規定,38,申報新藥生產注冊程序：,申請人提出申請報送資料,省局形式審查,不予受理通知書,受理通知書,不符合規定,省局：臨床試驗、原始資料現場核查；（30日）申報資料初審、提出審查意見；抽3批樣品（生物制品除外）；向藥檢所發出標準復核通知；,藥檢所質量標準復核（60日）,國家藥審中心審評（150日）,申請人補充資料（4個月）,申請現場檢查（6個月內）,不完善,不符合規定,國家局審批（20日）,不予批準，發審批意見通知件,符合規定,國家認證中心現場檢查（30日內）核定工藝，抽樣1批（生物制品3批）,藥檢所樣品檢驗（30日）,國家藥審中心,省局,10日內,國家局審批（20日）,5日內,符合規定,10日內,申請人,10日內,39,國藥準字H（Z、S、J）4位年號4位順序號例：國藥準字Z20060011新藥證書號：國藥證字H（Z、S）4位年號4位順序號,2、藥品批準文號,40,3、新藥的特殊審批,國家鼓勵研究創制新藥，對創制的新藥、治療疑難危重疾病的新藥實行特殊審批。未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成份及其制劑，新發現的藥材及其制劑；未在國內外獲準上市的化學原料藥及其制劑、生物制品；治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優勢的新藥；治療尚無有效治療手段的疾病的新藥。,41,42,4、新藥監測期的管理,新藥的監測期SFDA根據保護公眾健康的要求，可以對批準生產的新藥品種設立監測期。監測期內的新藥，國家食品藥品監督管理局不批準其他企業生產、改變劑型和進口。新藥的監測期自批準該新藥生產之日起計算，不超過5年。,43,新藥進入監測期之日起：不再受理其他申請人的同品種注冊申請。已經批準進行藥物臨床試驗的，可以繼續辦理該申請，符合規定的，SFDA批準該新藥的生產或者進口，并對境內藥品生產企業生產的該新藥一并進行監測。尚未批準進行藥物臨床試驗的，予以退回；監測期滿后，可以提出仿制藥申請或者進口藥品申請。藥品生產企業對設立監測期的新藥從獲準生產之日起2年內未組織生產的，SFDA可以批準其他藥品生產企業提出的生產該新藥的申請，并重新對該新藥進行監測。,44,藥品試行標準的轉正,新藥經批準生產后，其藥品標準為試行標準，試行期為2年。其他藥品經批準后，需要進一步考察生產工藝及產品質量穩定性的，其藥品標準也可批準為試行標準。,45,生產試行標準的藥品，藥品生產企業應當在試行期屆滿前3個月，按照補充申請的要求向所在地省DA提出轉正申請標準試行截止期不同的同一品種，以先到期的開始辦理轉正。標準試行期未滿的品種，由國家藥典委員會通知申請人提前向省DA辦理轉正申請。,46,進口藥品和仿制藥品注冊管理,47,進口藥品注冊管理,48,獲得上市許可或經SFDA批準獲得境外制藥廠商所在生產國家或者地區的上市許可；未在生產國家或者地區獲得上市許可，但經SFDA確認該藥品安全、有效而且臨床需要的，可以批準進口符合GMP符合所在國家或者地區GMP及中國GMP。藥包材、原輔料來源合法證明文件。,1、申請進口條件,49,申請人向國家局提出申請報送資料、樣品和相關證明文件,國家局形式審查,符合規定,不予受理通知書,不符合規定,中檢所組織樣品檢驗（5日）,現場核查,必要時,口岸所注冊檢驗（60日）,中檢所組織技術審查（20日）復核標準、檢驗報告、復核意見,國家藥審中心技術評審,申請人,受理通知書,申請人補充資料,必要時,國家局審批,審批意見通知件,不符合規定,藥物臨床試驗批件,符合規定,完成臨床試驗,注冊證,臨床試驗后,2、申請審批程序,50,3、進口藥品注冊證號,H（Z、S）4位年號4位順序號如H20040797,51,二、進口藥品分包裝的申報與審批,1、定義指藥品已在境外完成最終制劑生產過程，在境內由大包裝規格改為小包裝規格，或者對已完成內包裝的藥品進行外包裝、放置說明書、粘貼標簽等。,52,2、有關要求1)申請進行分包裝的藥品已經取得了進口藥品注冊證或者醫藥產品注冊證；2)該藥品應當是中國境內尚未生產的品種，或者雖有生產但是不能滿足臨床需要的品種；3)同一制藥廠商的同一品種應當由一個藥品生產企業分包裝，分包裝的期限不得超過進口藥品注冊證或者醫藥產品注冊證的有效期；4)除片劑、膠囊外，分包裝的其他劑型應當已在境外完成內包裝5)申請進口藥品分包裝，應當在該藥品進口藥品注冊證或者醫藥產品注冊證的有效期屆滿前1年以前提出。,53,3、接受分包裝的藥品生產企業條件持有藥品生產許可證。進口裸片、膠囊申請在國內分包裝的，接受分包裝的藥品生產企業還應當持有與分包裝的劑型相一致的GMP認證證書；,54,4、申請與審批程序境外制藥廠商應當與境內的藥品生產企業簽訂合同后，向境內藥廠所在地省局提出申請(藥品補充申請表),報送有關資料和樣品；省局在規定時限內完成審核，報送SFDA；SFDA對資料進行審查，符合規定的發給藥品批準文號；,55,5、藥品分包裝質量管理執行進口藥品注冊標準分包裝藥品的說明書和包裝標簽必須與進口藥品的說明書和包裝標簽一致，并且應當同時標注分包裝藥品的批準文號和分包裝藥品生產企業的名稱。提供藥品的境外制藥廠商應對分包裝后藥品的質量負責。,56,三、仿制藥的申報與審批,生產國家局已批準上市的已有國家標準的藥品的注冊申請；但是生物制品按照新藥申請的程序申報。1、申請人條件藥品生產許可證生產范圍一致。2、臨床研究一般不需要需用工藝和標準控制藥品質量的中成藥和生物制品，應當進行臨床試驗化學藥品可僅進行生物等效性試驗已上市藥品增加新適應癥或者生產工藝等有重大變化的，需要進行臨床研究,57,申請人向省局提出申請報送資料和生產現場檢查申請,省局形式審查,不予受理通知書,不符合規定,受理通知書,符合規定,省局：研制情況、原始資料現場核查；根據工藝、標準進行生產現場檢查；抽連續生產的3批樣品；通知藥檢所進行樣品檢驗；申報資料初審、提出審查意見；（30日）,5日內,國家藥審中心審評,藥檢所樣品檢驗,申請人補充資料,國家局審批,申請人臨床試驗,批準文號,審批意見通知件,申請人,不符合規定,需臨床試驗,符合規定,審批意見通知件,不符合規定,符合規定,3、程序,58,非處方藥注冊、藥品補充申請、與藥品再注冊,59,一、非處方藥的申報與審批,申請范圍：申請仿制的藥品屬于按非處方藥管理的，申請人應當在藥品注冊申請表的“附加申請事項”中標注非處方藥項。經國家局確定的非處方藥改變劑型，但不改變適應癥或者功能主治、給藥劑量以及給藥途徑的藥品；使用國家局確定的非處方藥活性成份組成的新的復方制劑。,60,二、藥品補充申請的申報與審批,變更研制新藥、生產藥品和進口藥品已獲批準證明文件及其附件中載明事項的，應當提出補充申請。申請人藥品批準證明文件的持有人或者藥品注冊申請人。,61,三、藥品再注冊,藥品批準文號、進口藥品注冊證、醫藥產品注冊證的有效期為5年。有效期屆滿，需要繼續生產或者進口的，申請人應當在有效期屆滿前6個月申請再注冊。,62,申請人批件到期前6個月提出申請，報送資料,國家局資料審查,進口藥品,省局資料審查,國產藥品,受理通知書,不予受理通知書,符合規定,不符合規定,省局審查（6個月）,予以再注冊,國家局審查,不符合規定,符合規定,不予再注冊通知,不符合規定,受理通知書,不予受理通知書,符合規定,不符合規定,國家局審查（6個月）,予以再注冊,不予再注冊通知,符合規定,不符合規定,63,藥品不良反應監測管理,藥品不良反應報告和監測管理辦法（2004年3月）,64,一、藥品不良反應的定義、分類,1、定義ADR：AdverseDrugReaction合格藥品在正常用法、用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應。,65,可疑藥品不良反應：是指懷疑而未確定的不良反應。嚴重藥品不良反應：導致死亡或威脅生命的；導致持續性的或明顯的殘疾或機能不全的；導致先無異常或分娩缺陷的。新的藥品不良反應：是指藥品使用說明書或有關文獻資料上未收載的不良反應。,66,2、分類A類藥品不良反應（量變性異常）B類藥品不良反應（質變性異常）藥物相互作用所致不良反應遲現性不良反應（“三致”作用）,67,藥品不良反應事件備忘,1930s，美國，磺胺酏劑事件，107人死亡1950s，四環素廣普抗菌口服藥造成“四環素牙”1956年1961年，反應停，歐美、日本等國出生萬余“海豹胎”嬰兒197080s年代，鏈霉素、慶大霉素抗菌消炎藥導致永久性耳聾殘疾1990s，乙雙嗎啉用于治療銀屑病引起腫瘤,藥品ADRs的發現、危害及管理時滯,69,“華西醫大博士生之死”,2000.6.29，臨床醫學院博士生的田偉，患慢性乙肝，據醫生建議，購買拉米夫定（賀普丁）4盒服用。20多天后病情加重。2000年9月16日，田偉去世。家人調查發現，賀普丁在中國上市前后，有關不良反應嚴重及致人死亡已有公開報道。該藥在美國、新西蘭等國銷售時，說明書和宣傳中，都有可能出現的風險警示。而在中國，藥品說明書卻宣稱該藥是“首選藥物”，“安全性得到肯定”，“副作用極少”。說明書還聲稱：“停止使用本品，肝炎病情可能加重”。家人認為，英國葛蘭素史克故意隱瞞至關重要的風險警示信息，剝奪了田偉的知情權；田偉服用該藥有嚴重不良反應后，因為說明書的誤導，卻不敢停藥，最終死亡，葛蘭素史克應當承擔相應責任，2002年7月，將該公司起訴之法院，索賠高達百萬。2003年9月23日，成都市中級人民法院對此案件進行了證據交換；法院駁回原告起訴。,70,“康泰克”,康泰克，主要成份：鹽酸苯丙醇胺（PPA）、撲爾敏適應證：減輕由于感冒、上呼吸道變態反應和鼻竇炎、枯草熱引起的各種癥狀中美史克生產的康德、康泰克占有中國感冒藥市場80%-90%的份額，每年的銷售額高達10億元(RMB)美國于2000年11月6日將含有PPA的一款康泰克暫停銷售、使用國家藥品監督管理局2000年11月15日發布通告，暫停生產、銷售和使用,71,原因：,服用含PPA的藥品制劑易發生心律失常、高血壓、出血性中風或腦出血等嚴重心血管系統不良反應,72,中藥=放心藥?,“藥性平和，無毒副作用”!?“有病治病，無病健身”!?“純天然制劑，絕無毒副作用”!?,73,中藥放心藥,我國藥品不良反應病例報告中，與傳統藥物有關的病例數和死亡人數約占5；,74,關木通與龍膽瀉肝丸,2003年，包括一名作家、一位清華大學美術學院副教授在內的十幾名患者，被北京朝陽醫院腎內科經腎穿刺，被確診為馬兜鈴酸腎損害，這其中的大部分人，有過服用龍膽瀉肝丸或長或短的服藥史。龍膽瀉肝丸被稱為“袪火良藥”，國內有多家藥廠在同時生產此藥，亦不乏百年老字號藥廠。服用“龍膽瀉肝丸”導致尿毒癥的