第十六章中藥緩釋和控釋制劑設計的藥物動力學基礎,一、前言:(一)目前釋藥系統格局目前，藥物制劑的研究與生產已形成四大類釋藥系統同時蓬勃發展的格局，這些釋藥系統是：,（1）普通釋藥系統：如丸劑、片劑、膠囊劑、注射劑等；（2）緩釋給藥系統：如延時釋放制劑（腸溶片劑或腸溶膠囊劑）、長效制劑以及一些按非零級動力學釋藥的制劑；（3）控釋給藥系統：如以零級速率釋放或定時、定位釋藥的制劑，也包括“職能化”自調控系統；（4）靶向給藥系統：如脂質體、微囊、微球、磁性微球等。,（二）中藥緩釋和控釋制劑的概念,中藥緩釋制劑又叫中藥緩釋給藥系統（sustained-releasesystem），是指通過適宜的方法延緩藥物在體內的釋放、吸收、代謝和排泄過程，從而延長藥物作用的時間或者減輕藥物的毒副作用的制劑。近年來研究的緩釋系統主要是采用高級脂肪醇、酸、酯或其它高分子材料等作為輔料延緩、阻滯藥物的釋放，其釋放速率符合一級速率過程。口服緩釋制劑的釋藥持續時間一般624小時，注射型緩釋制劑則可持續釋放數天到數年。,中藥控釋制劑又叫中藥控釋給藥系統（controlled-releasesystem），由緩釋系統發展而來，有廣義和狹義之分:狹義的控釋制劑是指在預定時間內以零級或接近零級速率釋放藥物的制劑；廣義的控釋制劑包括控制藥物釋放的速率、方向和時間，因此靶向制劑、透皮給藥系統也屬于控釋制劑的范疇。,普通釋藥,緩釋給藥,控釋給藥,靶向給藥,延緩藥物體內過程,延長作用時間,減輕毒副作用,狹義：預定時間內以零級或接近零級速率釋放,廣義：控制藥物釋放的速率、方向、時間,（三）緩釋、控釋制劑優點及常見類型,緩釋和控釋制劑優點：1.減少服藥次數2.血藥濃度平穩3.增加藥物治療的穩定性4.避免對胃腸道的刺激5.避免夜間給藥,緩釋控釋制劑常見類型：,（1）骨架型緩釋和控釋制劑，如親水凝膠骨架片、蠟質骨架片、不溶性骨架片和骨架型小丸。（2）膜控型緩釋和控釋制劑，如微孔膜包衣片，腸溶膜控釋片、膜控釋小丸等。（3）滲透泵控釋制劑。（4）植入型緩釋控釋制劑。（5）透皮給藥系統。（6）脈沖式釋藥系統或自調式釋藥系統。,(四)緩釋、控釋給藥系統設計中的藥物動力學研究(三步曲),1.考察藥物的體內過程；2.判斷制備緩釋和控釋制劑的必要性；3.綜合設計(劑型，劑量，釋藥模式，釋藥時間，釋藥速率，速釋與緩釋部分比例等)及結果的評價與監控。,藥物動力學研究貫穿中藥緩釋、控釋、靶向給藥系統研究的始終。通過藥物動力學研究掌握藥物在人體內的吸收、分布、代謝和排泄特征，藥動學模型嵌合情況，以及相關的藥動學參數（如半衰期、消除速率常數、吸收速率常數、表觀分布容積等），再結合藥物的理化性質、藥效學性質和臨床需要，確定是否有必要將該藥物制成緩釋、控釋或靶向給藥系統。再利用藥物動力學原理對劑型、劑量、釋藥模式、釋藥時間、釋藥速率以及速釋與緩釋部分比例等因素加以綜合設計。并通過藥物動力學研究來評價和監控該系統是否達到了緩釋、控釋或靶向給藥的預期效果。,二、緩釋、控釋給藥系統設計基礎,（一）藥物的選擇1.劑量2.物理化學性質3.藥物動力學性質(1)半衰期問題(2)胃腸道吸收問題(3)代謝問題(4)血漿蛋白結合問題4.藥理性質,1.劑量：一般不能超過0.5g，因此，必須通過各種手段對中藥進行精制，盡可能除去無效成分和雜質。2.理化性質：下述藥物一般不宜制成口服緩釋控釋制劑：在水中溶解度小于0.01mg/ml的藥物；溶解度與胃腸道生理pH值關系密切的藥物；在胃腸道中易水解、易被消化道酶分解的藥物。,3.藥物動力學性質,（1）半衰期短于1h，或半衰期大于24h的藥物一般不宜制成緩釋控釋制劑：前者會導致緩釋控釋制劑劑量過大而難以制備，且臨床難以接受；后者可能增加藥物在體內的蓄積性而致毒副作用增加。半衰期為36h的藥物較理想。（2）口服后在胃腸道吸收不規則、或吸收太慢、或有特定吸收部位（如十二指腸等）的藥物：由于制成緩釋或控釋制劑后難以控制藥物的吸收，達不到緩釋控釋的目的，或生物利用度太低，一般不宜制成口服緩釋或控釋制劑，在胃腸道整段或較長部分都能吸收的藥物是緩釋控釋制劑的良好候選藥物。,（3）對肝藥酶有誘導或抑制效應，肝臟或腸道菌叢首過作用大的藥物一般不宜制成口服緩釋或控釋制劑，因為生物利用度太低。（4）與血漿蛋白質結合率高的藥物不宜制成緩釋控釋制劑。,4.藥理性質：,抗菌藥物一般不宜制成緩釋和控釋制劑。適合于制備緩釋或控釋制劑的藥物：抗心率失常藥、抗心絞痛藥、降血壓藥、降血糖藥、降血脂藥、解熱鎮痛藥、抗精神失常藥、抗潰瘍藥、抗哮喘藥、支氣管擴張藥、抗組胺藥、治療風濕性類風濕性關節炎藥等。,(二)生物藥劑學原理緩釋制劑在給藥后9-12h內大部分應被吸收設計成每12h服藥一次。緩釋、控釋制劑給藥速率的限速步驟應是藥物的釋放而非吸收。,藥物,胃2-3h,小腸4-6h,因此與釋藥速率相比，藥物的吸收速率應該快得多，對于一些吸收速率很快的藥物（Ka0.25h-1），如果緩釋制劑的一級釋放速率常數小于0.17h-1，則在很多病人中的生物利用度將很差。對于吸收慢的藥物，則很難制備生物利用度高的緩釋控釋制劑。,緩釋控釋制劑經過胃腸道時，需經受胃腸道不同pH值的影響，胃內pH值約為7，而遠端小腸pH值大于7。弱酸或弱減性藥物制成緩釋制劑時應該考慮在胃腸道不同部位釋放與吸收的差異。有很多因素可引起藥物生物利用度低，如分配系數小，酸水解，代謝和特殊部位吸收等，這些問題可以通過合適的設計克服。緩釋或控釋制劑的生物利用度一般應設計在普通制劑80%120%的范圍內。若藥物吸收部位主要在胃和小腸，宜設計成每12小時服藥一次；若藥物在大腸也可吸收，則可設計成每24小時服藥一次。,（三）口服緩釋或控釋制劑的藥物動力學原理,緩釋或控釋制劑穩態時峰濃度（Cmax）與谷濃度（Cmin）之比(Cmax/Cmin)應小于相應普通制劑，且不應大于藥物的治療指數。根據此項要求，一般半衰期短，治療指數窄的藥物可設計成每8小時或12小時服藥一次，而半衰期長的或治療指數寬的藥物可設計成24小時服藥一次。若設計成零級釋放型控釋制劑如滲透泵，其峰谷濃度比應顯著低于相應普通制劑，這是降低Cmax/Cmin的根本辦法，此類制劑血藥濃度平穩。,(四)體內過程模型,Ds：緩釋制劑的藥物量X：體內藥物量Dgi：在胃腸道釋放的可供吸收的藥物量Kr1：一級釋放速率常數ka:一級吸收速率常數K：一級消除速率常數,Kr1KaK,DsDgiX,釋放吸收清除,1.對于緩釋制劑Kr1Ka，則符合單室模型的藥物c與t關系：,（16-1）,如果不能滿足Kr1KKr1）（16-14）,（16-15）,（16-16）,（16-17）,（16-18）,例16-2：某抗生素一次口服100mg可獲得較理想的血藥濃度，現欲設計其每12小時給藥一次的緩釋片，請按上述公式確定速釋劑量、緩釋劑量、總劑量和緩釋速率常數（已知K=0.1h-1，Ka=3.0h-1，F=1）。,解：,（mg）,（h）,（mg）,（mg）,3.關于緩釋制劑釋藥速率設計的問題緩釋制劑與普通制劑相比，其Cmax較低，Cmin較高，即血藥濃度曲線比較平坦，多劑量給藥時波動性較小。但當緩釋制劑的釋放速率較大時，有可能使緩釋制劑血藥濃度曲線的波動性反而比普通制劑大，緩釋制劑血藥濃度的波動性隨著釋放速率的降低而減少。但由于制劑在胃腸道的滯留時間有限，釋放速率不能太小，否則藥物制劑在排除到體外之前不能將大部分藥物釋放出來，使生物利用度降低。一般如在12h內釋藥90%或24h釋藥95%，其釋藥速率常數應控制在0.12480.1919h-1。,（三）緩釋控釋制劑藥物動力學模擬設計可以采用藥物動力學模擬的方法，結合計算機進行緩釋控釋制劑的設計，請參考有關書籍。,四、緩釋控釋制劑的質量評價,(一)緩釋控釋制劑的體外評價-體外釋放度試驗1.體外釋放度試驗方法2.方法學考察3.釋放度標準-三個時間點*考察有無突釋現象*反映釋放特征*證明藥物基本完全釋放,第一個時間點用于考察制劑是否有無突釋現象。緩釋控釋制劑較普通制劑的劑量大23倍以上，如果失去緩釋效果而在短時間內釋放，可能會引起中毒。該取樣時間點一般在12小時，個別也有3小時的，釋放量一般在15%40%之間。第二個取樣點反應制劑的釋放特征，時間為46小時，釋放量根據不同藥物有不同的要求。第三個取樣點用于證明藥物基本完全釋放，要求釋放量在70%以上，給藥間隔為12小時的制劑取樣時間可為610小時。24小時給藥一次的制劑，其取樣時間可以適當延長。,亦可以按如下規律設計釋放度標準：第一個取樣點時間為四分之一給藥間隔，釋放量為20%50%；第二個取樣時間為二分之一給藥間隔，釋放量為45%75%；第三個取樣時間在二分之一至一個給藥間隔之間，釋放量不少于75%。根據制劑的特點，為了有效地控制產品的質量，釋放度測定的時間點可增加至3個以上。,4.釋放曲線的擬合,根據實驗數據，選擇下述數學模型進行擬合：(1)零級釋放(2)一級釋放(3)weibull分布函數,(二)緩釋控釋制劑的體內評價,-體內生物利用度試驗1.試驗內容（試驗對象、參比制劑、分析方法等）2.緩釋控釋制劑的評價(1)血藥濃度時間曲線(2)藥物的吸收速率(3)平均滯留時間(4)延遲商-半值持續時間(5)波動度(6)維持時間,(三)體內外試驗相關性,1.整