文件編碼 GYXR037 c 頁 碼 1 25 成都第一藥物研究所有限公司 工藝規程 GY復 印 號 題 目 硫酸阿托品注射液工藝規程 制 訂 人 審 核 人 批 準 人 頒發部門 制訂日期 審核日期 批準日期 生效日期 分發部門 質量部 生產部 設備部 綜合部 物流部 溶液劑車間 凝膠劑車間 文件編寫 修訂歷史 本文件為第二次修訂 第 1 頁 共 25 頁 目目 錄錄 1 產品名稱 劑型 規格 批準文號產品名稱 劑型 規格 批準文號 2 2 產品概述產品概述 2 3 標準處方及批生產量標準處方及批生產量 3 4 工藝流程圖工藝流程圖 4 5 生產工藝操作過程及操作要求生產工藝操作過程及操作要求 4 6 質量控制點質量控制點 11 7 工藝過程涉及的相關操作規程工藝過程涉及的相關操作規程 14 8 原輔料質量 中間產品 成品質量標準和技術參數原輔料質量 中間產品 成品質量標準和技術參數 14 9 衛生和衛生和環環境衛生境衛生 16 10 關鍵設備的驗證及其工藝驗證的方案關鍵設備的驗證及其工藝驗證的方案 19 11 物料平衡 原輔料的消物料平衡 原輔料的消耗耗定額 技術經濟指標以及各項指標的計算方法定額 技術經濟指標以及各項指標的計算方法 20 12 主要生產設備一覽表主要生產設備一覽表 21 13 技術安全與勞動保護技術安全與勞動保護 21 14 勞動組織與崗位定員勞動組織與崗位定員 22 15 綜合利用與綜合利用與 三廢三廢 排放標準排放標準 23 16 能源 動力消耗能源 動力消耗 23 17 附錄附錄 23 18 本工藝版本變更原因說明 空白附頁 本工藝版本變更原因說明 空白附頁 24 19 附件附件 24 文件編碼 GYXR037 c 頁 碼 2 25 成都第一藥物研究所有限公司 工藝規程 GY復 印 號 題 目 硫酸阿托品注射液工藝規程 第 2 頁 共 25 頁 本工藝規程為硫酸阿托品注射液工藝規程 工藝規程是車間和公司各職能部門必須共同遵守的技 術準則 是組織和指導生產的主要依據 車間及崗位人員 有關職能部門都要提高本部門的工作質量 從各個專業角度共同監督保證工藝規程的全面貫徹嚴格執行 本工藝規程自簽字批準之后第 7 個工作 日生效 1 產品名稱 劑型 規格 批準文號 產品代碼 批量 產品名稱 硫酸阿托品注射液 漢語拼音 Liusuan a tuopin Zhusheye 劑 型 注射劑 規 格 1ml 0 5mg 1ml 5mg 2ml 1mg 批準文號 1ml 0 5mg 國藥準字 H51022067 1ml 5mg 國藥準字 H51023079 2ml 1mg 國藥準字 H51023078 產品代碼 CP008 01 1ml 0 5mg CP040 01 1ml 5mg CP009 01 2ml 1mg 批 量 5 20 萬支 2 產品概述 2 1 產品歷史 我公司產品硫酸阿托品注射液 1ml 0 5mg 1ml 5mg 2ml 1mg 于 1981 年經四川省衛生廳批準 生產 本品為硫酸阿托品的滅菌水溶液 注射液主要成分為硫酸阿托品 其化學名稱為 羥甲基 苯乙酸8 甲基 8 氮雜雙環 3 2 1 3 辛酯硫酸鹽一水合物 性狀 本品為無色的澄明液體 2 2 適應癥 1 各種內臟絞痛 如胃腸絞痛及膀胱刺激癥狀 對膽絞痛 腎絞痛的療效較差 2 全身麻醉前 給藥 嚴重盜汗和流涎癥 3 迷走神經過度興奮所致的竇房阻滯 房室阻滯等緩慢型心失常 也可用 于繼發于竇房結功能低下而出現的室性異位節 4 抗休克 5 解救有機磷酸酯類中毒 2 3 用法用量 1 皮下 肌內或靜脈注射 成人常用量 每次 0 3 0 5mg 一日 0 5 3 mg 極量 一次 2mg 兒童皮下注射 每次 0 01 0 02 mg kg 每日 2 3 次 靜脈注射 用于治療阿斯綜合征 每次 0 03 0 05 mg kg 必要時 15 分鐘重復 1 次 直至面色潮紅 循環好轉 血壓回升 延長間隔時間至 血壓穩定 文件編碼 GYXR037 c 頁 碼 3 25 成都第一藥物研究所有限公司 工藝規程 GY復 印 號 題 目 硫酸阿托品注射液工藝規程 第 3 頁 共 25 頁 2 抗心律失常成人靜脈注射 0 5 1 mg 按需可 1 2 小時一次 最大量為 2 mg 3 詳見說明書 2 4 有效期 24 個月 2 5 執行質量標準 中華人民共和國藥典 2010 年版二部 2 6 包裝 1ml 0 5mg 1ml 5mg 1ml 低硼硅玻璃安瓿 藍點 10 支 盒 300 盒 箱 2ml 1mg 2ml 低硼硅玻璃安瓿 藍點 10 支 盒 240 盒 箱 2 7 貯藏 密閉保存 3 標準處方及批生產量 3 1 1ml 0 5mg 批生產量 原輔料名稱物料代碼單位 生產處方 每 1000 支 5 萬支20 萬支 硫酸阿托品 YL020g0 525100 注射用水 FL026L 加水至 1L加水至 50L加水至 200L 鹽酸 1mol L YZ002ml 適量適量適量 1ml 藍點安瓿 BN011 01 支 100050000200000 3 2 1ml 5mg 批生產量 原輔料名稱物料代碼單位 生產處方 每 1000 支 5 萬支20 萬支 硫酸阿托品 YL020g52501000 注射用水 FL026L 加水至 1L加水至 50L加水至 200L 鹽酸 1mol L YZ002ml 適量適量適量 1ml 藍點安瓿 BN011 01 支 100050000200000 3 3 2ml 1mg 批生產量 原輔料名稱物料代碼單位 生產處方 每 1000 支 5 萬支20 萬支 硫酸阿托品 YL020g150200 注射用水 FL026L 加水至 2L加水至 100L加水至 400L 鹽酸 1mol L YZ002ml 適量適量適量 2ml 藍點安瓿 BN008 01 支 100050000200000 文件編碼 GYXR037 c 頁 碼 4 25 成都第一藥物研究所有限公司 工藝規程 GY復 印 號 題 目 硫酸阿托品注射液工藝規程 第 4 頁 共 25 頁 4 工藝流程圖 質量控制要點及工藝參數 濕熱滅菌 洗 瓶 干熱滅菌 300300 檢漏 圖例 圖例 十萬級潔凈區一萬級潔凈區局部百級潔凈區 工 序 檢 驗 注射用水 無菌過濾 可見異物 外觀 裝量 可見異物 原輔料 理 瓶 安瓿 燈 檢 中間品檢驗 包 裝 待包品檢驗 外包材料 檢 驗 成品檢驗 成 品 物 料 pH 值 含量 可見異物 性狀 質量標準項下全檢 100 30 分鐘 0 45 m 0 22 m 300 5 分鐘 無菌灌裝初濾 pH 值 質量控制 檢 驗 檢 驗 配 制 文件編碼 GYXR037 c 頁 碼 5 25 成都第一藥物研究所有限公司 工藝規程 GY復 印 號 題 目 硫酸阿托品注射液工藝規程 第 5 頁 共 25 頁 5 生產工藝操作過程及操作要求 本操作過程是將原輔料按規定的工藝條件和參數 經配液 粗濾 精濾處理后 灌入清洗滅菌合 格的安瓿內 再經過滅菌檢漏 可見異物檢查 質量檢驗 包裝等步驟制成合格的硫酸阿托品注射液 5 1 周轉盤的清洗 滅菌 5 1 1 周轉盤的清洗 滅菌工藝環境要求 萬級潔凈區 室內溫度 18 26 相對濕度 45 65 于十萬級壓差 5Pa 5 1 2 理瓶周轉盤的清潔 首次使用前或每次使用后用純化水濕潤的清潔毛巾將周轉盤內外的可見異物擦拭干凈 然后用 75 乙醇將內外表面擦拭一遍 放置在移動架子上推置理瓶間備用 已清潔理瓶周轉盤使用期限 不超 過 48 小時 若超過 48 小時需重新用 75 乙醇擦拭后再使用 5 1 3 灌封周轉盤的清洗 滅菌 5 1 3 1 在粗洗間用飲用水按 周轉盤清洗 滅菌工序操作規程 洗滌灌封周轉盤 然后至緩沖間 經紫外燈照射 30 分鐘后進入精洗間 5 1 3 2 用純化水漂洗灌封周轉盤至潔凈 放置干熱滅菌柜內滅菌 滅菌溫度 180 滅菌時間 60min 5 1 3 3 將滅菌后的周轉盤在百級層流保護下放置在干熱滅菌后的周轉盤傳遞箱中 通過緩沖間 工器具 傳遞窗經紫外燈照射 30 分鐘后進入灌封間 一 已清潔灌封周轉盤使用期限 不超過 36 小時 若超過 36 小時需重新滅菌后再使用 5 2 理瓶 5 2 1 理瓶間工藝環境要求 十萬級潔凈區 室內溫度18 26 相對濕度45 65 與一般區壓差 10Pa 5 2 2 操怍人員進出理瓶間凈化程序 按 進出十萬級潔凈區更衣管理規程 操作 5 2 3 按 批生產指令 填寫 領料單 領取所需安瓿 在脫包間除去外包裝后用酒精擦拭安瓿內包 裝表面 并檢查外包裝 安瓿大小 破損情況 少于 0 5 外觀 清潔度 然后通過緩沖間 二 經紫外燈照射 30 分鐘后進入理瓶間 5 2 4 將安瓿整齊地放進安瓿周轉盤 剔除破瓶 臟瓶等不合格瓶 以及合格證 做到松緊適度 每 盤數量基本一致 1000 支 盤 1ml 800 支 盤 2ml 左右 文件編碼 GYXR037 c 頁 碼 6 25 成都第一藥物研究所有限公司 工藝規程 GY復 印 號 題 目 硫酸阿托品注射液工藝規程 第 6 頁 共 25 頁 5 2 5 將 40 盤裝有安瓿的周轉盤放在周轉推車上存放在理瓶間待洗 5 2 6 理瓶結束后按 清場管理規程 進行清場 5 3 洗烘瓶 5 3 1 安瓿洗烘間工藝環境要求 十萬級潔凈區 室內溫度18 26 相對濕度45 65 與一般區壓差 10Pa 5 3 2 操怍人員進出安瓿洗烘間凈化程序 按 進出十萬級潔凈區更衣管理規程 操作 5 3 3 洗瓶前檢查洗瓶機 一 清潔狀態標識卡 確認清潔符合要求 5 3 4 開啟注射用水閥門 調節注射用水壓力為 0 20MPa 0 30MPa 5 3 5 開啟壓縮空氣閥門 調節壓縮空氣壓力為 0 25MPa 0 30Mpa 5 3 6 檢查洗瓶機洗滌針頭是否完好 位置準確 5 3 7 開啟控制盤總電源開關 設置滅菌隧道溫度 300 滅菌時間為 5 分鐘 5 3 8 將洗瓶周轉盤中的安瓿放入洗瓶槽 按照 小容量注射液洗 烘瓶工序操作規程 取洗瓶用 注射用水 50ml 檢查其可見異物 合格后進入正常生產 5 3 9 設備運轉中 應隨時注意觀察水壓 氣壓和針頭情況 如不正常或損壞 需立即停機處理 更 換 洗瓶過程中應檢查水壓 氣壓 烘箱溫度 滅菌時間和可見異物 檢查頻次 1 次 2 小 時 5 3 10 洗瓶機停止后的安瓶進入滅菌隧道后 放入安瓿防倒設施 使安瓿繼續運行 并繼續保持隧 道烘箱的滅菌溫度與時間直至灌封結束 5 3 11 設備運行過程中 操作人員不得擅自離崗 5 3 12 滅菌后的安瓿在灌封機百級層流保護下的使用期限不超過 2 小時 超過 2 小時或離開灌封機 百級層流保護必須重新滅菌后才能使用 5 3 13 洗瓶生產結束后 按 清場管理規程 進行清場 洗瓶機按 安瓿洗烘灌封聯動機組清潔標 準操作規程 操作 清潔后的洗瓶機有效期為 24 小時 超過有效期必須重新清洗才能使用 當天未使用的安瓶 放置在周轉推車上推入理瓶間存放并計數 待下一批次生產時使用 5 4 配液 工藝環境要求 濃配十萬級潔凈區 稀配一萬級潔凈區 精濾一萬級無菌潔凈區 局部 一百級 室內溫度 18 26 相對濕度 45 65 十萬級與一般區壓差 10P 萬級與十萬 級區壓差 5P 5 4 1 配液前的操作 文件編碼 GYXR037 c 頁 碼 7 25 成都第一藥物研究所有限公司 工藝規程 GY復 印 號 題 目 硫酸阿托品注射液工藝規程 第 7 頁 共 25 頁 5 4 1 1 配液前檢查工器具的清潔狀態標識卡 確認清潔符合要求 配液使用的直接接觸物料的工器 具 使用前先經過 121 30 分鐘濕熱滅菌 然后用新鮮注射用水沖洗 2 次后再使用 5 4 1 2 配液前檢查配液系統 一 的清潔狀態標識卡 確認清潔符合要求 5 4 1 3 配液系統的過濾器完整性檢查 首次使用過濾前 過濾器完整性檢查 連續生產 檢查過濾器 完整性數據是否在合格范圍內 聚醚砜 0 45 m 0 20MPa 0 22 m 0 30MPa 5 4 1 4 每次使用前必須對整個配液系統進行純蒸汽在線滅菌 配液系統 用管道連接的濃配罐 藥液泵 脫炭過濾器 0 45 m 過濾器 稀配罐 藥液泵 0 22 m 過濾器 高位槽 0 22 m 過濾器 純蒸汽在線滅菌方法 打開配液系統中所有閥門 開啟純蒸汽閥門 排盡過濾器 管道中的注射 用水后將稀配罐 濃配罐排水閥門關閉 根據配液罐中的溫度顯示調節純蒸汽進汽 高位槽出汽閥門 將溫度控制在 121 壓力 0 2MPa 滅菌 30 分鐘 滅菌結束后關閉所有閥門 然后打開濃配罐的清 洗閥門 放入 50 升注射用水 打開濃配罐循環管線閥門 用注射用水清洗濃配罐和循環管線 5 分鐘 關閉循環管線閥門 打開通往稀配罐的閥門清洗濃配罐到稀配罐之間的管線 將余液排盡后關閉閥門 打開稀配罐排水閥門 將濃配罐的清洗注射用水排盡 重復 2 次后關閉所有閥門 打開稀配罐的清洗 閥門 放入 100 升注射用水 打開稀配罐循環管線閥門 用注射用水清洗稀配罐和循環管線 5 分鐘 然后關閉循環管線 打開通往高位槽的閥門清洗稀配罐到高位槽之間的管線 同時打開高位槽的藥液 閥門 將清洗注射用水排放 稀配罐用壓縮空氣將余液吹盡 排放完后關閉閥門 重復 2 次后關閉所 有閥門 打開高位槽清洗閥門 用注射用水清洗高位槽 5 分鐘 清洗同時打開藥液管道將清洗注射用 水排掉 清洗完后關閉所有閥門 5 4 2 濃配 5 4 2 1 濃配間工藝環境要求 十萬級潔凈區 溫度 18 26 相對濕度45 65 與一般區壓差 10Pa 5 4 2 2 操作人員進出濃配間凈化程序 按 進出十萬級潔凈區更衣管理規程 操作 5 4 2 3 按 批生產指令 填寫 領料單 領取所需原輔料 復核所領取的原輔料品名 物料代碼 批號是否與 批生產指令 一致 檢查有無合格報告 原輔料進入潔凈區按 原輔料 器具 工具 零配件進出潔凈區域標準操作規程 操作 5 4 2 4 在稱量間 一 準確稱量硫酸阿托品 原料需要折純時的計算公式 5 4 2 4 1 1ml 0 1g 水分 硫酸阿托品含量 批量 支 支 裝量 硫酸阿托品標準含量 硫酸阿托品投料量 1 mlml g g 文件編碼 GYXR037 c 頁 碼 8 25 成都第一藥物研究所有限公司 工藝規程 GY復 印 號 題 目 硫酸阿托品注射液工藝規程 第 8 頁 共 25 頁 稱取處方量的硫酸阿托品投入配液罐內 在濃配罐內先加入配制量 80 的注射用水 啟動攪拌電 源 讓攪拌葉片按順時針旋轉攪拌 加注射用水至全量攪拌 10 分鐘 循環 10 分鐘 用鹽酸 1mol l 調整 PH 為 3 8 5 2 循環完成后按 配液工序操作規程 將藥液從濃配罐經 0 45 m 筒式 過濾器 粗濾 進入稀配罐 啟動攪拌電源 進入稀配罐前確認稀配罐除藥液由濃配罐進入的閥門開 啟外其余的閥門已經關閉 用壓縮空氣將余液吹盡后關閉閥門 壓力控制在 0 2MPa 5 4 2 5 在整個濃配過程中應對 0 45 m 筒式過濾器的流速 壓力 0 2Mpa 進行監控 發現過快 或過慢時 應對過濾系統進行檢查 5 4 3 稀配 5 4 3 1 稀配間工藝環境要求 萬級潔凈區 溫度 18 26 相對濕度 45 65 與十萬級壓差 5Pa 5 4 3 2 操作人員進出稀配間凈化程序 按 進出萬級潔凈區更衣管理規程 操作 5 4 3 3 藥液全部進入稀配罐后關閉濃配罐到稀配罐的閥門 打開循環閥門 讓藥液循環 10 分鐘后 關閉循環管線閥門 打開通向高位槽的閥門 讓藥液經 0 22 m 筒式過濾器 第一級除菌過 濾 進入高位槽 一次打入高位槽的藥液不能超過 8 萬毫升 80 升 從高位槽經 0 22 m 筒式過濾器 第二級除菌過濾 放出藥液 2 3 萬毫升 20 30 升 用滅菌的密閉不銹鋼 桶送回稀配罐中 5 4 3 4 在整個稀配過程中應對 0 22 m 筒式過濾器的流速 壓力 0 2Mpa 進行監控 發現過快 或過慢時 應對過濾系統進行檢查 5 4 3 5 檢查 pH 性狀 可見異物合格后通知 QC 在灌封間終端過濾器處取樣 若需調整含量及 pH 值 時 應用注射用水或原料調整含量 稀鹽酸調整 pH 值 5 4 4 配液后的操作 5 4 4 1 工器具 配液結束后 工器具的清潔按 生產用工器具清潔操作規程 進行清潔 清潔完后 存放在規定的位置填寫狀態標示卡 清潔后的工器具使用期限為 24 小時 超過 24 小時必須 重新清洗 5 4 4 2 過濾器完整性檢查 灌封結束后 按 起泡點試驗標準操作規程 對配液系統的各級過濾器 濾芯進行起泡點測試 測試合格后用注射用水浸泡再經注射用水正 反沖洗 2 次每次 5 分鐘 壓力 0 2MPa 清洗合格后裝回配液系統過濾器內 配液系統的清潔按 小容量注射劑車間 配液系統清洗滅菌標準操作規程 進行清潔 清潔完后關閉所有閥門填寫狀態標示卡 清潔 文件編碼 GYXR037 c 頁 碼 9 25 成都第一藥物研究所有限公司 工藝規程 GY復 印 號 題 目 硫酸阿托品注射液工藝規程 第 9 頁 共 25 頁 后的有效期為 24 小時 超過效期必須重新清洗 5 5 灌封 5 5 1 灌裝工藝環境要求 一萬級無菌潔凈區內局部一百級區 溫度18 26 相對濕度 45 65 與十萬級壓差 5Pa 5 5 2 操作人員進出灌封間凈化程序 按 進出無菌萬級潔凈區更衣管理規程 操作 5 5 3 灌封前先檢查灌封機清潔狀態標識卡 確認清潔符合要求 檢查緩沖瓶 針頭 灌注器 灌裝 管道的清狀態標示卡 確認清潔符合要求 使用前將清潔合格的緩沖瓶 針頭 灌注器和灌裝 管道經 121 30 分鐘濕熱滅菌 滅菌后在百級層流保護下放入已滅菌的密閉容器內 5 5 4 將裝有合格緩沖瓶 針頭 灌注器 灌裝管道的密閉容器經緩沖間 工器具 的傳遞窗紫外照 射 30 分鐘后進入灌封間 一 在灌封間一百級層流罩保護下打開密閉容器取出緩沖瓶 針頭 等安裝 調試好灌封機 保證灌裝針頭與瓶口中央對齊 5 5 4 灌裝前先用經 0 22 m 濾芯過濾的注射用水沖洗已安裝的緩沖瓶 2 次 每次注射用水用量約為 10 升 然后開啟灌封機的藥液輸送開關 讓注射用水經分配器 管道 灌注器 針頭清洗 重復清洗 2 次 取最后一次清洗水檢查可見異物 合格后才能進行下一步操作 5 5 5 氣體過濾器的完整性檢查 首次使用過濾前要做過濾器完整性檢查 連續生產 檢查過濾器完 整性數據是否在合格范圍內 聚偏氟乙烯濾芯 0 22 m 0 05MPa 5 5 6 打開高位槽底部閥門 藥液經 0 22 m 筒式過濾器 第二級除菌過濾 進入緩沖瓶 放入緩沖 瓶的藥液不能超過 5000 毫升 5 升 按 灌封工序標準操作規程 操作 取樣檢查藥液色澤 可見異物合格后 開始試灌 調整并檢查裝量 封口 可見異物合格后 方可開始正式灌封 生產中每 2 小時抽查 1 次各個針頭的裝量 每次一支 每 2 小時抽查 1 次可見異物 外觀等每 次 200 支 將灌封好的半成品裝入已滅菌的周轉盤中碼放在小車上 每盤產品應有半成品流動 卡 寫清產品名稱 規格 批號 生產日期 盒號 操作人 5 5 7 藥液從配制開始到灌封開始時間不超過 4 小時 5 5 8 灌裝量應控制在 1 02 1 10ml 支 1ml 2 02 2 15 ml 支 2ml 5 5 9 灌封結束后灌封機清潔滅菌按 安瓿洗烘灌封聯動機組清潔標準操作規程 操作 清洗后的緩 沖瓶 針頭 灌注器 灌裝管道等裝入滅菌的密閉容器內 使用期限為 24 小時 超過使用期 限必須重新清洗 5 6 滅菌檢漏 文件編碼 GYXR037 c 頁 碼 10 25 成都第一藥物研究所有限公司 工藝規程 GY復 印 號 題 目 硫酸阿托品注射液工藝規程 第 10 頁 共 25 頁 5 6 1 滅菌準備間工藝環境要求 一萬級無菌潔凈區 溫度18 26 相對濕度45 65 與十萬級壓差 5Pa 滅菌檢漏設備環境要求 一般生產區 5 6 2 滅菌前先檢查水浴式安瓿檢漏滅菌柜清潔狀態標識卡 確認清潔合格 使用前先用純蒸汽對色 水罐進行 121 30 分鐘的在線蒸汽滅菌 滅菌后按甲基藍 40g 純化水 2000 升的比例配制 色水 5 6 3 藥液從配制開始到滅菌開始時間不超過 12 小時 已灌封的半成品應在 4 小時內開始滅菌 5 6 4 濕熱滅菌 按 水浴式安瓿檢漏滅菌柜標準操作規程 操作 滅菌溫度 100 時間 30 分鐘 5 6 5 滅菌前核對品名 規格 批號 數量 按 滅菌檢漏工序操作規程 操作 5 6 6 操作中 隨時觀察溫度 壓力 時間的自動檢測及記錄裝置運行狀況 如有異常及時處理 5 6 7 滅菌完畢后檢漏 檢漏的真空度 0 045MPa 0 06MPa 5 6 8 開門前必須確認滅菌室溫度小于50 滅菌室壓力表顯示為0MPa 戴上手套拉出內車 取出滅菌 物 5 6 9 將滅菌后的半成品存放于移動架子上 待包裝品送半成品陰涼庫存放 做好狀態標示 按品種 規格 批號 柜次存放 防止混批 5 6 10 滅菌結束后 仔細清除滅菌柜中遺漏的安瓿 滅菌柜的清潔按 水浴式安瓿滅菌檢漏柜清潔 規程 操作 清潔后的滅菌柜使用期限為 24 小時 超過使用期限必須重新清潔 5 6 11 每批滅菌后應對滅菌場地 滅菌柜進行清潔和清場 經 QA 檢查合格后掛上狀態標識 5 7 燈檢 5 7 1 燈檢室環境工藝要求 一般生產區 5 7 2 燈檢人員視力應在 4 9 或 4 9 以上 校正視力應在 5 0 或 5 0 以上 每年檢查一次 澄明度 檢測儀的照度應為 1000LX 1500LX 每日使用前檢查一次 5 7 3 從半成品陰涼庫領取滅菌后的半成品 放至燈檢臺前 按 燈檢崗位標準操作規程 進行燈檢 5 7 4 將檢查合格品整齊排放于盤內 放入標識卡 需標明品名 規格 批號 日期 檢查人 置于 架上待質量抽查 當燈檢不合格率超過 10 時應立即報告車間主任 由車間主任展開調查并記 錄原因 如存在質量風險必須報質量部 經質量部重新檢驗合格后才能進行包裝 文件編碼 GYXR037 c 頁 碼 11 25 成都第一藥物研究所有限公司 工藝規程 GY復 印 號 題 目 硫酸阿托品注射液工藝規程 第 11 頁 共 25 頁 5 7 5 每批產品燈檢時 抽查人員應按 可見異物檢查法 標準進行抽查 抽查 20 支 瓶 供試品 中 均不得檢出可見異物 如檢出可見異物的供試品不超過 1 支 瓶 應另取 20 支 瓶 同 法檢查 均不得檢出 5 7 6 每批結束后做好清場工作 燈檢不合格品應標明品名 規格 批號 置于加蓋容器內由專人破 碎銷毀 5 8 包裝 5 8 1 包裝間環境工藝要求 一般生產區 5 8 2 包裝規格 核對 批包裝指令 5 8 3 領取所需用的紙箱 紙盒 托盤 說明書與指令相符 5 8 4 領取燈檢后的合格產品 核對其名稱 規格 批號及數量 5 8 5 安瓿印字 打印紙盒批號 打印紙箱批號 包裝過程中應隨時檢查批號 說明書 紙盒 紙箱 與包裝要求是否相符 5 8 6 安瓿印字 按 噴碼機標準操作規程 進行貼簽或噴碼 5 8 7 托盤 裝產品安瓿 10 支 小盒 按指定位置打印產品批號 有效期 生產日期 放 1 張說明書 5 8 8 紙箱 指定位置打印產品批號 有效期 生產日期 將中盒裝箱 放 1 張 產品合格證 用 不干膠帶封箱口 白色尼龍帶打 井 包 5 8 9 包裝結束后應準確統計包材的領用數 實用數 剩余數 損耗數 已印批號和不合格包材按 不合格品處理管理規程 處理 5 8 10 寄庫 包裝結束后在成品庫辦理寄庫待檢 5 8 11 清場 成品寄庫后按 清場管理規程 對包裝現場進行清場 5 9 異常情況處理 5 9 1 配液完成后 硫酸阿托品注射液半成品含量超出內控質量標準范圍 內控 93 0 107 0 時 必須補加硫酸阿托品或注射用水 計算公式 補加量 硫酸阿托品注射液規格 mg 半成品體積 ml 標準含量 100 半成品實測含量 注 若補加原料為注射用水時補加原料含量為 0 5 9 2 配液開始到灌封超過 4 小時 應將高位槽的藥液全部返回稀配罐中重新經第二級除菌過濾進入 高位槽 再經第三級除菌過濾后進行灌封并記錄偏差 文件編碼 GYXR037 c 頁 碼 12 25 成都第一藥物研究所有限公司 工藝規程 GY復 印 號 題 目 硫酸阿托品注射液工藝規程 第 12 頁 共 25 頁 5 9 3 配液開始 12 小時后的藥液 由于無法在 12 小時內滅菌不能繼續灌封 剩余藥液計量后作銷毀 處理并記錄偏差 5 9 4 其余各工序出現異常情況時 按 偏差管理規程 及時處理 6 質量控制點 質量控制點質量檢查項目頻 次標準檢查人員 工藝衛生 人員 一般生產區 潔凈生產區 按 潔凈 區監測管 理規程 規定定期 監測 進入潔凈區的所有人員 總數不得超過 15 人 符 合 潔凈區監測管理規 程 規定 QA QC 純化水理化指標 微生物指標 符合 中國藥典 2010 版二部純化水質量標準 注射用水 理化指標 微生物指標 細 菌內毒素 按 工藝 用水監測 管理規程 規定定期 監控 符合 中國藥典 2010 版二部注射用水質量標 準 制水人員 QA QC 氣體過濾器氣體過濾器起泡點壓力 生產前 后 批 0 22 m 0 05Mpa 車間專人 QA 液體過濾器液體過濾器起泡點壓力 生產前 后 批 0 45 m 0 2Mpa 0 22 m 0 3Mpa 車間專人 QA 物料貯藏溫度 時間 一次 批 品 種 符合各物料質量標準項 下 貯藏 規定 庫管員 QA 品名 規格 批號 數量 供應商 檢驗報告 審核放 行單 與批生產指令一致 有物料檢驗報告 有物料審核放行單物料領用 物料包裝的嚴密 完整 清 潔度 一次 批 物料包裝應嚴密 完整 清潔 領料員 QA 洗瓶水 注射用水 可見異 物 無可見異物 洗后安瓿可見異物無可見異物 烘干后安瓿干燥度目測干燥 注射用水壓力0 2 0 3Mpa 壓縮空氣壓力0 25 0 3Mpa 理洗烘瓶 隧道烘箱溫度 時間 洗瓶前 批 溫度 300 時間 5 分鐘 理洗烘瓶操作人 員 QA 物料名稱 批號 數量與批生產指令一致 稱量儀器水平度水平 稱量復核稱量雙人復核并記錄 配液系統滅菌時間 溫度 一次 批 一次 批 121 30 分鐘 配液 過濾壓力隨時 班 0 2 Mpa 配液操作人員 QA 文件編碼 GYXR037 c 頁 碼 13 25 成都第一藥物研究所有限公司 工藝規程 GY復 印 號 題 目 硫酸阿托品注射液工藝規程 第 13 頁 共 25 頁 質量控制點質量檢查項目頻 次標準檢查人員 濾液可見異物 色澤 pH一次 批 應符合硫酸阿托品注射 液半成品內控質量標準 規定 藥液從配制開始到灌封開始 時限 一次 批 藥液從配制開始到灌封 開始時間不超過 4 小時 半成品 檢驗 應符合硫酸阿托品注射液半 成品內控質量標準全項目 一次 批 應符合硫酸阿托品注射 液半成品內控質量標準 規定 QA QC 氣體終端過濾器起泡點壓力灌封前 批 0 22 m 0 05Mpa 配液操作人員 QA 藥液性狀色澤 可見異物灌封前 批 應符合硫酸阿托品注射 液半成品內控質量標準 規定 灌封后半成品裝量 可見異 物 一次 2 小 時 裝量 不低于標示裝量 符合注射劑可見異物標 準規定 半成品流動卡 張 盒 隨時 批 每盒都有 1 張標示卡并 在線填寫內容 內容 品名 批號 規格 生 產日期 盒號 灌封人 燈檢日期 燈檢人 灌封次品隨時 批灌封間當場銷毀 灌封 藥液從配制開始到滅菌開始 時限 一次 批 藥液從配制開始到滅菌 開始時間不超過 12 小時 灌封操作人員 QA 灌封開始后的半成品滅菌時 限 一次 批 灌封開始后的半成品應 在 4 小時內開始滅菌 滅菌溫度 滅菌時間隨時 柜100 30 分鐘 滅菌檢漏 滅菌后半成品取樣一次 柜100 支 次 柜QC QA 澄明度檢查儀照度 燈檢前 每 天 1000 1500LX 抽查可見異物 20支 5盒 熟手 批 20支 盒 新 手 批 符合注射劑可見異物標 準規定 半成品流動卡 張 盒 隨時 批 每盒都有 1 張標示卡并 在線填寫內容 燈檢日 期 燈檢人 燈檢抽查員 QA QC 燈檢 待包裝產品檢驗項目一次 批 符合硫酸阿托品注射液 內控質量標準規定 QC 文件編碼 GYXR037 c 頁 碼 14 25 成都第一藥物研究所有限公司 工藝規程 GY復 印 號 題 目 硫酸阿托品注射液工藝規程 第 14 頁 共 25 頁 質量控制點質量檢查項目頻 次標準檢查人員 待包裝產品合格通知 整批燈檢合格后 及時 出書面通知 QC QA 流動卡每盤正確填寫 貼簽 品名 規格 產品批 號 生產日期 有效期 內容與批包裝指令一致 印制清晰 噴碼 品名 產品批號 與批包裝指令一致 印 制清晰 裝盒 數量 說明書數量準確 正確 紙盒 說明書 文字內容 數量 使用記錄 隨時 批 內容與批包裝指令一致 印制清晰 包裝 裝箱 數量 產品合格證每箱 批 內容與批包裝指令一致 印制清晰 數量準確 正確 操作人員 QA 成品檢驗 硫酸阿托品注射液內控質量 標準全項目 每批 應符合 中國藥典 2010 版二部硫酸阿托品 注射液標準規定 QC QA 儲存儲存條件每批 應符合 中國藥典 2010 版二部硫酸阿托品 注射液標準中儲存項下 規定 庫管員 QA 產品穩定 性計劃 產品留樣觀察計劃每批 應符合 留樣觀察管理 規程 Zl08M016 規定 QC QA 文件編碼 GYXR037 c 頁 碼 15 25 成都第一藥物研究所有限公司 工藝規程 GY復 印 號 題 目 硫酸阿托品注射液工藝規程 第 15 頁 共 25 頁 7 工藝過程涉及的相關操作規程 8 原輔料質量 中間產品 成品質量標準和技術參數 8 1 原輔料質量 中間產品 成品質量標準及檢測頻次 序 號 名稱類別 內控質量 標準編碼 質量標準依據檢測頻次 1 硫酸阿托品原料 TSYL004 中華人民共和國藥典 2010 年版二部 每批 1 次 2 鹽酸輔料 TSFL012 中華人民共和國藥典 2010 年版二部 每批 1 次 3 純化水 工藝 用水 TSFL005 中華人民共和國藥典 2010 年版二部 按 工藝用水管理 規程 規定 4 注射用水 工藝 用水 TSFL006 中華人民共和國藥典 2010 年版二部 按 工藝用水管理 規程 規定 5 低硼硅玻璃安瓿 藍點 內包材 TSBC001 國家藥品監督管理局 國家藥 品包裝容器 材料 標準 YB00332002 每批 1 次 序號名 稱文件編碼 1 配液工序操作規程 XR06P004 2 理瓶工序操作規程 XR06P002 3 周轉盤清洗 消毒工序操作規程 XR06P001 4 小容量注射液洗 烘瓶工序操作規程 XR06P003 5 起泡點試驗標準操作規程 XR06P014 6 灌封工序操作規程 XR06P005 7 稱量標準操作規程 XR06P013 8 水浴式安瓿檢漏滅菌柜標準操作規程 SB03P313 9 滅菌檢漏工序操作規程 XR06P006 10 燈檢崗位標準操作規程 XR06P007 11 貼瓶機標準操作規程 SB03P325 12 包裝工序操作規程 XR06P008 13 進出萬級潔凈區更衣管理規程 WS05M014 14 進出十萬級潔凈區更衣管理規程 WS05M013 15 清場管理規程 SC06M018 16 可見異物檢查法 Zl08P007 17 偏差管理規程 Zl08M013 文件編碼 GYXR037 c 頁 碼 16 25 成都第一藥物研究所有限公司 工藝規程 GY復 印 號 題 目 硫酸阿托品注射液工藝規程 第 16 頁 共 25 頁 6 托盤外包材 TSBC002 醫藥包裝標準及文件匯編 每批 1 次 7 說明書外包材 TSBC003 醫藥包裝標準及文件匯編 每批 1 次 8 紙盒外包材 TSBC004 醫藥包裝標準及文件匯編 每批 1 次 9 紙箱外包材 TSBC005 醫藥包裝標準及文件匯編 每批 1 次 10 瓶簽外包材 TSBC016 醫藥包裝標準及文件匯編 每批 1 次 11 硫酸阿托品注射液 半成品 中間 產品 TSZJ005 中華人民共和國藥典 2010 年版二部 每批 1 次 12 硫酸阿托品注射液產品 TSCP004 中華人民共和國藥典 2010 年版二部 每批 1 次 8 2 技術參數 工序名稱工藝參數項目限度范圍 周轉盤清洗 消毒消毒溫度 時間180 60min 注射用水壓力0 20 0 30MPa 壓縮空氣壓力0 25 0 30Mpa 洗 烘瓶 烘箱溫度 滅菌時間 300 340 5 分鐘 起泡點試驗壓力 0 30MPa 0 22 m 0 20MPa 0 45 m 過濾壓力 0 2MPa 可見異物 色澤 含量 pH 見半成品內控質量標準 配液 配液系統在線滅 菌 純蒸汽 121 30 分鐘 灌封 色澤 封口 外 觀 裝量 可見 異物 見半成品內控質量標準 真空度 0 045 0 06 MPa 蒸汽壓力0 1 0 15Mpa 滅菌柜內腔壓力 溫度 100 滅菌 時間30 分鐘 外觀 可見異物見 燈檢崗位 SOP 包裝燈檢 數量 文字內容 產品批號 生產 見 批包裝指令 和備案樣稿 文件編碼 GYXR037 c 頁 碼 17 25 成都第一藥物研究所有限公司 工藝規程 GY復 印 號 題 目 硫酸阿托品注射液工藝規程 第 17 頁 共 25 頁 日期 有效期 9 衛生和環境衛生 9 1 環境凈化級別要求 塵粒最大允許數 立方米微生物最大允許數 潔凈度級別 0 5um 5um 浮游菌 立方米沉降菌 皿 100 級3 500 051 10 000 級350 0002 000 1003 100 000 級3 500 00020 000 50010 9 2 各工序 房間 環境凈化級別要求 工序名稱注射用水制備供氣站 緩沖間 1 緩沖間 2 緩沖間 3 稱量間 凈化級別一般區一般區十萬級十萬級一萬級十萬級 工序名稱稱炭間濃配稀配理瓶洗烘瓶灌封 凈化級別十萬級十萬級一萬級十萬級十萬級無菌萬級 房間名稱 緩沖間 工器具 滅菌 檢漏涼瓶間燈檢包裝 凈化級別一萬級一般區一般區一般區一般區 房間名稱更外衣間更潔凈衣間手消毒間萬級更鞋間萬級緩沖間更無菌潔凈衣間 凈化級別十萬級十萬級十萬級十萬級一萬級一萬級 房間名稱 萬級緩沖間 進 氣閘間 更無菌萬級 潔凈衣間 緩沖間 無 菌萬級 萬級緩沖 間 出 凈化級別一萬級一萬級無菌萬級無菌萬級一萬級 房間名稱十萬級整衣間 十萬級區域 洗衣烘衣間 原輔料暫存器具存放間器具清洗間潔具洗存 凈化級別十萬級十萬級十萬級十萬級十萬級十萬級 房間名稱潔具洗存間 起泡點測試 器具洗存間 中控室洗烘鋁盤間 工器具凈 盤存放間 萬級潔凈衣 洗滌滅菌間 凈化級別一萬級一萬級一萬級一萬級 一萬級局 部百級 一萬級 房間名稱萬級整衣間成品暫存配電房空調機房空壓房包材暫存 凈化級別一萬級一般區一般區一般區一般區一般區 房間名稱標簽庫脫包間周轉盤粗洗間 凈化級別一般區一般區一般區 9 3 人員衛生要求 文件編碼 GYXR037 c 頁 碼 18 25 成都第一藥物研究所有限公司 工藝規程 GY復 印 號 題 目 硫酸阿托品注射液工藝規程 第 18 頁 共 25 頁 9 3 1 十萬級潔凈區進入 人員經換鞋 更外衣 洗手 更十萬級潔凈衣 氣閘手消毒后進入十萬級潔凈區 十萬級潔凈區工 作人員不得超過 10 人 9 3 2 一萬級潔凈區進入 人員經換鞋 更外衣 洗手 更十萬級潔凈衣 更萬級潔凈衣進入萬級潔凈區 萬級潔凈區工作人 員不得超過 8 人 9 3 3 無菌萬級潔凈區進入 人員經換鞋 更外衣 洗手 更十萬級潔凈衣 更萬級潔凈衣 更無菌萬級潔凈衣并戴無菌手套后 進入無菌萬級潔凈區 無菌萬級潔凈區工作人員不得超過 6 人 9 4 物料 工器具 零配件衛生要求 物料 工器具 零配件經脫外包裝 酒精擦拭 經緩沖間或傳遞窗紫外照射 30 分鐘后進入潔凈區 9 5 環境衛生要求 9 5 1 十萬級潔凈區環境衛生要求 9 5 1 1 生產過程中緩沖間 更衣間應在人員進出后對地面進行消毒 9 5 1 2 每日生產結束后清潔 消毒程序 9 5 1 2 1 每日生產結束后 清除并清洗廢物貯器 9 5 1 2 2 每日生產結束后用絲光毛巾蘸取 0 1 新潔爾滅溶液或 75 乙醇擦拭頂棚 照明 送排風口 墻面 門窗 地面 桌面 管道及設備表面至潔凈 9 5 1 3 地漏 水池按相應的清潔規程進行清潔 9 5 1 4 工器具 運輸工具 每天使用前 使用后及時按規定清潔 消毒 直接接觸物料的工器具使 用前 使用后及時按規定清潔 滅菌 9 5 1 5 開啟空調機組臭氧滅菌 對潔凈區進行滅菌 9 5 2 一萬級潔凈區環境衛生要求 9 5 2 1 生產過程中緩沖間 更衣間應在人員進出后對地面進行消毒 9 5 2 2 每日生產結束后清潔 消毒程序 9 5 2 2 1 每日生產結束后 清除并清洗廢物貯器 9 5 2 2 2 每日生產結束后用絲光毛巾蘸取 0 1 新潔爾滅溶液或 75 乙醇擦拭頂棚 照明 送排風口 文件編碼 GYXR037 c 頁 碼 19 25 成都第一藥物研究所有限公司 工藝規程 GY復 印 號 題 目 硫酸阿托品注射液工藝規程 第 19 頁 共 25 頁 墻面 門窗 地面 桌面 管道及設備表面至潔凈 9 5 2 3 地漏 水池按相應的清潔規程進行清潔 9 5 2 4 工器具 運輸工具 每天使用前 使用后及時按規定清潔 消毒 直接接觸物料的工器具使 用前 使用后及時退回萬級按規定清潔 滅菌 9 5 2 5 開啟空調機組臭氧滅菌 對潔凈區進行滅菌 9 5 3 無菌萬級潔凈區環境衛生要求 9 5 3 1 生產過程中緩沖間 更衣間應在人員進出后對地面進行消毒 9 5 3 2 每日生產結束后清潔 消毒程序 9 5 3 2 1 每日生產結束后 清除并清洗廢物貯器 9 5 3 2 2 每日生產結束后用絲光毛巾蘸取 0 1 新潔爾滅溶液或 75 乙醇擦拭頂棚 照明 送排風口 墻面 門窗 地面 桌面 管道及設備表面至潔凈 9 5 3 3 工器具 運輸工具 每天使用前 使用后及時按規定清潔 消毒 直接接觸物料的工器具使 用前 使用后及時按規定清潔 滅菌 滅菌后裝入已滅菌的密閉容器內經傳遞窗紫外照射 30 分鐘后進入無菌萬級 9 5 3 4 開啟空調機組臭氧滅菌 對潔凈區進行滅菌 9 5 4 每月清潔 消毒 9 5 4 1 清潔 消毒程序 停產后首次生產前潔凈區使用甲醛進行滅菌 根據日常菌檢情況決定再滅 菌周期 9 5 4 2 空調系統初 中效過濾器當壓差超過初始壓差 2 倍時進行清洗 根據測試數據更換高效過濾 器 9 5 5 消毒劑配制 9 5 5 1 75 酒精的配制 用 95 酒精配制成 75 酒精 所需 95 酒精的用量為 75 欲配制體積 95 L 9 5 5 2 0 1 新潔爾滅 苯扎溴銨 的配制 用 5 新潔爾滅 苯扎溴銨 配制成 0 1 新潔爾滅 所需 5 新潔爾滅的用量為 0 1 欲配制 體積 5 L 9 5 5 3 2 8 甲酚皂的配制 甲酚皂的用量為 2 8 欲配制體積 L 文件編碼 GYXR037 c 頁 碼 20 25 成都第一藥物研究所有限公司 工藝規程 GY復 印 號 題 目 硫酸阿托品注射液工藝規程 第 20 頁 共 25 頁 9 5 5 4 5 石炭酸的配制 石炭酸的用量為 5 欲配制體積 L 9 5 5 5 0 02 醋酸氯己定的配制 醋酸氯己定的用量為 0 02 欲配制體積 L 1000g 9 5 6 一般生產區環境衛生要求 9 5 6 1 每日清潔 9 5 6 1 1 清潔 消毒程序 9 5 6 1 1 1 每日生產結束 用掃把掃除地面雜物并清洗廢物貯器 9 5 6 1 1 2 用濕拖布拖地面 用毛巾擦拭室內桌 椅 柜及設備外壁 9 5 6 1 1 3 用毛巾擦去門窗 水池 管道及其它設施上的污跡 9 5 6 1 1 4 滅除蚊蠅 昆蟲 9 5 6 2 每周清潔 9 5 6 2 1 用毛巾擦洗門窗 水池及其它設施 9 5 6 2 2 用刷子刷洗地面 廢物貯器 地漏 排水道及墻裙等處 9 5 6 3 每月清潔 9 5 6 3 1 對墻面 頂棚 照明及其它附屬裝置除塵 9 5 6 3 2 全面清洗工作場所及生活設施 9 5 6 3 3 工用具 運輸工具 每天使用前 使用后及時按規定清潔 10 關鍵設備的驗證及其工藝驗證的方案 分類文件名稱文件編碼序號 純化水系統驗證方案 YZ0011 工藝用水制備系統驗證 注射用水系統驗證方案 YZ1022 空調凈化系統驗證車間空調凈化系統驗證方案 YZ0043 干熱滅菌設備驗證方案 YZ1104 濕熱滅菌設備驗證方案 YZ1115 臭氧滅菌柜驗證方案 YZ1226 水浴式滅菌檢漏柜驗證方案 YZ1167 滅菌設備 純蒸汽發生器驗證方案 YZ1088 主要設備 驗證 生產設備濃配罐驗證方案 YZ1129 文件編碼 GYXR037 c 頁 碼 21 25 成都第一藥物研究所有限公司 工藝規程 GY復 印 號 題 目 硫酸阿托品注射液工藝規程 第 21 頁 共 25 頁 稀配罐驗證方案 YZ11310 配液過濾系統驗證方案 YZ00711 安瓿洗烘灌封聯動機組驗證方案 YZ11412 小容量注射劑車間潔凈區臭氧滅菌效果驗證 YZ12513潔凈生產 區 小容量注射劑車間潔凈區甲醛滅菌效果驗證 YZ15514 安瓿洗烘灌封聯動機組清潔驗證方案 YZ13515 水浴式安瓿檢漏滅菌柜清潔驗證方案 YZ13616 小容量注射劑車間配液過濾系統清潔滅菌驗證方案 YZ07217 工房和 主要設備 清潔滅菌 效果驗證 主要設備 色水罐清洗消毒效果驗證方案 YZ13018 工藝驗證硫酸阿托品工藝驗證方案 YZ21919 11 物料平衡 原輔料的消耗定額 技術經濟指標以及各項指標的計算方法 11 1 物料平衡的計算 11 1 1 理瓶 物料平衡 交洗瓶數 本批剩余數 破損數 本批領用數 上批結存數 100 99 0 100 0 11 1 2 洗烘瓶 物料平衡 交灌封數 破損數 剩余數 領用數 100 90 0 100 0 11 1 3 配液 物料平衡 藥液取樣量 損耗量 交灌封量 余液量 配制量 100 90 0 100 0 11 1 4 灌封 安瓿物料平衡 灌封成品數 不合格數 破損數 安瓿剩余數 安瓿領用數 100 95 0 100 0 藥液物料平衡 灌封成品數 灌封不合格數 平均裝量 藥液剩余量 藥液領用量 100 92 0 100 0 11 1 5 滅菌檢漏 物料平衡 滅菌合格數 破損數 待滅菌數 100 99 0 100 0 11 1 6 燈檢 物料平衡 燈檢合格數 燈檢不合格數 破損數 燈檢領用數 100 93 0 100 0 11 1 7 注射液包裝 包材物料平衡 使用數 剩余數 報廢數 領用數